王 濱 馬華鋒 李 會 馬力興

據(jù)統(tǒng)計,目前全世界的糖尿病患者數(shù)量呈現(xiàn)明顯上升趨勢[1-2]。糖尿病患者可出現(xiàn)多種并發(fā)癥,其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是導(dǎo)致其視力喪失的主要原因。不同研究中糖尿病患者DR的患病率為1.0%～40.0%,差異較大[3]。DR患者可出現(xiàn)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、黃斑水腫(DME)等多種并發(fā)癥,其中DME是導(dǎo)致DR患者視力下降的主要原因,在DR各階段均可發(fā)生。有研究顯示,DR患者DME的患病率為2.7%～11.0%,與糖尿病患者性別、病程及血糖控制情況有關(guān),但在病程達(dá)到25年的糖尿病患者中,DME的患病率約為30.0%[3-4]。Kume等[3]調(diào)查了日本17 403例DR患者,有420例患者存在DME。有研究發(fā)現(xiàn),約三分之一的糖尿病患者最終會出現(xiàn)DR,而約三分之一的DR患者最終會出現(xiàn)DME[5]。本文將基于最新研究概述DME的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制以便更好地認(rèn)識DME。

1 DME患者的流行病學(xué)特征

1.1 DME患者的人口分布

DME患者主要為中老年人[3,6-7]。隨著年齡增加,DME患病率逐漸降低。與60歲以上的糖尿病患者相比,小于60歲的患者更易發(fā)生DME[8-9]。不同研究中DME患者中男性占比有所不同,但不同性別DME患者的初始病情及愈后無明顯差異[3,6-7,10]。不同地區(qū)DME的患病情況也有所不同,美國糖尿病患者中DME的患病率約為3.0%[8],歐洲為3.7%[11],非洲為5.7%[9],土耳其為15.3%[12],波蘭為5.4%[13];我國北京糖尿病患者中DME的患病率為5.2%,上海為4.3%[10]。

1.2 DME與全身因素

1.2.1 DME與糖尿病

在Korobelnik等[6]、Busch等[14]和 Jung等[15]的研究中,DME患者中2型糖尿病患者占比分別為83.0%、84.4%和100.0%。雖然DME患者中2型糖尿病占比較大,但1型糖尿病患者中DME患病率高于2型糖尿病[11]。DME患者血糖大多控制較差,需要規(guī)范的降血糖治療[10]。DME患者糖尿病病程較長,大多在10年以上[14-15]。

1.2.2 DME與血壓

高血壓是糖尿病最常見的伴隨疾病[9]。Jung等[15]研究顯示,DME患者中合并高血壓者占63.6%。另一研究顯示,DME患者中合并高血壓者占89.3%,且雖然其中87.0%的患者在進(jìn)行降血壓治療,但仍有82.0%患者的血壓治療未達(dá)標(biāo)[14]。

1.2.3 DME與血脂

Jung等[15]研究中,DME患者合并高血脂者占81.8%。在另一研究中,雖然有65.0%的DME患者在進(jìn)行降血脂治療,但仍有38.0%患者的甘油三酯較高,93.0%患者的低密度脂蛋白較高,15.0%患者的高密度脂蛋白較低;低密度脂蛋白升高會促進(jìn)DME進(jìn)展,高密度脂蛋白升高會降低發(fā)生DME的風(fēng)險[14],因此,血脂管理也需引起重視。

1.2.4 DME與BMI

Busch等[14]研究顯示,DME患者的體重指數(shù)(BMI)為(32.8±6.0) kg·m-2,其中92.0%患者的BMI≥25.0 kg·m-2,69.0%的患者BMI≥30.0 kg·m-2,高BMI與DME的發(fā)生呈正相關(guān),但Ejigu等[9]研究顯示,BMI與DME無關(guān)。因此,DME與BMI的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2 DME病因及發(fā)病機(jī)制

無論何種類型的糖尿病患者,持續(xù)高血糖均為DME發(fā)生的主要原因[16-17]。視網(wǎng)膜長期高血糖會引起多種代謝異常,導(dǎo)致多種細(xì)胞因子紊亂,最終破壞血-視網(wǎng)膜屏障(BRB),發(fā)生血管滲漏,出現(xiàn)DME[18]。下面將從生物化學(xué)、分子水平及細(xì)胞水平三個層面對DME的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行概述。

