［摘要］目的觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦在老年糖尿病腎?。―N）患者中的有效性及安全性。方法選取2022年1～12月吉林市人民醫(yī)院和吉林大學(xué)第二醫(yī)院診斷為DN的120例患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方案，將患者分為對(duì)照組（使用纈沙坦）及觀察組（使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦），各60例。比較兩組的年齡、性別、收縮壓、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）、24h尿蛋白、血鉀、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及糖化血紅蛋白等一般及臨床資料。結(jié)果治療后觀察組eGFR及LVEF水平明顯高于治療前（P＜0.05），收縮壓、24h尿蛋白、IL-6、CRP及糖化血紅蛋白水平明顯低于治療前（P＜0.05），觀察組血鉀水平治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組eGFR及LVEF水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），收縮壓、24h尿蛋白、血鉀、IL-6、CRP及糖化血紅蛋白水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論DN患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，可以更好地延緩腎臟功能惡化，改善心血管功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)血鉀影響較小，同時(shí)有利于血糖調(diào)控。

［關(guān)鍵詞］糖尿病腎??；沙庫(kù)巴曲纈沙坦；腎功能；安全性

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.06.015

EfficacyofSacubitril-valsartaninElderlyPatientswithDiabeticNephropathy

LiQifeng1，LiuShujun2，LuXin1**

1DepartmentofNephrology，JilinPeople'sHospital，Jilin132000;2DepartmentofNephrology，TheSecondHospitalofJilinUniversity，Changchun130041

**Correspondingauthor：LuXin，email：515654461@qq.com

［Abstract］ObjectiveToobservetheefficacyandsafetyofsacubitril-valsartaninelderlypatientswithdiabeticnephropathy.MethodsAtotalof120patientsdiagnosedwithdiabeticnephropathyinJilinPeople'sHospitalandtheSecondHospitalofJilinUniversityfromJanuarytoDecember2022wereselectedandretrospectivelyanalyzed.Accordingtothetreatmentplan，thepatientsweredividedintothecontrolgroup（usingvalsartan）andtheobservationgroup（usingsacubitrilvalsartan），with60casesineachgroup.Generalandclinicaldatasuchasage，gender，systolicbloodpressure，estimatedglomerularfiltrationrate（eGFR），24hurinaryprotein，serumpotassium，interleukin-6（IL-6），C-reactiveprotein（CRP），leftventricularejectionfraction（LVEF）andglycosylatedhemoglobinwerecomparedbetweenthetwogroups.ResultsAftertreatment，eGFRandLVEFlevelsinobservationgroupweresignificantlyhigherthanthosebeforetreatment（Plt;0.05），systolicbloodpressure，24hurineprotein，IL-6，CRPandglycosylatedhemoglobinlevelsweresignificantlylowerthanthosebeforetreatment（Plt;0.05），andtherewasnosignificantdifferenceinserumpotassiumlevelbeforeandaftertreatmentinobservationgroup（Pgt;0.05）;aftertreatment，eGFRandLVEFlevelsinobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup（Plt;0.05），andsystolicbloodpressure，24hurineprotein，serumpotassium，IL-6，CRPandglycosylatedhemoglobinlevelsweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup（Plt;0.05）.ConclusionTheuseofsacubitril-valsartaninpatientswithdiabeticnephropathycanbetterdelaythedeteriorationofrenalfunction，improvecardiovascularfunction，reducethebodyinflammatoryresponse，havelesseffectonserumpotassium，andfacilitatebloodglucoseregulation.

