［摘要］目的探討D-二聚體（D-D）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的表達情況。方法選取2017年4月～2019年4月在鐵嶺市中心醫(yī)院治療的150例NSCLC老年患者為觀察組，同時選取健康老年體檢者100例為對照組，檢測外周血D-D、CYFRA21-1水平，分析其與患者腫瘤直徑及臨床分期等的關(guān)系。結(jié)果觀察組血清D-D、CYFRA21-1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。腫瘤直徑≥5cm患者的血清D-D水平高于腫瘤直徑＜5cm者，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者的血清D-D水平高于臨床分期Ⅰ～Ⅱ期者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者的CYFRA21-1水平高于臨床分期Ⅰ～Ⅱ期者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的CYFRA21-1水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論非小細胞肺癌患者外周血D-D、CYFRA21-1水平明顯升高，D-D水平與腫瘤大小、臨床分期有一定關(guān)系，CYFRA21-1水平與臨床分期、是否淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。

［關(guān)鍵詞］D-二聚體；細胞角蛋白19片段；非小細胞肺癌；病理

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.06.008

ExpressionofD-dimerandCytokeratin19FragmentsinElderlyPatientswithNon-smallCellLungCancer

SuiLinqian1，WangDongxin2，LiuZhuo3，WuRui4**

1DepartmentofPathology，TielingCentralHospital，Tieling112001;2DepartmentofAnesthesiology，JilinCancerHospital，Changchun130012;3DepartmentofGastrointestinalColorectalandAnalSurgery，China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity，Changchun130033;4ImagingCenter，JilinCentralGeneralHospital，Jilin132011

**Correspondingauthor：RuiWu，email：36302@qq.com

［Abstract］ObjectiveToinvestigatetheexpressionofD-dimer（D-D）andcytokeratin19fragment（CYFRA21-1）innon-smallcelllungcancer（NSCLC）patients.MethodsAtotalof150elderlypatientswithNSCLCtreatedinTielingCentralHospitalfromApril2017toApril2019wereselectedastheobservationgroup，and100healthyelderlysubjectswereselectedasthecontrolgroup.ThelevelsofD-DandCYFRA21-1inperipheralbloodweremeasured，andtheirrelationshipwithtumordiameterandclinicalstagewasanalyzed.ResultsTheserumD-DandCYFRA21-1levelsintheobservationgroupwerehigherthanthoseinthecontrolgroup，andthedifferenceswerestatisticallysignificant（Plt;0.05）.Patientswithtumordiameter≥5cmhadhigherserumD-Dlevelsthanthosewithtumordiameterlt;5cm，andpatientswithclinicalstageⅢ-ⅣhadhigherserumD-DlevelsthanthosewithclinicalstageI-Ⅱ，andthedifferenceswerestatisticallysignificant（Plt;0.05）.CYFRA21-1levelswerehigherinpatientswithclinicalstagesⅢ-ⅣthaninthosewithclinicalstagesI-Ⅱ，andhigherinpatientswithlymphnodemetastasisthaninthosewithoutlymphnodemetastasis，andthedifferenceswerestatisticallysignificant（Plt;0.05）.ConclusionThelevelsofD-DandCYFRA21-1inperipheralbloodofpatientswithnon-smallcelllungcancerweresignificantlyincreased，D-Dlevelswererelatedtotumorsizeandclinicalstage，andCYFRA21-1levelswererelatedtoclinicalstageandlymphaticmetastasis.

［Keywords］D-D;CYFRA21-1;Nonsmallcelllungcancer;Pathology

肺癌患者中多以非小細胞肺癌為主（Non-smallcelllungcancer，NSCLC），目前，臨床上常采用小劑量螺旋CT、纖維支氣管鏡和肺部病理活檢來對NSCLC進行診斷［1-2］。但是，NSCLC的發(fā)生過程比較隱匿，前期沒有明顯的臨床特征，很多患者感覺不適就診時，已到中晚期，錯過了最佳手術(shù)治療時期，若不進一步治療，患者僅有大約半年的生存期限［3］。因此，早期診斷并積極治療對于延長NSCLC患者生存期具有臨床意義。腫瘤細胞可合成、分泌一些活性物質(zhì)，這些物質(zhì)被認為與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，將其稱作腫瘤標志物［4-5］。細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）屬于細胞角蛋白家族，是具有高特異性的肺癌腫瘤標志物［6］。D-二聚體（D-D）是纖維蛋白的特定降解產(chǎn)物，其升高不僅表明人體處于高纖維蛋白溶解和高凝狀態(tài)，而且還發(fā)現(xiàn)其在肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌等惡性腫瘤中高表達［7］。研究表明，腫瘤標志物和凝血指標的聯(lián)合檢測可以提高肺癌患者的檢測率［8］。因此，本研究探討CYCLA21-1和D-D在老年NSCLC患者中的表達及與臨床病理特征之間的關(guān)系，以期為NSCLC患者早期診斷提供可能的分子靶標。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2017年4月～2019年4月在鐵嶺市中心醫(yī)院治療的150例NSCLC老年患者為觀察組，同時選取健康老年體檢者100例為對照組，本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。納入標準：①年齡＞65歲；②NSCLC均經(jīng)病理學(xué)確診，初治患者；③患者及家屬知情同意。排除標準：①合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②合并肝腎功能障礙、自身免疫系統(tǒng)性疾病、血液系統(tǒng)疾病等其他疾病。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2方法