2.1 生物化學(xué)改變

在糖尿病患者中,長期高血糖會誘導(dǎo)晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的過度生成、激活蛋白激酶C(PKC)、干擾多元醇途徑和過度激活氨基己糖途徑等,引起炎癥、氧化應(yīng)激和血管生成缺陷,促進(jìn)炎癥因子和生長因子的產(chǎn)生[16-17]。

2.1.1 AGEs

AGEs是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或DNA等生物大分子糖基化的產(chǎn)物,積聚過多可改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),損害其功能[19-20]。在DR患者中,AGEs過多會損傷細(xì)胞間連接(閉塞蛋白和鈣黏蛋白),激活白細(xì)胞,增加白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8等炎癥因子的產(chǎn)生,上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)[19]。糖尿病患者中,AGEs會隨著血糖的升高而增加,同時患者的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞上的AGEs受體(RAGE)也會上調(diào)。AGEs與RAGE結(jié)合,可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的產(chǎn)生[17,19],還會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、絲裂原活化蛋白激酶和核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)(NF-κB)等細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,損害抗氧化系統(tǒng),誘導(dǎo)活性氧(ROS)的產(chǎn)生,引起炎癥和微血管功能障礙;而氧化環(huán)境又可加劇AGEs的產(chǎn)生,加重?fù)p傷。研究表明,抑制AGEs-RAGE信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可在一定程度上預(yù)防并減輕糖尿病并發(fā)癥[19,21]。

2.1.2 多元醇途徑

正常人葡萄糖主要通過糖酵解途徑代謝,而糖尿病患者糖酵解途徑飽和,過多的葡萄糖會被分流至多元醇途徑[19]。多元醇途徑包括兩步,首先,醛糖還原酶將葡萄糖還原為山梨醇,將還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;隨后山梨醇脫氫酶將山梨醇轉(zhuǎn)化為果糖,將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)轉(zhuǎn)化為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸。糖尿病患者多元醇途徑活躍,會過多消耗NADPH和NAD+,導(dǎo)致機(jī)體谷胱甘肽合成減少,抗氧化作用減弱,氧化應(yīng)激水平增高[17,22];同時山梨醇親水性較強(qiáng),通過細(xì)胞膜的能力較低,易在視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)積聚并誘導(dǎo)滲透性損傷[19];此外,多元醇途徑中的果糖部分會被轉(zhuǎn)化為3-脫氧葡萄糖,可抑制糖酵解,并促進(jìn)AGEs的合成[23]。

2.1.3 氨基己糖途徑

氨基己糖途徑是指由果糖-6-磷酸產(chǎn)生UDP-N-乙?；咸烟前?UDP-GlcNAc)這一過程,UDP-GlcNAc是大分子糖基化的底物。正常人中僅少量葡萄糖會代謝為UDP-GlcNAc,而高血糖時氨基己糖途徑活躍,UDP-GlcNAc生成增多,過度糖基化蛋白質(zhì)[24];糖基化也會在蛋白質(zhì)修飾過程中與磷酸化競爭,從而影響蛋白質(zhì)代謝及功能[19]。研究發(fā)現(xiàn),p53蛋白過度糖基化會導(dǎo)致周細(xì)胞丟失及微血管功能障礙,NF-κB過度糖基化會誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[25],RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄因子的糖基化可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)DME的蛋白質(zhì)表達(dá)失調(diào)[26]。此外,氨基己糖途徑過度活躍還會促進(jìn)膽固醇特異性蛋白1的表達(dá),導(dǎo)致膽固醇升高[17]。

2.1.4 PKC途徑

長期高血糖會導(dǎo)致甘油二酯積聚,而甘油二酯可激活PKC;高血糖也可通過AGEs-RAGE途徑和多元醇途徑激活PKC[19]。PKC可促進(jìn)內(nèi)皮素A的產(chǎn)生,收縮血管,減少視網(wǎng)膜血流量[27];PKC也可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的改變,促進(jìn)血管生成和白細(xì)胞黏附[28]。此外,PKC途徑還會加重氧化應(yīng)激,下調(diào)正常的生存信號通路,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[19]。最終,PKC的激活會上調(diào)VEGF的表達(dá),導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管功能障礙[29]。

