[摘要]目的系統(tǒng)評價骨質(zhì)疏松癥和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。方法計算機(jī)檢索 PubMed、 Web of Science 、EMbase、萬方、維普和知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，搜索關(guān)于骨質(zhì)疏松癥和認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價納入研究的偏倚風(fēng)險后，對所搜集數(shù)據(jù)采用RevMan5.3 軟件和Statal7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果共納入11項(xiàng)研究，包括8488例研究對象。Meta分析結(jié)果顯示：骨質(zhì)疏松癥組認(rèn)知功能障礙發(fā)病率更高（OR=1.92，95%CI：1.69～2.18）。結(jié)論骨質(zhì)疏松癥患者更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙，兩者風(fēng)險呈正相關(guān)。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]認(rèn)知功能障礙；骨質(zhì)疏松癥；相關(guān)性；Meta 分析

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.02.005

Meta-AnalysisoftheRelationshipBetweenOsteoporosisandCognitiveImpairment

LiuHuiwen1，LiChunhua1**，ChaiRuiyu2，LiuJie1

1Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117;2Jinan Center for Disease Control and Prevention，Jinan 250021

**Correspondent author：Li Chunhua，email：1244883458@qq.com

[Abstract]ObjectiveToevaluatethecorrelationbetweenosteoporosisandcognitiveimpairment. MethodsPubMed，Webof Science，EMbase，Wanfang，VIPandCNKIdatabaseswere usedtosearchforthestudiesontherelationship betweenosteopo- rosisandcognitiveimpairment.Aftertworesearchersindependentlyscreenedtheliterature，extracteddataandevaluatedthebias risk，thecollecteddatawereanalyzedusingRevMan 5.3 softwareandStata 17.0 software. ResultsAtotalof 11 studieswerein- cludedinthisanalysis，including 8488 subjects.Meta-analysisshowedthattheincidenceofcognitiveimpairmentintheosteoporo- sisgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup（OR=1.92，95%CI：1.69-2.18）. ConclusionPatientswithosteoporosisare vulnerable tocognitiveimpairment，andtheriskof bothispositivelycorrelated.Limitedbythenumberandqualityof includedstud- ies，theaboveconclusionneedstobeverifiedbymorehigh-qualitystudies

[Keywords]Cognitiveimpairment;Osteoporosis;Correlation;Meta-analysis

認(rèn)知功能障礙（Cognitiveimpairment，CI）和骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP） 作為常見的慢性退行性疾病，與老齡化密切相關(guān)1。隨著世界人口的老齡化程度加深，CI 和 OP的患病率逐年上升，成為老年人口的主要健康問題。有研究表明，OP 與CI 可能存在關(guān)聯(lián)，OP 患者發(fā)生CI 的概率是正常人的2倍2，同時也有研究顯示兩者的發(fā)病機(jī)制可能存在共同的生物學(xué)根源，如腦源性信號可以同時調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活動，從而對骨量造成影響3。另有研究顯示骨鈣素不僅參與骨代謝，影響骨密度，同時能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)，通過改善血糖調(diào)節(jié)脂代謝，作為代謝調(diào)節(jié)因子糾正代謝異常，糖脂代謝紊亂導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進(jìn)展加速，而動脈硬化是血管性認(rèn)知功能障礙的重要危險因素之一4-5。大量研究表明，CI 和 OP 之間可能存在關(guān)聯(lián)，因此，本研究采用系統(tǒng)評價的方法，以期明確OP 和 CI發(fā)生的相關(guān)性，為降低CI 的發(fā)生提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索 PubMed 、Web of Science 、EM- base、萬方、維普和知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，時限均從建庫至2022年7月26日。搜集關(guān)于OP和CI關(guān)聯(lián)性的相關(guān)研究。文獻(xiàn)檢索采用“主題詞+自由詞”相結(jié)合的方式對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松癥、骨密度、骨代謝、骨量減少、認(rèn)知功能障礙、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、癡呆等；英文檢索詞包括： osteoporosis 、bone loss、 bone density 、BMD 、OP 、dementia、Alzheimer dis- ease 、cognitive dysfunction、MCI等。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象為年齡≥50歲以上的人群；②研究類型為隊列研究或病例對照研究或橫斷面研究；③暴露因素為OP;④結(jié)局指標(biāo)為CI。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①非中英文文獻(xiàn)；②同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無法提取原始關(guān)鍵數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整；④手術(shù)、意外等導(dǎo)致的繼發(fā)性認(rèn)知功能障礙；⑤可靠性低、研究質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者根據(jù)檢索詞在數(shù)據(jù)庫進(jìn)行獨(dú)立檢索，根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過NoteExpress軟件閱讀檢索的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，并進(jìn)行篩選，對共同提取到的交叉文獻(xiàn)進(jìn)行核對，如有爭議，則通過第3名研究者判斷或進(jìn)行共同討論解決。

1.4質(zhì)量評價

由2名研究者獨(dú)立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle -Ottawa scale，NOS）[6]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分，如有爭議通過第3名研究者判斷解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

