［摘要］目的探究貝達(dá)喹啉輔以環(huán)絲氨酸對(duì)耐多藥肺結(jié)核老年患者的臨床療效。方法選取2019年4月～2021年4月在南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院收治的耐多藥肺結(jié)核老年患者232例，按照分層抽樣法分為對(duì)照組和聯(lián)合組各116例，對(duì)照組采用環(huán)絲氨酸治療，聯(lián)合組采用貝達(dá)喹啉聯(lián)合環(huán)絲氨酸治療，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）、對(duì)氧磷酶1（PON1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素2（IL-2）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總蛋白（TP），采用肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FVC）、每分鐘最大通氣量（MVV）水平，觀察兩組治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療后，聯(lián)合組肺功能水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組CRP、IL-6、IL-2水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組ALT、ALP、AST水平高于對(duì)照組，TP水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組sTREM-1、PON1表達(dá)量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組總不良反應(yīng)略高于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論貝達(dá)喹啉、環(huán)絲氨酸聯(lián)合應(yīng)用可減輕耐多藥肺結(jié)核老年患者肝累及損傷，抑制炎癥反應(yīng)，降低sTREM-1、PON1表達(dá)，修復(fù)結(jié)核感染損傷，效果顯著。貝達(dá)喹啉、環(huán)絲氨酸聯(lián)合應(yīng)用總不良反應(yīng)略高于對(duì)照組。

［關(guān)鍵詞］貝達(dá)喹啉；環(huán)絲氨酸；耐多藥肺結(jié)核；可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1；對(duì)氧磷酶1

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.06.010

EfficacyofBedaquilineSupplementedwithCycloserineinElderlyPatientswithMultidrug-resistantPulmonaryTuberculosis

LingChan1，PeiYi2**，JiangZhi1

1DepartmentoflungⅡ，ChangshaCentralHospitalAffiliatedtoUniversityofSouthChina，Changsha410004；2DepartmentoflungⅥ，ChangshaCentralHospitalAffiliatedtoUniversityofSouthChina，Changsha410004

**Correspondingauthor：PeiYi，email：1113284116@qq.com

［Abstract］ObjectiveToinvestigatetheclinicalefficacyofbedaquilinecombinedwithcycloserineinelderlypatientswithmultidrug-resistantpulmonarytuberculosis.MethodsAtotalof232elderlypatientswithmultidrug-resistantpulmonarytuberculosisadmittedtoChangshaCentralHospitalaffiliatedtoUniversityofSouthChinafromApril2019toApril2021wereselectedanddividedintothecontrolgroupandthecombinationgroupwith116casesineachgroupaccordingtothestratifiedsamplingmethod.Thecontrolgroupwastreatedwithcycloserine，andthecombinationgroupwastreatedwithcycloserine.Bedaquilinecombinedwithcycloserinetreatment，thelevelsofsolublemyeloidcelltriggerreceptor-1（sTREM-1），paraoxonase1（PON1），C-reactiveprotein（CRP），interleukin-6（IL-6），andinterleukin-2（IL-2）weredetectedbyenzyme-linkedimmunosorbentassay.alkalinephosphatase（ALP），alanineaminotransferase（ALT），aspartateaminotransferase（AST），totalprotein（TP），forcedexpiratoryvolumein1s（FEV1），F(xiàn)EV1/forcedvitalcapacity（FVC）andmaximumvoluntaryventilcotion（MVV）levels，thetotaleffectiverateandtheincidenceofadversereactionsinthetwogroupswereobserved.ResultsAftertreatment，thelevelofpulmonaryfunctioninthecombinationgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup，andthedifferencewasstatisticallysignificant（Plt;0.05）;thelevelsofALT，ALP，andASTinthecombinationgroupwerehigherthanthoseinthecontrolgroup，andthelevelofTPwaslowerthanthatinthecontrolgroup，andthedifferencewasstatisticallysignificant（Plt;0.05）.Thetotaleffectiverateofthecombinedgroupwashigherthanthatofthecontrolgroup，andthedifferencewasstatisticallysignificant（Plt;0.05）;thetotaladversereactionsinthecombinedgroupwereslightlyhigherthanthoseinthecontrolgroup，buttherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups（Pgt;0.05）.ConclusionThecombinedapplicationofbedaquilineandcycloserinecanreducetheliverinvolvementinjury，inhibittheinflammatoryreaction，reducetheexpressionofsTREM-1andPON1，andrepairtheinfectioninjuryoftuberculosisinelderlypatientswithmultidrug-resistantpulmonarytuberculosis，withsignificanteffect.Thetotaladversereactionsofthecombinationofbedaquilineandcycloserinewereslightlyhigherthanthoseofthecontrolgroup.