2.1.5 其他

在DME患者玻璃體中,RAAS成分含量增加[19],而RAAS成分可刺激局部炎癥和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生,誘導(dǎo)VEGF的生成[30];谷氨酸濃度升高,可對視網(wǎng)膜神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性毒性,γ-氨基丁酸濃度增加,可抑制視網(wǎng)膜電圖波幅[19]。DME患者視網(wǎng)膜中Rho相關(guān)卷曲蛋白激酶(ROCK)過度活化,會誘導(dǎo)閉合蛋白-5(Claudin-5)的重新分布,破壞細(xì)胞間緊密連接,損害BRB,增加血管通透性[31]。糖尿病患者房水中S蛋白(PS)高于非糖尿病患者,其中DME患者高于無DME患者,且DME程度越重患者房水中PS含量越高,但PS在DME中的作用機(jī)制暫不清楚[32]。在視網(wǎng)膜高血糖和炎癥時,精氨酸酶表達(dá)會增加,可導(dǎo)致線粒體功能障礙,加劇細(xì)胞應(yīng)激和凋亡[33]。當(dāng)高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激持續(xù)損害細(xì)胞DNA時,會過度激活多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶,消耗NAD+[34]。血糖升高時視網(wǎng)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白活性會增強(qiáng),導(dǎo)致進(jìn)入視網(wǎng)膜的葡萄糖增多[35]。高血糖還可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的表觀遺傳調(diào)控,誘導(dǎo)5-羥基甲基胞嘧啶和腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)C3肉毒菌毒素底物1的表達(dá),促進(jìn)ROS的發(fā)生[36]。

2.2 分子改變

與正常人相比,DME患眼內(nèi)多種分子含量發(fā)生改變,包括胎盤生長因子、IL-6、ROS等,可分為生長因子類、炎癥因子類、氧化應(yīng)激相關(guān)分子、MMP等[18-19],以下將分別對其進(jìn)行概述。

2.2.1 生長因子

正常人促血管生成因子和抗血管生成因子處于一個平衡狀態(tài),當(dāng)高血糖長期存在時會打破該平衡,導(dǎo)致促血管生成因子大量產(chǎn)生,其中以VEGF為主[37]。當(dāng)長期高血糖損害視網(wǎng)膜微血管時,細(xì)胞缺氧,缺氧誘導(dǎo)因子-1表達(dá)增加,激活VEGF基因,促進(jìn)VEGF的表達(dá)[38]。視網(wǎng)膜中有多種細(xì)胞可表達(dá)VEGF,包括膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞等[18]。VEGF可直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)肌動蛋白絲排列的改變,促進(jìn)閉鎖小帶蛋白-1(ZO-1)和閉塞素等細(xì)胞連接蛋白的磷酸化,增加血管通透性,在DME的發(fā)生中起關(guān)鍵作用[18]。同時,VEGF與其受體結(jié)合,也可誘導(dǎo)促炎因子的產(chǎn)生,趨化白細(xì)胞到炎癥部位,還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移,損害BRB[18]。DME患眼中胎盤生長因子和血小板衍生生長因子濃度增加,胎盤生長因子可與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合,發(fā)揮促炎及增加血管通透性的作用[19],而血小板衍生生長因子與DR患者新生血管的形成密切相關(guān)[39]。研究發(fā)現(xiàn),DR患者中色素上皮衍生因子濃度低于正常人,而色素上皮衍生因子可下調(diào)VEGF的表達(dá),并抑制新生血管形成[40]。

2.2.2 炎癥因子

DR患者中,IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCO-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等炎癥因子含量增加[18],此類分子均會趨化和激活炎癥細(xì)胞。此外,IL-6還會誘導(dǎo)肌動蛋白絲的重排,產(chǎn)生細(xì)胞間縫隙連接,增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[18];IL-8會下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞間多種緊密連接蛋白(包括外周蛋白ZO-1、跨膜蛋白Claudin-5和Occludin等)的表達(dá),降低血管通透性[41];MCP-1可誘導(dǎo)細(xì)胞連接蛋白的磷酸化,損傷細(xì)胞間連接,增加血管通透性[18];ICAM-1可促進(jìn)白細(xì)胞的滾動及其與血管壁的黏附,引起白細(xì)胞沉積,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷,破壞BRB[18]。有研究發(fā)現(xiàn),增生性DR患者中 IL-37含量增加,且與VEGF呈正相關(guān)[42],但I(xiàn)L-37是一種炎癥抑制因子,會抑制炎癥,與IL-6、IL-8等相拮抗,推測IL-37增加是DR患者炎癥較重時的一種代償,而不能逆轉(zhuǎn)炎癥。