［Keywords］Diabeticnephropathy;Sacubitril-valsartan;Renalfunction;Safety

糖尿病腎?。―iabeticnephropathy，DN）是糖尿病最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與糖尿病患者的死亡率增加有關(guān)［1-2］。同時(shí)DN也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因。在中國(guó)，DN的發(fā)病率在過去十年中急劇增加，糖尿病合并慢性腎臟病患者估計(jì)達(dá)到2430萬人［3］。傳統(tǒng)針對(duì)DN的治療方案主要是嚴(yán)格控制血壓及血糖，同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（Angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（AngiotensinⅡreceptorblocker，ARB）類藥物控制尿蛋白，以延緩腎功能惡化。但是由于治療效果并不理想，部分患者存在腎功能惡化及高鉀血癥等不良反應(yīng)，同時(shí)傳統(tǒng)的治療方案也無法降低DN相關(guān)的死亡率［4］。因此，臨床上需要尋找新的治療DN的藥物。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新興的治療心力衰竭的藥物，但同時(shí)有證據(jù)表明，該藥物保護(hù)腎臟功能的作用優(yōu)于ACEI/ARB類藥物［5-6］。因此本研究通過收集臨床資料，對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦的療效及安全性，以期為臨床治療提供幫助。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2022年1～12月吉林市人民醫(yī)院和吉林大學(xué)第二醫(yī)院120例診斷為DN的患者進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)治療方案，將患者分為對(duì)照組（使用纈沙坦）及觀察組（使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦），各60例。其中對(duì)照組男32例，女28例，平均年齡（68.85±4.54）歲，觀察組男30例，女30例，平均年齡（69.02±4.13）歲，兩組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②糖尿病病史≥5年，且存在糖尿病性視網(wǎng)膜病變；③符合Mogensen分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的3期及4期；④規(guī)律服用纈沙坦1個(gè)月以上；⑤估算腎小球?yàn)V過率（Estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）≥30mL/（min·1.73m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病；②存在自身免疫性疾病導(dǎo)致的腎臟損害，多囊腎；③發(fā)生急性損傷（如急性感染，急性腎損傷，心肌梗死，手術(shù)等）。

1.2方法

兩組均予以飲食調(diào)節(jié)、控制血壓血糖等常規(guī)治療。對(duì)照組口服纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)X2909），治療過程中，根據(jù)患者血壓調(diào)整纈沙坦用量，最小用量80mg（1次/d），最大用量160mg（1次/d）。觀察組口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)SDM698），治療過程中，根據(jù)患者血壓調(diào)整沙庫(kù)巴曲纈沙坦用量，最小用量50mg（2次/d），最大用量200mg（2次/d）。

1.3觀察指標(biāo)

收集所有患者的一般資料（年齡、性別）及臨床資料［收縮壓，eGFR，24h尿蛋白（雙縮脲法），血鉀（離子選擇電極法），白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）（化學(xué)發(fā)光法），C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）（免疫熒光法），左室射血分?jǐn)?shù)（Leftventricularejectionfraction，LEVF），糖化血紅蛋白（色譜法）］，并進(jìn)行對(duì)比分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組腎功能及血鉀比較

兩組治療前eGFR、血鉀及24h尿蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后對(duì)照組eGFR及24h尿蛋白水平低于治療前（P＜0.05），血鉀水平高于治療前（P＜0.05），觀察組eGFR水平高于治療前（P＜0.05），24h尿蛋白水平低于治療前（P＜0.05）；治療后觀察組eGFR水平高于對(duì)照組（P＜0.05），血鉀及24h尿蛋白水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.2兩組炎癥指標(biāo)比較

兩組治療前IL-6及CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組IL-6水平均低于治療前（P＜0.05），觀察組CRP水平低于治療前（P＜0.05）；治療后觀察組IL-6及CRP水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

2.3兩組腎外器官收益比較

兩組治療前收縮壓、LVEF及糖化血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組收縮壓及糖化血紅蛋白水平均低于治療前（P＜0.05），LVEF水平高于治療前（P＜0.05）；治療后觀察組收縮壓及糖化血紅蛋白水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），LVEF水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

