張 靜 王艷榮

天津市第四中心醫(yī)院消化內(nèi)科 300140

焦慮癥是一種常見的精神類疾病,有兩種表現(xiàn)形式:一種是廣泛性焦慮,又稱為慢性焦慮障礙,具有廣泛且持續(xù)的焦慮和擔(dān)憂的同時,還伴有運動性緊張和自主神經(jīng)功能亢進(jìn)的表現(xiàn);另一種是急性焦慮障礙,又稱為驚恐障礙,往往表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作心悸、出汗、震顫等情況,并伴有莫名的擔(dān)心產(chǎn)生不幸后果的驚恐[1]。伴隨著人類社會的不斷進(jìn)步與發(fā)展,生活節(jié)奏加快,人們面臨的各方面壓力逐漸增大,焦慮癥的發(fā)病率也逐年升高。功能性胃腸疾病(Functional gastrointestinal disorders, FGIDs)是一類具有消化道癥狀,且癥狀變化不定,而不能用器質(zhì)性病變或生化指標(biāo)異常來解釋的疾病?；颊呖梢员憩F(xiàn)為納差、腹脹、腹痛、惡心、早飽、噯氣及排便習(xí)慣改變等胃腸道癥狀。焦慮癥和FGIDs二者常同時存在,彼此作用,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。臨床工作中發(fā)現(xiàn)消化內(nèi)科門診的患者中焦慮抑郁癥狀發(fā)生率非常高,關(guān)于FGIDs伴焦慮或抑郁精神狀態(tài)的研究成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點。本文對FGIDs伴焦慮的發(fā)病機制、治療及二者相關(guān)性進(jìn)行綜述,希望能夠為以后臨床診治工作提供幫助。

1 焦慮癥

焦慮癥患者常伴有胃腸道不適、睡眠障礙、易激動等情況,隨著社會節(jié)奏的加快,發(fā)病率逐年增加,但是病因及發(fā)病機制尚不明確,某些調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)它可能與家庭遺傳有關(guān)[2],目前主要被人們認(rèn)可的發(fā)病機制包括:神經(jīng)遞質(zhì)假說、神經(jīng)內(nèi)分泌功能以及免疫功能紊亂假說[3]。目前的研究熱點主要為腦—腸軸系統(tǒng)。

2 FGIDs

FGIDs是一種常見的胃腸道疾病,主要包括:腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome,IBS)、功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)、習(xí)慣性便秘和神經(jīng)性厭食等,其中FD和IBS較為常見。FGIDs的病程比較長,反復(fù)發(fā)作,且發(fā)作時癥狀不定,成為困擾醫(yī)患的難題,具有高發(fā)病率、發(fā)病機制復(fù)雜的特點。相關(guān)研究認(rèn)為,FGIDs 的發(fā)病機制與胃腸動力障礙、腸道菌群失調(diào)、內(nèi)臟高敏、免疫激活、感染、腦—腸相互作用和心理狀況有關(guān)[4-5]。焦慮、抑郁等不良情緒對FGIDs的影響較大,不良情緒可以加重FGIDs患者的消化道癥狀。

3 焦慮癥和FGIDs的關(guān)系

焦慮癥和FGIDs二者關(guān)系密切,常相互促進(jìn)、互相影響,二者合而為病。研究發(fā)現(xiàn)焦慮癥和FGIDs之間關(guān)系指數(shù)較高[6],FGIDs患者易合并精神因素,而精神問題又可加重患者的胃腸道不適癥狀。研究表明[7],FGIDs患者焦慮抑郁評分明顯高于一般健康人群,且女性患者評分高于男性。臨床研究發(fā)現(xiàn),FD患者中焦慮癥的發(fā)病率為8.1%[8]。 一半以上的IBS患者伴有抑郁、焦慮或睡眠問題[9]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)因便秘就診患者中,往往伴有精神情緒異常,而調(diào)節(jié)焦慮或抑郁的藥物又可能引起胃腸道副作用[10]。黃鋼丁等[11]發(fā)現(xiàn),功能性便秘患者中有51.68%具有焦慮和(或)抑郁情緒,單純抑郁占1.47%,單純焦慮占15.07%。有研究發(fā)現(xiàn)功能性腹痛患者大部分具有易怒、焦躁、失眠、興趣低下等情況,表現(xiàn)出抑郁、焦慮以及人格變異等異常精神狀態(tài)[12]。焦慮是綜合醫(yī)院中常見的心理問題,絕大多數(shù)焦慮障礙患者曾以胃腸道不適癥狀來醫(yī)療機構(gòu)就診,單純應(yīng)用消化系統(tǒng)相關(guān)藥物治療效果不佳,聯(lián)用抗精神藥物后可取得理想效果。