2.2.3 氧化應(yīng)激相關(guān)分子

在DR患者中,氧化劑與抗氧化劑失衡與DME的發(fā)展密切相關(guān)。DR中有多種機(jī)制可形成ROS,高血糖可直接誘導(dǎo)NADPH氧化酶的活性增加,促進(jìn)超氧化物或過氧化氫的形成[43];高血糖也會增加PKC的激活,而PKC可加強(qiáng)NADPH氧化酶的活性,進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激[44]。此外,在DR患者中,精氨酸酶與一氧化氮合酶(NOS)競爭L-精氨酸,可引起NOS解偶聯(lián),進(jìn)而產(chǎn)生超氧化物,同時一氧化氮(NO)生成減少,血管舒張受損,導(dǎo)致缺氧,加重ROS的形成[17]。過多的ROS會抑制線粒體DNA的生物合成及修復(fù)功能,降低抗氧化劑(如錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等)的水平,甲基化線粒體DNA,干擾正常蛋白質(zhì)的表達(dá),導(dǎo)致線粒體功能障礙及其膜通透性增加,增加細(xì)胞色素C的釋放并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[45]。此外,ROS可促進(jìn)NF-κB、PKC、絲裂原活化蛋白激酶等炎癥因子的產(chǎn)生,加重炎癥[46];氧化應(yīng)激還會下調(diào)微小RNA(miR)-126、miR-146a和miR-200b的表達(dá)水平來促進(jìn)VEGF的表達(dá)[37]。

2.2.4 MMP

MMP是一類需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子的蛋白酶,參與組織重塑、血管生成和細(xì)胞遷移等過程。正常人視網(wǎng)膜中MMP含量很低,在DR患者高糖、炎癥及氧化應(yīng)激的刺激下,MMP含量增加,可降解微血管基底膜中的細(xì)胞外基質(zhì),破壞BRB,導(dǎo)致血管通透性增加;同時,基底膜的降解將促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移,形成新生血管[47]。有研究發(fā)現(xiàn),PDR患者玻璃體中MMP-1、MMP-7、MMP-9和MMP-14的水平升高,其中,MMP-9與DR相關(guān)性最強(qiáng)[48-49]。高血糖誘導(dǎo)的炎癥、氧化應(yīng)激和缺氧可以直接(誘導(dǎo)MMP-9轉(zhuǎn)錄因子增加)或間接(表觀遺傳途徑)刺激MMP-9的表達(dá)。MMP-9主要可通過以下3種方式參與DR發(fā)展[37],包括:(1) MMP-9在血管生成中具有雙重作用,在DR早期可以激活血管內(nèi)皮抑制素,還可通過損傷線粒體促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮抑制血管生成的作用;而在DR晚期,MMP-9可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及細(xì)胞外基質(zhì)重塑,促進(jìn)新生血管及DME的形成。(2) MMP-9可破壞膽固醇結(jié)合膜糖蛋白,而該蛋白是視網(wǎng)膜發(fā)育和保護(hù)的重要分子。(3) MMP-9可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接(如ZO-1和Occludin),降解基底膜成分,破壞BRB,引起DME[49]。

2.2.5 其他分子

有研究發(fā)現(xiàn),DR患者玻璃體中血漿激肽釋放酶、緩激肽及其受體含量增加,緩激肽可增加血管通透性[50]。DME患者視網(wǎng)膜內(nèi)界膜上的水通道蛋白(AQP)4、AQP7、AQP11較黃斑裂孔患者表達(dá)更高,尤其是AQP4[51]。

2.3 細(xì)胞層面改變

DR患者生長因子和炎癥因子表達(dá)的增加,ROS水平的提高,會干擾視網(wǎng)膜內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞等的代謝[18],損害其功能,導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜內(nèi)液體平衡失調(diào),這與DME的發(fā)生密切相關(guān)。