3討論

DN患者常伴有較多并發(fā)癥，導(dǎo)致其生活質(zhì)量低下，死亡率升高。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）高度激活、糖基化和機(jī)械損傷被認(rèn)為是導(dǎo)致DN腎臟損害的根本原因，血管緊張素Ⅱ升高可引起蛋白尿及高血壓，以及誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成，激活炎癥反應(yīng)［7］，并最終導(dǎo)致腎臟纖維化，腎功能嚴(yán)重減退。當(dāng)前DN的臨床治療主要以嚴(yán)格控制血壓、血糖，同時(shí)依賴于RAAS阻斷劑，抑制血管緊張素Ⅱ生成，進(jìn)而降低尿蛋白，延緩DN進(jìn)展。盡管多數(shù)研究表明，阻斷RAAS對(duì)DN有明確的正面影響，但是在臨床上，仍有部分患者用藥后無明顯效果，同時(shí)伴有血肌酐升高、高鉀血癥等不良反應(yīng)［8］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種單一共晶體，其物理及化學(xué)性質(zhì)均優(yōu)于簡(jiǎn)單的沙庫(kù)巴曲及纈沙坦混合劑。同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦由于其特殊的共晶體結(jié)構(gòu)，使纈沙坦及沙庫(kù)巴曲在體內(nèi)的藥物作用峰值時(shí)間明顯左移，且血藥時(shí)間曲線下面積明顯增大，藥物效果增強(qiáng)［9］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腎臟的保護(hù)作用可總結(jié)為以下幾點(diǎn)：①平衡腎臟血流。由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以改善心臟功能，增加腎臟灌注，可以減輕缺血性損傷，同時(shí)減少腎臟缺血所致的RAAS激活，沙庫(kù)巴曲纈沙坦本身也可以強(qiáng)效抑制RAAS，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，增加腎臟血液排出。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為腦啡肽酶抑制劑，增加內(nèi)源性利鈉肽，擴(kuò)張入球及出球小動(dòng)脈，可以避免因單純使用ACEI/ARB導(dǎo)致的出球小動(dòng)脈擴(kuò)張而引發(fā)的繼發(fā)性腎臟缺血。另外沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以通過多種途徑控制血壓，使腎小球內(nèi)壓力降低，減輕腎臟機(jī)械性損傷［10］。②減輕足細(xì)胞損傷。足細(xì)胞損傷及其功能障礙是DN的關(guān)鍵致病因素。它是一種終末分化的特化細(xì)胞，由緊密黏附于腎小球基底膜的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、關(guān)節(jié)連接和足突組成。足細(xì)胞的損傷或丟失會(huì)導(dǎo)致腎臟濾過膜功能障礙，增加尿蛋白排泄率，并逐漸降低腎功能至終末期腎病。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以通過減輕炎癥反應(yīng)，抑制RAAS的作用減輕足細(xì)胞損傷，從而抑制尿蛋白生成［11］。③延緩腎臟纖維化。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以抑制核因子κB和一氧化氮合酶的激活，減少細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和釋放，從而減緩腎臟纖維化進(jìn)程［12］。另外由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦有減輕尿蛋白形成的作用，也可以減輕腎臟系膜基質(zhì)內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減緩腎小球硬化。

