張艷,吳勁松,張懷中

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是因局灶性腦缺血或視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙,臨床癥狀持續(xù)時(shí)間一般<1 h且無(wú)急性腦梗死證據(jù)的臨床疾病[1]。TIA的發(fā)病原因復(fù)雜,目前認(rèn)為急性非心源性TIA的發(fā)生與多種因素有關(guān),可能是腦血管痙攣、微阻塞、炎性因子和腦血流動(dòng)力學(xué)改變等綜合作用的結(jié)果。該病發(fā)作時(shí)間短,但可反復(fù)發(fā)作,致使短暫腦缺血后繼發(fā)一系列損傷,特別是高危TIA能顯著增加老年人群發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。瑞舒伐他汀是一種新型他汀類藥物,具有調(diào)脂、改善血管粥樣斑塊的作用,在臨床治療TIA中廣泛應(yīng)用,但對(duì)部分高危TIA患者療效欠佳。丁苯酞軟膠囊是近些年國(guó)內(nèi)研發(fā)的治療缺血性腦血管病的新型藥物,具有抑制炎性反應(yīng)、抗血小板聚集和增加腦血流量等作用。本研究觀察丁苯酞軟膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療急性非心源性老年高危TIA的臨床效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年7月江蘇省徐州市第三人民醫(yī)院收治的急性非心源性老年高危TIA患者72例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=36)和對(duì)照組(n=36)。2組患者基線資料(性別、年齡、既往史、個(gè)人史)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合中國(guó)專家共識(shí)更新版TIA診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)顱腦彩超證實(shí);不存在腦血管及顱內(nèi)疾病病史,無(wú)明確心源性腦梗死依據(jù)。(2)符合高危TIA標(biāo)準(zhǔn):ABCD2評(píng)分≥4分、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥2.6 mmol/L。(3)對(duì)本研究知情,并愿意配合研究。(4)排除藥物過(guò)敏、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝、腎、心功能不全患者。(5)剔除隨訪脫落或中途退出的患者。

1.3 治療方法 2組均給予控制血壓、血糖、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)保護(hù)腦細(xì)胞等常規(guī)治療,在此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予瑞舒伐他汀鈣片(正大天晴醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))10 mg口服,每天1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.2 g口服,每天3次。2組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血脂、炎性因子、同型半胱氨酸(Hcy):治療前后抽取患者空腹靜脈血,靜置離心后取上清液利用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。(2)血液流變學(xué)指標(biāo):采用全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)2組血液流變學(xué)指標(biāo),包括全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原。(3)不穩(wěn)定粥樣斑塊的變化:以頸動(dòng)脈后壁為標(biāo)準(zhǔn),頸動(dòng)脈內(nèi)膜—中層厚度(IMT)≥1.2 mm為斑塊形成;將硬斑及扁平斑統(tǒng)計(jì)為穩(wěn)定斑塊;將軟斑、潰瘍型斑及混合斑統(tǒng)計(jì)為不穩(wěn)定斑塊,計(jì)算Crouse積分[2]。(4)生活質(zhì)量評(píng)分:采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷GQOL-74評(píng)價(jià)患者治療前、治療6個(gè)月后生活質(zhì)量評(píng)分,問(wèn)卷包括軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活4個(gè)評(píng)測(cè)維度,總分0～100分,評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越好。(5)隨訪治療后6個(gè)月,比較2組腦血管病發(fā)生率。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床資料比較 [例

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考TIA臨床療效標(biāo)準(zhǔn),癥狀完全消失,治療后14 d內(nèi)未復(fù)發(fā)為臨床治愈;癥狀改善,發(fā)作次數(shù)明顯降低為有效;治療后癥狀和發(fā)作次數(shù)無(wú)明顯變化為無(wú)效;癥狀加重或進(jìn)展為腦卒中為惡化。總有效率=(臨床治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組治療總有效率為94.44%,高于對(duì)照組的75.00%,差異有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=5.258,P=0.022),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 血脂、炎性因子及Hcy水平比較 治療前,2組患者血脂、炎性因子及Hcy水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6、Hcy水平較治療前均降低,HDL-C水平較治療前升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),而2組治療后血脂指標(biāo)(TC、TG、LDL-C、HDL-C)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀察組治療后hs-CRP、IL-6、Hcy水平均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后血脂、炎性因子及Hcy水平比較

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前,2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及纖維蛋白原水平較治療前均降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 不穩(wěn)定粥樣斑塊的變化比較 治療前,2組患者IMT、Crouse積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,觀察組IMT較治療前縮小,Crouse積分較治療前下降,且觀察組治療后IMT小于對(duì)照組,Crouse積分低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),但對(duì)照組IMT、Crouse積分治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組治療前后不穩(wěn)定粥樣斑塊的 變化比較

2.5 生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前,2組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表6。

表6 對(duì)照組與觀察組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分 比較分)