［Keywords］Bedaquinoline；Cycloserine；Multidrug-resistantpulmonarytuberculosis；Solublemyeloidcellstotriggerthereceptor-1；Paraoxonase1

耐多藥結(jié)核病屬于一種特殊的結(jié)核病，是臨床的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是目前引起死亡的主要傳染病之一，屬于難治性肺結(jié)核，主要是指結(jié)核分枝桿菌感染患者對(duì)常用抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平具有耐藥性。耐多藥結(jié)核病治療有效率較低，復(fù)發(fā)率、死亡率較高，且治療費(fèi)用高［1-3］。人類健康遭到了嚴(yán)重威脅，因此受到廣泛的社會(huì)關(guān)注。由于治療不當(dāng)或經(jīng)濟(jì)困難，耐藥結(jié)核病患者數(shù)量逐年增加，尤其是老年群體。老年結(jié)核病患者臨床癥狀較隱匿，多數(shù)缺乏結(jié)核病的典型臨床表現(xiàn)，常發(fā)生誤診，而耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)和傳播加劇了老年結(jié)核病的診治難度。目前，結(jié)核病的治療多采用抗結(jié)核藥物，然而，耐多藥結(jié)核病的高傳染性和高空洞形成率，傳統(tǒng)藥物難以有效控制病情，實(shí)現(xiàn)有效治療［4］。貝達(dá)喹啉是自1971年以來(lái)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥品，通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌的三磷酸腺苷（Adenosinetriphosphate，ATP）合成酶發(fā)揮抗結(jié)核分枝桿菌的作用。環(huán)絲氨酸是一種廣譜抗生素，是D-丙氨酸的類似物，能夠干擾結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的生物合成，具有廣譜抗菌活性，對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有抗菌作用，同時(shí)該藥物臨床耐藥率較低，無(wú)論長(zhǎng)期單獨(dú)使用還是與其他藥物聯(lián)用，都不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。兩藥聯(lián)合后藥效較強(qiáng)，對(duì)耐藥性老年結(jié)核病患者的滲透性較強(qiáng)。臨床上對(duì)于兩者聯(lián)合用藥治療的相關(guān)研究較少，本研究采用兩者聯(lián)合具有一定創(chuàng)新性。可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1，sTREM-1）是髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1，TREM-1）的可溶性形式，其主要存在于中性粒細(xì)胞表面及巨噬細(xì)胞表面，有正向免疫調(diào)節(jié)作用，可作為評(píng)估感染性疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)［5］。對(duì)氧磷酶1（Paraoxonase1，PON1），屬于一種敏感的鈣離子脂肪酶，該因子屬于氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，可以水解過(guò)氧化物，其水平變化和內(nèi)脂蛋白類物質(zhì)、抗氧化酶水平的變化緊密相關(guān)，通常情況下，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，PON1水平會(huì)顯著降低［6］?；谏鲜霰尘埃诒疚难芯恐袑⒇愡_(dá)喹啉、環(huán)絲氨酸聯(lián)合應(yīng)用于耐多藥肺結(jié)核老年患者的治療中，并分析對(duì)sTREM-1、PON1表達(dá)的影響，為臨床上兩藥聯(lián)合用于耐多藥肺結(jié)核的治療提供參考。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2019年4月～2021年4月南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院收治的耐多藥肺結(jié)核老年患者232例，按照分層抽樣法分為對(duì)照組和聯(lián)合組各116例，對(duì)照組中男68例，女48例，年齡60～81歲，平均（70.52±8.41）歲，病程1～3年，平均（2.23±0.12）年；聯(lián)合組中男72例，女44例，年齡65～80歲，平均（72.51±6.00）歲，病程2～3年，平均（2.38±0.17）年；兩組性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核基層診療指南（2018年）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥［7］；②無(wú)心、肝及腎等臟器的功能障礙者；③患者及家屬均知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究藥物過(guò)敏者；②有肺炎、肺癌等疾病者；③有合并肺外結(jié)核者；④有嚴(yán)重的精神疾病者。