眾所周知,FGIDs可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),使患者產(chǎn)生焦慮情緒,而焦慮情緒又可反作用胃腸道,加重FGIDs,二者緊密相連,互為因果,該類患者中需要做到身心共治,方能取得良好效果。

4 焦慮癥與FGIDs的共同發(fā)病機制

4.1 腦—腸軸 腦—腸軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與胃腸系統(tǒng)連接在一起的雙向通路。精神心理因素通過該通路引起胃腸道過度反應(yīng)或者內(nèi)臟感覺閾值下降,導(dǎo)致患者產(chǎn)生各種消化道不適癥狀。同樣,胃腸道的信息通過上行通路傳至中樞神經(jīng),中樞神經(jīng)再將信息反饋至胃腸道,影響胃腸道的蠕動、消化、菌群的分布以及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收等情況[13]。焦慮癥與FGIDs的共同發(fā)病機制學(xué)說很多,目前研究最熱的是“腦—腸軸”學(xué)說。

4.2 腦腸肽 腦腸肽具有激素及神經(jīng)遞質(zhì)作用,它由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道合成和釋放,在腦腸互動中傳遞信息,主要包括:胃泌素、膽囊收縮素、P物質(zhì)、胃動素、生長抑素、神經(jīng)降壓素等多種肽類。劉紅玉等[14]指出,在功能性消化不良患者中,焦慮、抑郁等不良情緒可以通過神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)影響腦腸肽分泌,進(jìn)而影響胃腸道動力障礙及內(nèi)臟敏感度增加,從而引起患者的不適癥狀。董笑一等[15]發(fā)現(xiàn)抗焦慮治療可以顯著升高功能性消化不良伴有焦慮患者的胃動素、胃泌素含量。綜合以上研究發(fā)現(xiàn),精神心理因素可以引起腦腸肽分泌異常,從而引起胃腸道運動及消化功能改變。

4.3 微生物—腸—腦軸 腸道微生物是人體最直接、最大的外環(huán)境,人體腸道內(nèi)定植著龐大而又結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微生物群,可以抵抗有害病原體。腸道微生物與心血管、代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及消化系統(tǒng)等密切相關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn),腸易激綜合征、功能性便秘患者大便中常檢出菌群失調(diào)。近年來精神性疾病與腸道微生物的關(guān)系逐漸成為人們的研究熱點,越來越多的學(xué)者關(guān)注微生物—腸—腦軸系統(tǒng)。腸道菌群對焦慮狀態(tài)的影響機制可能有以下幾點。

4.3.1 炎癥: 在嚙齒類動物中,無菌小鼠與無特定病原體小鼠相比顯示出較低的焦慮水平[16]。通過動物實驗發(fā)現(xiàn),口服細(xì)菌病原體空腸彎曲桿菌來改變嚙齒類動物的腸道微生物群,可以增加副交感神經(jīng)活性并且誘導(dǎo)焦慮樣行為[17]。由此可見炎癥反應(yīng)在焦慮的發(fā)生過程中起到一定作用。

4.3.2 神經(jīng)遞質(zhì)信號:腸道微生物群可以產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子及代謝物,如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺等,這些代謝產(chǎn)物可以直接作用于神經(jīng)系統(tǒng),并且能調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性起到作用。腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌可以合成γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA),它屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可以緩解緊張焦慮情緒。研究發(fā)現(xiàn),GABA能神經(jīng)元的活性上調(diào)時小鼠焦慮水平下降,相反,下調(diào)GABA 能神經(jīng)元時小鼠的焦慮水平明顯增加,二者呈負(fù)相關(guān)性[18]。另有Meta分析顯示,益生菌對于緩解焦慮起到良好效果[19]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是神經(jīng)中樞系統(tǒng)中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),其神經(jīng)元和受體廣泛分布于與焦慮相關(guān)的腦區(qū),參與情緒的調(diào)節(jié)過程。人體約95%的5-HT存在于胃腸道,通過與其受體結(jié)合,調(diào)節(jié)胃腸道運動及分泌功能。5-HT信號系統(tǒng)異?？蓪?dǎo)致胃腸道動力及分泌功能異常和內(nèi)臟高敏感性。5-HT信號系統(tǒng)異常不僅可以直接影響胃腸道運動及分泌,也可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生焦慮癥狀進(jìn)而通過興奮迷走神經(jīng)影響胃腸道功能。研究發(fā)現(xiàn)5-HT3R特異性激動劑可有效糾正PMDD 大鼠模型的焦慮樣情緒行為[20]。