本研究中，治療后觀察組的eGFR水平明顯高于對(duì)照組，24h尿蛋白水平明顯低于對(duì)照組。在一項(xiàng)PARAMOUNT試驗(yàn)中，將301例LVEF保留的心力衰竭患者隨機(jī)分配到沙庫(kù)巴曲纈沙坦或纈沙坦組。并對(duì)比研究基線、用藥12周和36周治療后的腎功能，最終結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的eGFR下降幅度低于纈沙坦組［13］。Damman等在一項(xiàng)研究中，將8399例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者隨機(jī)分配到接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦或依那普利治療組，觀察兩組eGFR及尿白蛋白肌酐比值的變化，最終發(fā)現(xiàn)與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以減緩eGFR下降速度并改善心血管結(jié)局，但是會(huì)使尿白蛋白肌酐比值輕度增加［14］。以上結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有更好的腎臟獲益。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心血管保護(hù)方面與傳統(tǒng)治療方案相比，具備明顯優(yōu)勢(shì)。既往研究已經(jīng)證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以從以下機(jī)制控制血壓并保護(hù)心臟：①抑制RAAS。沙庫(kù)巴曲纈沙坦中的纈沙坦成分可直接阻止血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，減少醛固酮分泌，舒張小動(dòng)脈平滑肌，增加鈉水排泄，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心室重構(gòu)。另外沙庫(kù)巴曲可以通過抑制利鈉肽降解來抑制醛固酮分泌，同時(shí)也可以通過調(diào)控中樞神經(jīng)直接抑制RAAS。②對(duì)利鈉肽進(jìn)行調(diào)節(jié)，沙庫(kù)巴曲在體內(nèi)經(jīng)過酯酶代謝后形成能抑制腦啡肽酶的活性物質(zhì)，增加體內(nèi)內(nèi)源性利鈉肽。內(nèi)源性利鈉肽可通過調(diào)節(jié)蛋白激酶G活性而增強(qiáng)心肌舒張功能，又可通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶而抑制活化T細(xì)胞核因子去磷酸化而抑制心室肥厚。③增強(qiáng)其他血管活性肽，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以抑制緩激肽等其他血管活性肽的降解，協(xié)助改善心室重構(gòu)［15］。本研究中，治療后觀察組的收縮壓水平明顯低于對(duì)照組，LVEF水平明顯高于對(duì)照組，與上述觀點(diǎn)相符。Rezq等觀察使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦和使用雷米普利的患者心臟指標(biāo)在6個(gè)月后的變化，發(fā)現(xiàn)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者LVEF及心室重構(gòu)改善更為明顯［16］。上述內(nèi)容均表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心血管保護(hù)方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，對(duì)改善老年DN患者心血管并發(fā)癥有明顯效果。

CRP是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，由肝臟生成，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，血清CRP明顯升高［17］。劉海燕等將80例心力衰竭患者根據(jù)用藥分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦組和培哚普利組，進(jìn)行為期2年的隨訪。發(fā)現(xiàn)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦患者的CRP水平低于使用培哚普利的患者［18］。本研究中，治療后觀察組的CRP水平低于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致。IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等生成，在機(jī)體內(nèi)有促進(jìn)肝臟合成CRP的作用，是一種與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的細(xì)胞因子，可以造成器官功能損害［17］。Gao等通過使用脂多糖誘導(dǎo)人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，再使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦來抑制損傷，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以抑制IL-6等多種炎癥因子產(chǎn)生［19］。本研究中，治療后觀察組的IL-6水平明顯低于觀察組，與上述研究結(jié)果相符。綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，這不僅可以減緩腎臟纖維化進(jìn)程，同時(shí)也可能抑制腎功能衰竭導(dǎo)致的多種并發(fā)癥，如貧血、鐵代謝異常等。

高鉀血癥是一種常見的電解質(zhì)紊亂，在DN患者中，隨著腎功能惡化，高鉀血癥發(fā)病率逐漸升高。高鉀血癥可明顯增加腎功能不全患者的住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)。既往使用ACEI/ARB類藥物治療DN，會(huì)增加患者出現(xiàn)高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。Solomon等將4822例Ⅱ～Ⅳ級(jí)心力衰竭的患者（紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)）隨機(jī)分為兩組，分別接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦或纈沙坦治療，進(jìn)行為期30個(gè)月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者血鉀水平低于使用纈沙坦的患者［8］。本研究中，治療后觀察組的血鉀水平明顯低于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致。說明老年患者在治療DN時(shí)，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)低于使用ACEI/ARB類藥物。

一項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療1年后，其糖化血紅蛋白下降較依那普利組下降更為明顯，另外隨訪使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者，需要使用胰島素及口服降壓藥治療的比例也較低，因此推測(cè)腦啡肽酶抑制劑可能提高胰島素敏感性［20］。本研究中，治療后觀察組的糖化血紅蛋白水平明顯低于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致。說明與傳統(tǒng)治療方案相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能更好地控制血糖。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用于DN患者，與纈沙坦相比，可以更好地延緩腎臟功能惡化，改善心血管功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時(shí)有利于血糖的控制。在安全性方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦相比，對(duì)血鉀影響更小。關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦在老年DN患者中的更多信息，需要多中心，大數(shù)據(jù)的研究進(jìn)一步考證。

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（2023-04-27收稿）