2.6 腦血管病發(fā)生率比較 隨訪治療后6個(gè)月,觀察組腦血管病發(fā)生率為8.33%(3/36),低于對(duì)照組的27.78%(10/36),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.600,P=0.032)。

3 討 論

TIA是一種特殊的急性腦血管疾病,較易發(fā)生于老年患者,是腦梗死和心肌梗死的預(yù)警信號(hào)[3]。對(duì)于發(fā)病24 h內(nèi)的急性患者,特別是復(fù)發(fā)率較高的急性非心源性老年高危TIA患者(ABCD2評(píng)分≥4分、LDL-C≥2.6 mmol/L)要及時(shí)進(jìn)行治療。目前臨床主要采用調(diào)節(jié)血脂水平、減少斑塊、擴(kuò)血管及抑制血小板聚集等方法治療。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞軟膠囊和瑞舒伐他汀能取得較為顯著的治療效果。

丁苯酞是從芹菜種子中提取的一種新型藥物,相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明,丁苯酞能明顯減輕由缺血引起的氧化應(yīng)激反應(yīng),可降低活性氧(ROS)水平和受損神經(jīng)元的凋亡率。同時(shí)丁苯酞也能對(duì)抗氧化/亞硝化應(yīng)激、線粒體損傷,對(duì)于改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板聚集具有重要作用[4-5]。最新的研究表明,丁苯酞可作為炎性反應(yīng)和AMPK/SIRT1信號(hào)之間的調(diào)節(jié)器,抑制炎性反應(yīng)水平[6]。hs-CRP是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種炎性標(biāo)志物,其動(dòng)態(tài)變化可評(píng)估腦缺血事件的發(fā)生及預(yù)后[7]。促炎性細(xì)胞因子IL-6在急性腦缺血過(guò)程中水平明顯升高,IL-6水平與疾病的嚴(yán)重程度也有一定的關(guān)聯(lián)[8-9]。Hcy是機(jī)體蛋氨酸代謝過(guò)程的中間產(chǎn)物,是一種血管損傷反應(yīng)性氨基酸,有研究發(fā)現(xiàn),Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化性腦缺血密切相關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn),給予患者丁苯酞治療后,觀察組hs-CRP、IL-6和Hcy水平較對(duì)照組明顯降低,表明丁苯酞具有很強(qiáng)的抗炎和抗損傷作用,能較好地抑制TIA患者的炎性反應(yīng)和損傷反應(yīng)。

血液流變學(xué)主要涉及血液的流動(dòng)性、黏度和凝滯性的變化。既往研究表明TIA患者的部分血液流變學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)異常,特別是全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等[11]。同時(shí)有研究顯示,丁苯酞具有劑量依賴性抗血栓形成能力,可抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集[12]。丁苯酞還具有促進(jìn)側(cè)支循環(huán)和增加缺血區(qū)域的血流量的作用,還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生和基底膜恢復(fù),具有明顯的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,能抑制主動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成[13];可能具有促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定及消退,降低心血管事件發(fā)生率的功能。

瑞舒伐他汀為他汀類藥物,是一種氨基嘧啶衍生物類HMC-CoA還原酶抑制劑,能抑制甲羥戊酸(膽固醇前體)的生成,減少內(nèi)源性膽固醇合成。誘導(dǎo)肝臟代償性增加LDL受體數(shù)量,提高LDL-C清除率可降低TG、TC、LDL水平,增加HDL水平[14]。除調(diào)脂作用外,瑞舒伐他汀還有穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板聚集、抑制膠原酶活性及炎性反應(yīng)等作用[15]。瑞舒伐他汀主要通過(guò)調(diào)脂作用治療TIA且起效較慢,聯(lián)合丁苯酞能夠在調(diào)脂的基礎(chǔ)上控制粥樣斑塊,改善血液流變學(xué)指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)2組治療后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和纖維蛋白原等指標(biāo)均有明顯改善,且觀察組改善更為顯著。表明聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞軟膠囊和瑞舒伐他汀對(duì)改善血液流變學(xué)指標(biāo)效果更好。此外TIA的發(fā)病機(jī)制也與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),其機(jī)制可能與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面微小血栓斑塊的脫落有關(guān)。改善血液流變學(xué)指標(biāo)及穩(wěn)定斑塊是治療TIA的重要手段。與對(duì)照組單用瑞舒伐他汀比較,丁苯酞軟膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療后,患者治療總有效率和生活質(zhì)量更高,6個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn),觀察組患者隨訪期間腦血管病發(fā)生率低于對(duì)照組。

綜上所述,丁苯酞軟膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療急性非心源性老年高危TIA患者效果顯著,可調(diào)節(jié)血脂水平,改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),抑制炎性因子水平和控制粥樣斑塊,提高患者生活質(zhì)量,降低腦血管病發(fā)病率。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突。