采集患者清晨空腹靜脈血3mL，枸櫞酸鈉抗凝后，在4℃環(huán)境以3000r/min離心20min后分離留取血清。采用放射免疫法檢測CYFRA21-1水平，免疫比濁分析法檢測D-D水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布資料以±s表示，組間進行t檢驗；非正態(tài)分布計數(shù)資料以M（Q25，Q75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗、Kruskal-WallisH檢驗；計量資料采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血清D-D、CYFRA21-1水平比較

觀察組血清D-D、CYFRA21-1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2觀察組不同亞組患者D-D水平比較

腫瘤直徑≥5cm患者的血清D-D水平高于腫瘤直徑＜5cm者，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者的血清D-D水平高于臨床分期Ⅰ～Ⅱ期者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3觀察組不同亞組患者CYFRA21-1水平比較

臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者的CYFRA21-1水平高于臨床分期Ⅰ～Ⅱ期者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的CYFRA21-1水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3討論

D-D是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的作用下產(chǎn)生的特定降解產(chǎn)物，可以作為評估凝血和纖溶系統(tǒng)的活化程度的指標［9］。在惡性腫瘤患者中均有凝血和纖溶系統(tǒng)激活的現(xiàn)象，并且被認為與更高的浸潤、轉(zhuǎn)移和惡化程度密切相關(guān)［10］。另外，腫瘤生物學(xué)特點和凝血功能之間的關(guān)系較為密切，大多數(shù)惡性腫瘤患者具有明顯的高凝狀態(tài)。血液過度凝結(jié)會大大增加惡性腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險，甚至導(dǎo)致血栓形成事件［11］。肺部惡性腫瘤血栓并發(fā)癥的發(fā)生率高于正常人群。首先認為癌癥患者血栓栓塞性疾病的發(fā)病機制是腫瘤細胞直接刺激血栓的產(chǎn)生，然后是人體免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞之間的相互作用，對患者的正?？鼓龣C制造成損害［12］。

本研究中觀察組血清D-D水平明顯高于對照組，表明NSCLC患者的D-D水平可能和腫瘤負荷存在一定程度的相關(guān)性，分析原因是腫瘤細胞的產(chǎn)生進一步刺激組織因子的產(chǎn)生與釋放，進而激活凝血系統(tǒng)。血液循環(huán)中組織因子隨著腫瘤細胞的數(shù)量增多而增多，凝血系統(tǒng)的激活程度也就越高。D-D是在纖溶酶的作用下，通過交聯(lián)纖維蛋白的裂解而產(chǎn)生的特定代謝產(chǎn)物，在健康人群中其含量較低，人體對高凝狀態(tài)具有高度敏感性，惡性腫瘤細胞和凝血系統(tǒng)相互作用以促進腫瘤細胞的增加和轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤的惡性生長、浸潤和轉(zhuǎn)移與凝血系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。D-D濃度可以用作診斷NSCLC的指標，抑制纖維蛋白原和其他凝血因子的產(chǎn)生與釋放，可作為治療NSCLC的新策略。

本研究進一步研究了患者D-D與疾病進展之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥5cm且臨床分期為Ⅲ～Ⅳ的患者的D-D水平顯著高于腫瘤大小lt;5cm和臨床分期為Ⅰ～Ⅱ的患者。提示血液高凝狀態(tài)不僅促進了NSCLC患者的病情發(fā)展，也可以促進腫瘤細胞釋放相關(guān)因子，從而間接導(dǎo)致相應(yīng)的腫瘤標志物增加。

CYFRA21-1是細胞體的中間細絲，有20種類型，CYFRA21-1的可溶性片段被認為是診斷NSCLC最敏感的標志物，其主要分布在單層和層狀上皮腫瘤細胞的細胞質(zhì)中［13］。

