張勇強(qiáng) 黃 濤

天津市西青醫(yī)院普外科 300380

在“慢性危重病(Chronic critical illness,CCI)”概念提出后,最近十余年又出現(xiàn)了持續(xù)性炎癥—免疫抑制、分解代謝綜合征(Persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome,PICS)的新概念。PICS患者表現(xiàn)為體重快速下降、營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期免疫抑制和反復(fù)院內(nèi)感染。這些患者面臨持續(xù)炎癥、獲得性免疫抑制和高分解代謝的巨大挑戰(zhàn),最終導(dǎo)致反復(fù)院內(nèi)感染、住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率增加。目前PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的主要問題包括ICU住院時(shí)間長(zhǎng)短不一、正常C反應(yīng)蛋白值差異、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)值差、缺乏臨床驗(yàn)證等。盡管相關(guān)的病理生理機(jī)制尚不清楚,但PICS通過一定的治療仍是可防可治的,包括CCI患者早期以感染控制為重點(diǎn)的綜合防治,能夠有效阻止PICS的進(jìn)展;應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑改善患者的免疫功能和預(yù)后,尤其是合理的營(yíng)養(yǎng)支持和治療是本綜述的目的所在。

1 器官功能衰竭(MOF)向PICS-CCI的演變

發(fā)現(xiàn)近50年來, MOF一直是臨床危重癥的困擾,患者住院率及死亡率明顯增高,但各種臨床危重癥因ICU 技術(shù)、支持系統(tǒng)、舒適護(hù)理體系以及合理的循證治療方案的進(jìn)步在很大程度上防止了患者早期死亡,顯著提高了危重癥的ICU 生存率。早期研究證明MOF是由于不受控制的敗血癥導(dǎo)致暴發(fā)性器官衰竭和患者早期死亡,并認(rèn)為主要原因是腹腔內(nèi)感染 (IAI)[1]。因此,在20世紀(jì)80 年代初期,大量的MOF研究工作大都集中在針對(duì) IAI 的預(yù)防和治療,臨床開始減少了MOF 的表述,但隨著后期MOF研究工作的進(jìn)展,臨床醫(yī)師逐漸發(fā)現(xiàn)在沒有可識(shí)別感染部位的重大創(chuàng)傷性損傷后仍然出現(xiàn)MOF,并認(rèn)為MOF 很可能會(huì)發(fā)生在類似的自毀性全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS) 的感染性和非感染性損傷后[2],中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是免疫功能障礙發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)?！澳摱景Y”的概念由此流行起來,MOF的研究重點(diǎn)也轉(zhuǎn)向確定“膿毒癥綜合征”的潛在機(jī)制,例如細(xì)菌易位、細(xì)胞因子風(fēng)暴、缺血再灌注等;一直到今天,“膿毒癥”仍然是ICU嚴(yán)重的危重癥和研究重點(diǎn)。由此導(dǎo)致創(chuàng)傷研究方面得以有效進(jìn)展,早期各類出血引發(fā)的死亡明顯降低,而腹腔室綜合征 (ACS)逐漸出現(xiàn)在ICU的流行術(shù)語中,導(dǎo)致MOF并已被廣泛認(rèn)為是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3],但流行病學(xué)研究[1]表明,損傷后的MOF是一種雙峰現(xiàn)象——早期MOF發(fā)生在壓倒性損傷(“一擊”模型)或連續(xù)性放大損傷(“雙擊”模型)之后,而晚期MOF 則是繼發(fā)性醫(yī)院感染誘發(fā)的。

描述MOF的病理生理學(xué)和雙峰分布最初是SIRS的提出,隨后是代償性抗炎反應(yīng)綜合征 (CARS)。在SIRS誘導(dǎo)的早期,MOF被認(rèn)為主要由中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的過度先天免疫產(chǎn)生,CARS階段為免疫抑制相關(guān)的晚期感染的MOF[4]。CARS最初來源于針對(duì)敗血癥和創(chuàng)傷等方面的研究,這些研究表明機(jī)體為恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)主要依賴早期促炎癥細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)和之后的抗炎癥細(xì)胞因子反應(yīng),但基礎(chǔ)免疫學(xué)的研究主要集中在CARS的表述上,將其定義擴(kuò)大到主要與淋巴細(xì)胞有關(guān)的包括適應(yīng)性免疫中的多種缺陷征[5]。