通過RevMan5.3軟件和Stata17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用比值比（oddsratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量來分析兩者的關(guān)系，并提供其95%CI。各研究之間的異質(zhì)性通過I2和 Q 來檢驗(yàn)，當(dāng)P≤50%、Pgt;0.1 時，提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若I≥50%、Plt;0.1時，則提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，對可能導(dǎo)致產(chǎn)生異質(zhì)性的研究進(jìn)行敏感性分析，也可通過亞組分析來進(jìn)一步考察異質(zhì)性的來源。對納入的研究采用漏斗圖法進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，若漏斗圖對稱則提示無發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程

初檢共獲得文獻(xiàn)9738篇，其中知網(wǎng)檢索1004篇，維普檢索154篇，萬方檢索1819篇， PubMed 檢索168篇，Web of Science檢索2159篇，EMbase檢索4434篇。經(jīng)逐層篩選后最終納入文獻(xiàn)11篇2，7-16，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本情況和質(zhì)量評價

根據(jù)研究類型分類，本研究共納入3項(xiàng)隊列研究、4項(xiàng)病例對照研究、4項(xiàng)橫斷面研究，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。11篇文獻(xiàn)總計納入研究對象8488例，CI 患者共2119例。根據(jù) NOS 評分結(jié)果，5篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)[1，13-15，17]（≥8分），未出現(xiàn)低質(zhì)量的文獻(xiàn)，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示本研究無明顯的異質(zhì)性（I=35%，P=0.12），適合進(jìn)行 Meta 分析，可以選擇固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。

2.3.2Meta分析合并效應(yīng)量的結(jié)果 OP 組比對照組的CI 發(fā)病率更高，OP 是 CI 的風(fēng)險因素（OR=1.92，95%CI：1.69～2.18，Plt;0.001），見圖2。

2.3.3敏感性分析通過逐一剔除單個研究后重新計算合并統(tǒng)計量，結(jié)果顯示分別剔除每項(xiàng)研究后合并效應(yīng)量并無大幅度改變，說明本研究結(jié)果較穩(wěn)定，見圖3。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

通過繪制漏斗圖可以觀察到各研究點(diǎn)左右分布對稱性欠佳，懷疑存在發(fā)表偏倚，見圖4。進(jìn)一步用Egger線性回歸進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)得出不存在發(fā)表偏倚（P=0.171），見圖5。

3討論

本研究納入11篇文獻(xiàn)，且異質(zhì)性較低，說明結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。研究結(jié)果顯示OP患者發(fā)生認(rèn)知功能退化的風(fēng)險會增加，OP 組的認(rèn)知障礙發(fā)病率高于對照組，與既往研究結(jié)果相一致[17]。

OP與CI 是兩種不同的疾病，雖然兩者之間的共同發(fā)病機(jī)制和內(nèi)在關(guān)系尚不明確，但存在高度吻合的危險因素以及病理生理學(xué)聯(lián)系，如老齡、性別、吸煙、過度飲酒、低雌激素、維生素 D3缺乏、維生素K 水平和血清維生素D 等因素對OP和 AD存在共同影響181。

劉志臻等研究發(fā)現(xiàn)，CI 組血鈣濃度明顯低于認(rèn)知正常組[1?。血鈣降低，甲狀旁腺受低鈣刺激分泌甲狀旁腺素增加，促進(jìn)骨鈣溶解釋放，導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，直接導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞的壞死，引起認(rèn)知功能的衰退[202。研究顯示，骨量減少可能會導(dǎo)致白細(xì)胞介素6等炎癥指標(biāo)水平的增加，這同時也是認(rèn)知功能衰退的危險因素[21]。老年人由于消化系統(tǒng)退化，攝食減少，往往會導(dǎo)致維生素K 的攝入量不足，維生素K 是一種脂溶性維生素，在骨代謝中起關(guān)鍵作用。維生素 K 的缺乏會影響骨鈣素合成及活性，促進(jìn)骨礦化2。同時越來越多的證據(jù)表明維生素K 攝入量較低與認(rèn)知障礙有關(guān)23]。一項(xiàng)對老年人的研究報告稱，維生素K 攝入量高的老年人認(rèn)知功能和行為評分更好，并且后續(xù)研究表明維生素K 通過參與鞘脂代謝和維生素 K 依賴性蛋白 Gas6的生物激活而在腦生理學(xué)中發(fā)揮作用[24-25]。另有研究顯示，雌激素缺失可能會引發(fā)以認(rèn)知功能衰退為表現(xiàn)形式的疾病的發(fā)生，如AD26。有研究發(fā)現(xiàn)，女性O(shè)P 患者比男性患者認(rèn)知功能衰退的情況嚴(yán)重，絕經(jīng)期后女性老年性癡呆的發(fā)病率是同齡男性的2～3倍27-281。這些高度吻合的共同影響因素說明CI 和 OP 的關(guān)聯(lián)性值得進(jìn)一步探究。

本研究的局限性：①本研究只論證OP 和 CI 的關(guān)聯(lián)性而非因果關(guān)系。②納入研究的樣本來源多為醫(yī)院患者，部分納入研究的樣本量較少，且可能存在其他疾病因素對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響。③本研究沒有納入尚未發(fā)表的文獻(xiàn)，結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，OP 與CI 都是老年人群的高發(fā)病及多發(fā)病，對老年人群的生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，尤其是OP患者應(yīng)警惕另一種疾病的發(fā)生，注意認(rèn)知功能衰退的可能。本研究為證實(shí)OP 與 CI 存在相關(guān)性提供理論依據(jù)，受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。

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（2022-09-24收稿）