1.2方法

兩組老年患者均行常規(guī)抗癆方案治療，肌注丁胺卡那霉素（上海脈鉑醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20190413-1）0.2g，1次/d；靜滴左氧氟沙星（浙江昂利康制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20190504-1）0.4g，2次/d；靜滴對(duì)氨基水楊酸（湖北漢達(dá)飛生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20190122-3）8g，1次/d；口服乙胺丁醇（北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)20190427-2）0.75g，1次/d。對(duì)照組在常規(guī)抗癆方案治療的基礎(chǔ)上采用環(huán)絲氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20190315-3）治療，患者體質(zhì)量≤50kg，劑量為0.5g/d，患者體質(zhì)量＞50kg，劑量為0.75g/d，分2～3次口服，連續(xù)服用24周。聯(lián)合組在環(huán)絲氨酸治療的基礎(chǔ)上加用貝達(dá)喹啉（上海瀚香生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20190206-2）治療，前2周劑量為400mg，1次/d；第3周開(kāi)始對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整為200mg，3次/周，連續(xù)使用24周。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1肺功能指標(biāo)對(duì)兩組老年患者治療前、后采用肺功能儀（濟(jì)南好來(lái)寶醫(yī)療器材有限公司，型號(hào)BTL-08SPIRO）檢測(cè)第1秒用力呼氣容積（Forcedexpiratoryvolumein1s，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forcedvitalcapacity，F(xiàn)VC），并計(jì)算FEV1/FVC、每分鐘最大通氣量（Maximumvoluntaryventilation，MVV）。

1.3.2肝功能指標(biāo)使用全自動(dòng)生化分析儀（日本Olympus公司，型號(hào)AU400型）檢測(cè)堿性磷酸酶（Alkalinephosphatase，ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alanineaminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Aspartateaminotransferase，AST）、總蛋白（Totalprotein，TP）水平。

1.3.3炎癥指標(biāo)在治療前后對(duì)納入患者進(jìn)行C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細(xì)胞介素6（Interleukin6，IL-6）、白細(xì)胞介素2（Interleukin2，IL-2）水平檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)（試劑盒購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司）。

1.3.4sTREM-1、PON1檢測(cè)于治療前、治療結(jié)束后清晨7：30采集兩組患者空腹靜脈血4mL，靜置30min，用離心機(jī)（北京博勱行儀器有限公司，型號(hào)3-18KS）以3500r/min的速度離心7min，分離血清，然后將樣本置于-50℃的低溫中進(jìn)行保存，待檢。低溫保存3～4h后，將血清樣本取出，靜置于37℃保溫箱環(huán)境下，利用試劑盒酶標(biāo)板進(jìn)行檢測(cè)，將血清樣本用稀釋液進(jìn)行稀釋，其稀釋比例為1∶2。首先，將50μL稀釋成功

的標(biāo)準(zhǔn)品加入至反應(yīng)孔中，在37℃常溫中孵育120min；其次，用洗滌液洗滌3次，加入50μL抗體工作液；最后，將其置于恒溫環(huán)境中孵育50min，洗滌3次后加入100μL終止液終止反應(yīng)，于450nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，繪制sTREM-1、PON1水平曲線。

1.3.5臨床療效評(píng)價(jià)參考《肺結(jié)核活動(dòng)性判斷規(guī)范及臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［8］，對(duì)療效予以判斷。顯效：臨床癥狀基本消失，經(jīng)X線檢查結(jié)果顯示病灶吸收，空洞閉合。有效：臨床癥狀有所改善，經(jīng)X線檢查結(jié)果顯示病灶無(wú)明顯變化；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.6不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)兩組患者治療過(guò)程中肝損傷、惡心嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腹瀉腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用±s描述計(jì)量資料，兩組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組肺功能比較