本研究從腫瘤直徑、病理分期以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分析，發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1的血清濃度有著顯著差異。提示CYFRA21-1的表達與NSCLC的腫瘤大小、病理分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有直接相關(guān)性，CYFRA21-1的血清濃度隨淋巴結(jié)分期的進展而逐漸升高。分析原因：淋巴結(jié)屬于間充質(zhì)組織，當(dāng)淋巴結(jié)中有轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞時，當(dāng)腫瘤細胞由于某些治療被清理時，它們將以裂解的片段形式進入血液，增加了血清中CYFRA21-1的水平，并流動到達全身各組織器官，且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量而增加，顯示出顯著的腫瘤負荷依賴性。建議動態(tài)監(jiān)測血清CYFRA21-1表達水平，有助于預(yù)測其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，有利于早期的臨床發(fā)現(xiàn)和治療。

NSCLC患者血清CYFRA21-1的檢測對術(shù)前臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷具有診斷意義。隨著血清CYFRA21-1濃度的升高，臨床分期逐漸升高，提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。到目前為止，CYFRA21-1是NSCLC的最佳腫瘤標志物，它不僅在NSCLC的早期診斷中具有指導(dǎo)作用，且在評估治療效果、預(yù)測復(fù)發(fā)概率以及評估患者預(yù)后都具有重要意義。

綜上所述，NSCLC患者外周血D-D、CYFRA21-1水平明顯升高，與臨床病理特征有一定關(guān)系。

參考文獻

［1］RolfoC，MackPC，ScagliottiGV，etal.Liquidbiopsyforadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）：astatementpaperfromtheIASLC［J］.JThoracOncol，2018，13（9）：1248-1268.

［2］MoustakisC，BlanckO，EbrahimiTazehmahallehF，etal.PlanningbenchmarkstudyforSBRTofearlystageNSCLC：resultsoftheDEGROworkinggroupstereotacticradiotherapy［J］.StrahlentherOnkol，2017，193（10）：780-790.

［3］OwusuBY，ThomasS，VenukadasulaP，etal.Targetingthetumor-promotingmicroenvironmentinMET-amplifiedNSCLCcellswithanovelinhibitorofpro-HGFactivation［J］.Oncotarget，2017，8（38）：63014-63025.

［4］DuffyMJ，O'ByrneK.TissueandBloodBiomarkersinLungCancer：AReview［J］.AdvClinChem，2018，86：1-21.

［5］HaslettK，F(xiàn)ranksK，HannaGG，etal.Protocolfortheisotoxicintensitymodulatedradiotherapy（IMRT）instageⅢnon-smallcelllungcancer（NSCLC）：afeasibilitystudy［J］.BMJOpen，2016，6（4）：e010457.

［6］SoneK，OguriT，ItoK，etal.PredictiveroleofCYFRA21-1andCEAforsubsequentDocetaxelinnon-smallcelllungcancerpatients［J］.AnticancerRes，2017，37（9）：5125-5131.

［7］GaoXL，WangSS，CaoDB，etal.TheroleofplasmaD-dimerlevelsforpredictinglymphnodeandmediastinallymphnodeinvolvementinnon-smallcelllungcancer［J］.ClinRespirJ，2018，12（6）：2151-2156.

［8］RenS，ZhangS，JiangT，etal.EarlydetectionoflungcancerbyusinganautoantibodypanelinChinesepopulation［J］.Oncoimmunology，2018，7（2）：e1384108.

［9］KanisJ，PikeJ，HallCL，etal.ClinicalcharacteristicsofchildrenevaluatedforsuspectedpulmonaryembolismwithD-dimertesting［J］.ArchDisChild，2018，103（9）：835-840.

［10］WuJ，F(xiàn)uZ，LiuG，etal.ClinicalsignificanceofplasmaD-dimerinovariancancer：ameta-analysis［J］.Medicine（Baltimore），2017，96（25）：e7062.

［11］劉萌，白羽.凝血功能與老年放化療食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性［J］.國際老年醫(yī)學(xué)雜志，2023，44（4）：439-444.

［12］JurkovicovaD，SmolkovaB，MagyerkovaM，etal.Down-regulationoftraditionaloncomiRsinplasmaofbreastcancerpatients［J］.Oncotarget，2017，8（44）：77369-77384.

［13］TakeuchiA，OguriT，SoneK，etal.PredictiveandprognosticvalueofCYFRA21-1foradvancednon-smallcelllungcancertreatedwithEGFR-TKIs［J］.AnticancerRes，2017，37（10）：5771-5776.

（2023-07-16收稿）