4.3.3 下丘腦—垂體—腎上腺軸(Hypothalamic-pituitaryadrenal axis,HPA):人體大腦與腺體、內(nèi)分泌激素之間的關(guān)系通過 HPA連接,是應(yīng)激反應(yīng)的重要通路。心理或生理應(yīng)激可以引起HPA發(fā)生變化,增加腸黏膜的通透性、細(xì)菌移位、激活腸道免疫功能,損害腸道微生物菌群平衡,導(dǎo)致腸屏障功能發(fā)生障礙[21]。機體受到刺激時可以通過HAP釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(Adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH) 和皮質(zhì)醇,有研究發(fā)現(xiàn),HPA與焦慮密切相關(guān),焦慮癥患者HPA亢進(jìn),皮質(zhì)醇分泌增多[22]。應(yīng)激狀態(tài)下新生兒腸道菌群種類及組成會發(fā)生長期變化,導(dǎo)致菌群比例變化[23]。慢性應(yīng)激下,實驗小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為,同時小鼠的腸道微生物數(shù)量和分布發(fā)生變化[24]。

綜上所述,腸道菌群可能通過炎癥、HPA 及干擾神經(jīng)遞質(zhì)信號3個機制對焦慮癥狀產(chǎn)生影響。功能性胃腸病患者通常出現(xiàn)腸道菌群的紊亂,通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以緩解功能性胃腸病患者焦慮情緒,目前腸道菌群在功能性胃腸病合并精神心理異常方面成為熱點問題。

5 焦慮癥伴FGIDs的治療

5.1 精神藥物的應(yīng)用 有研究發(fā)現(xiàn),改善精神心理狀態(tài)有助于加快胃腸道癥狀的緩解。消化系統(tǒng)疾病伴有精神障礙時除了應(yīng)用常規(guī)的抑酸、助消化、保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)胃腸動力、助排便等治療,配合應(yīng)用抗精神藥物可改善患者的胃腸道動力、食欲及腹部不適等情況,并且能夠消除患者不良情緒,提高臨床療效,促進(jìn)患者康復(fù)。有些抗焦慮藥物如:黛力新,可以通過增加突觸間隙多巴胺含量,抑制5-HT與去甲腎上腺素的再攝取,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用,發(fā)揮抗焦慮和抑郁作用。研究表明消化系統(tǒng)藥物聯(lián)合應(yīng)用黛力新治療焦慮癥伴FGIDs的患者療效優(yōu)于單應(yīng)用消化相關(guān)藥物[25]。一項研究發(fā)現(xiàn)針對伴有焦慮抑郁狀態(tài)的IBS-D患者聯(lián)合使用小劑量奧氮平和培菲康進(jìn)行治療的臨床效果顯著優(yōu)于單純應(yīng)用培菲康,可以明顯改善患者的腹瀉、焦慮等情況[26]。耿瓊梅等[27]研究發(fā)現(xiàn),抗抑郁焦慮藥治療功能性消化不良的臨床療效較好,可減輕患者餐后腹脹、上腹疼痛等癥狀,提高患者的生活質(zhì)量。

5.2 益生菌的應(yīng)用 益生菌是治療FGIDs的常用藥物,可以調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡,維持腸道屏障的完整性,減輕腸道炎癥,對治療消化系統(tǒng)疾病起到良好作用。益生菌也可改善患者精神狀態(tài),一項研究發(fā)現(xiàn),補充益生菌可調(diào)節(jié)功能性腹瀉患者的焦慮癥狀[28]。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過減少促炎癥細(xì)胞因子釋放,減輕大鼠焦慮抑郁樣行為[29]。

隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)的不斷深入研究發(fā)現(xiàn),精神、心理因素在功能性胃腸病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。焦慮、抑郁等精神狀態(tài)異常,嚴(yán)重影響功能性胃腸病患者的生活質(zhì)量及預(yù)后,不斷深入研究精神心理疾病與功能性胃腸病的共同發(fā)病機制,將會為研究新的治療方法提供更強的理論指導(dǎo)。