2.3.1 微血管改變

DR患者生長因子和炎癥因子長期表達(dá)增加,會導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞減少及血管內(nèi)皮基底膜(EBM)增厚,引起血管通透性增大、BRB破壞,血管成分外滲,發(fā)生DME。已有研究顯示,在DR早期發(fā)現(xiàn)了Müller細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷,這會導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜內(nèi)液體排入視網(wǎng)膜血管減少,細(xì)胞內(nèi)外液體積聚[18]。有研究顯示,DME與視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管叢的異常相關(guān)[52],也有研究認(rèn)為,DME與深層毛細(xì)血管叢的異常相關(guān)[53]。Lei等[54]進(jìn)一步將視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管叢分為毛細(xì)血管和小動靜脈,結(jié)果發(fā)現(xiàn),后者血管直徑與DME呈正相關(guān);考慮視網(wǎng)膜小動靜脈的擴(kuò)張會引起視網(wǎng)膜高灌注,進(jìn)而促進(jìn)DME的發(fā)生。在大量VEGF及炎癥因子的持續(xù)刺激下,BRB完整性被破壞,主要是細(xì)胞間緊密連接中的Claudin-5重新分布,該過程受ROCK介導(dǎo)[31]。此外,在DR早期即可觀察到EBM增厚、周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞丟失及白細(xì)胞沉著,導(dǎo)致血管屏障功能減弱。白細(xì)胞沉著于血管內(nèi)皮會導(dǎo)致血栓形成和毛細(xì)血管阻塞,進(jìn)而加重病情[55]。此外,炎癥可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá),使EBM增厚[19]。

2.3.2 視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞

膠質(zhì)細(xì)胞參與維持視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài),將細(xì)胞外液體運輸?shù)揭暰W(wǎng)膜血管內(nèi)。有研究顯示,在DR早期,Müller細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均存在損傷,視網(wǎng)膜細(xì)胞間液體回吸收至血管減少,導(dǎo)致細(xì)胞外液體積聚[18]。糖尿病的慢性損傷會持續(xù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞,使其釋放有害的細(xì)胞因子(ROS和活性氮等),引起神經(jīng)元、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞的損傷,損害內(nèi)層和外層BRB[19,56]。

2.3.3 RPE和脈絡(luò)膜

RPE在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜之間運輸營養(yǎng)物質(zhì)和水,脈絡(luò)膜為外層視網(wǎng)膜提供血液[19,57]。在長病程糖尿病患者中,RPE介導(dǎo)的從視網(wǎng)膜到脈絡(luò)膜的離子和水運輸減少,細(xì)胞間連接蛋白的表達(dá)降低,VEGF和炎癥因子的表達(dá)增加,導(dǎo)致DME的發(fā)生發(fā)展[19,58]。在糖尿病患者的脈絡(luò)膜中,可有毛細(xì)血管缺失、微動脈瘤等改變,白細(xì)胞黏附分子增多,可促進(jìn)白細(xì)胞由脈絡(luò)膜遷移到視網(wǎng)膜內(nèi),加重視網(wǎng)膜炎癥[19,59]。對于脈絡(luò)膜厚度,非DME的DR患者與正常健康者相近,DME患者最厚,且經(jīng)抗VEGF治療后明顯變薄[60]。

2.3.4 血流速度

長期炎癥及高血糖可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,刺激血小板聚集、白細(xì)胞滾動和黏附,血小板及白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮損傷處,引起血流淤滯。此外,內(nèi)皮細(xì)胞受損,血管通透性增加,血漿成分外滲,血液濃縮,可加劇血流淤滯[18,50]。與無DME的患者相比,DME患者的視網(wǎng)膜血流速度更低,且與病變程度相關(guān)[61]。DR患者中炎癥因子水平(MCP-1、IL-8等)與血流速度呈負(fù)相關(guān)[62]。

3 結(jié)束語

DME是導(dǎo)致糖尿病患者視力下降的主要原因,大部分患者合并有高血壓、高血脂等全身性疾病,且控制欠佳。在DR患者中,長期高血糖會誘導(dǎo)AGEs過度生成、PKC及多元醇途徑過度激活等代謝異常,刺激炎癥因子和生長因子的產(chǎn)生,引起細(xì)胞功能異常,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞減少、周細(xì)胞減少、基底膜增厚、白細(xì)胞黏附、膠質(zhì)細(xì)胞及RPE細(xì)胞功能異常,導(dǎo)致血流淤滯、視網(wǎng)膜缺血缺氧、BRB破壞,血管內(nèi)液體漏出,同時細(xì)胞間液體回吸收減少,組織間液體穩(wěn)態(tài)失調(diào),從而導(dǎo)致DME。DME的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,未來仍需探索各細(xì)胞因子所介導(dǎo)的特定病變過程,以及各細(xì)胞因子對病情嚴(yán)重程度及愈后特征的指導(dǎo)意義。