治療前兩組MVV、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組MVV、FEV1、FEV1/FVC均高于治療前，且聯(lián)合組MVV、FEV1、FEV1/FVC均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組肝功能指標(biāo)比較

治療前兩組ALT、ALP、AST、TP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組ALT、ALP、AST均高于治療前，TP低于治療前，且聯(lián)合組ALT、ALP、AST均高于對(duì)照組，TP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組炎癥指標(biāo)比較

治療前兩組CRP、IL-6、IL-2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組CRP、IL-6、IL-2均低于治療前，且聯(lián)合組CRP、IL-6、IL-2均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4兩組sTREM-1、PON1水平比較

治療前兩組sTREM-1、PON1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組sTREM-1、PON1明顯降低，且聯(lián)合組sTREM-1、PON1低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.5兩組臨床療效比較

聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.6兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組總不良反應(yīng)略高于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表6。

3討論

目前耐多藥肺結(jié)核發(fā)病率不斷上升，但并未有特效治療此病的藥物，因此尋找能有效治療此病的藥物具有重要的意義［9］。臨床研究顯示，耐多藥肺結(jié)核患者在治療過(guò)程中多存在肝臟負(fù)擔(dān)加重現(xiàn)象，表現(xiàn)為ALT、ALP、AST水平明顯降低，TP水平明顯升高，臨床上多采用ALT、ALP、AST、TP指

標(biāo)評(píng)估患者肝臟累及損傷程度［10-11］。其部分患者存在局部炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生可增加患者肺損傷程度，表現(xiàn)為CRP、IL-6、IL-2水平升高［12-14］。本研究顯示，貝達(dá)喹啉及環(huán)絲氨酸治療耐多藥肺結(jié)核可以有效降低肝臟負(fù)擔(dān)，改善老年患者肝功能，抑制相關(guān)炎癥反應(yīng)，提高治療的有效率。

TREM-1是一種在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的髓系細(xì)胞觸發(fā)受體。TREM-1以膜結(jié)合受體和sTREM-1兩種形式存在［15］。相關(guān)研究顯示，sTREM-1的水平會(huì)受到細(xì)胞外細(xì)菌的影響，在多重耐藥肺結(jié)核臨床治療中，將會(huì)產(chǎn)生大量分泌TREM-1［16］。sTREM-1進(jìn)入血液進(jìn)而提高血清sTREM-1水平，因此該指標(biāo)可反映多重耐藥肺結(jié)核患者臨床預(yù)后。PON1屬于一種鈣離子敏感脂肪酶，其可以水解脂質(zhì)過(guò)氧化物。本文研究顯示，與環(huán)絲氨酸組相比，聯(lián)合治療組sTREM-1、PON1水平明顯降低，提示聯(lián)合治療會(huì)令老年患者機(jī)體免疫反應(yīng)得到有效調(diào)節(jié)，提升機(jī)體抗菌能力，表明在聯(lián)合治療方案作用下，貝達(dá)喹啉、環(huán)絲氨酸可能會(huì)有效阻止功能性始動(dòng)復(fù)合物的形成，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，最終發(fā)揮抗菌的作用。

本研究結(jié)果顯示，與環(huán)絲氨酸組相比，聯(lián)合治療組肺功能水平明顯升高，CRP、IL-6、IL-2水平明顯降低（Plt;0.05），聯(lián)合治療組治療總有效率較高（Plt;0.05），提示聯(lián)合治療會(huì)有效降低肺結(jié)核老年患者機(jī)體內(nèi)炎癥因子水平，改善其肺功能，促進(jìn)肺部恢復(fù)，同時(shí)其治療有效率高，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，貝達(dá)喹啉、環(huán)絲氨酸兩者聯(lián)合可明顯改善老年耐多藥肺結(jié)核患者CRP、IL-6、IL-2等局部炎癥因子水平，修復(fù)肺損傷，改善肝功能指標(biāo)，減輕肝累及損傷，抑制sTREM-1、PON1表達(dá)，發(fā)揮抗結(jié)核感染損傷的作用，效果顯著。

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（2022-03-15收稿）