隨著MOF廣泛的深入研究以及現(xiàn)在醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,包括對(duì)損傷控制理念的深入探討、重癥護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)程序的制訂以及敗血癥、膿毒癥的認(rèn)識(shí),危重癥早期住院死亡率已大幅下降,晚發(fā)性MOF死亡的發(fā)生率已基本消失,很大一部分高危MOF患者在 ICU 住院時(shí)間延長(zhǎng)后幸存下來,作為全新的MOF表述形式的PICS-CCI開始逐漸出現(xiàn)。

2012年,Gentile LF提出了PICS-CCI學(xué)說[4],認(rèn)為在嚴(yán)重的炎癥損傷(燒傷、外傷、急性胰腺炎、敗血癥等)之后,會(huì)同時(shí)出現(xiàn)炎癥和免疫抑制反應(yīng)。由于早期識(shí)別休克和快速實(shí)施支持性護(hù)理,通過有效應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)(EBM)和重癥護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP),急性MOF 的早期死亡現(xiàn)在很少見。幸存者病情最終可能通過兩種途徑轉(zhuǎn)歸:(1)患者很容易恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)并實(shí)現(xiàn)快速恢復(fù);(2)CCI(CCI-定義為在ICU中住院時(shí)間>14d并伴有器官功能障礙)患者在ICU中逐漸發(fā)展為慢性炎癥、適應(yīng)性免疫抑制、持續(xù)的蛋白質(zhì)分解代謝和惡病質(zhì)消瘦,并患有反復(fù)的醫(yī)院感染。這些患者經(jīng)常伴隨PICS,其中大部分患者臟器功能不能恢復(fù),出院后也不能在長(zhǎng)期急性護(hù)理機(jī)構(gòu)(LTAC)維持護(hù)理,生活質(zhì)量極差,最終死亡。

在炎癥損傷(創(chuàng)傷或敗血癥)之后,SIRS和CARS同時(shí)發(fā)生。在某些情況下,SIRS會(huì)逐漸加重,導(dǎo)致早期MOF和暴發(fā)性死亡發(fā)生。如果危重癥患者沒有死于早期MOF,則有兩種轉(zhuǎn)歸。一是異常免疫迅速恢復(fù),機(jī)體功能達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡;另外就是其功能障礙持續(xù)存在并進(jìn)入CCI時(shí)期?；颊邥?huì)經(jīng)歷持續(xù)的免疫抑制和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥,這與持續(xù)的急性期反應(yīng)和體細(xì)胞蛋白分解代謝相關(guān),30%～50%會(huì)進(jìn)展為PICS。有分析持續(xù)性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征(PICS)的系列生物標(biāo)志物,以深入了解外科膿毒癥后慢性危重病(CCI)的病理生物學(xué)的研究[6]發(fā)現(xiàn)對(duì)來自124名CCI和225名迅速康復(fù)(RAP)膿毒癥患者的14d內(nèi)的PICS生物標(biāo)志物進(jìn)行分析,CCI (VS RAP) 和Zubrod 4/5 (VS Zubrod 0～3)隊(duì)列的炎癥生物標(biāo)志物在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)對(duì)CCI的預(yù)測(cè)略有改善(AUC=0.90),認(rèn)為CCI和Zubrod 4/5隊(duì)列中PICS生物標(biāo)志物的持續(xù)升高及其對(duì)Zubrod 4/5的改進(jìn)預(yù)測(cè)驗(yàn)證了PICS在CCI病理生物學(xué)中發(fā)揮作用。另有為期3年的前瞻性觀察性隊(duì)列研究[7]評(píng)估了145名外科重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒癥患者的 CCI,19名(13%)在住院期間死亡,71名(49%)發(fā)生CCI。CCI患者年齡顯著增加[(63±15)歲 VS(58±13)歲,P=0.006]并且更有可能出院到長(zhǎng)期急癥護(hù)理機(jī)構(gòu)(32% VS 3%,P<0.000 1),而那些RAP的患者更容易正常出院回家或康復(fù)中心。與RAP隊(duì)列相比,CCI的6個(gè)月死亡率顯著升高(37% VS 2%,P<0.01)。研究還發(fā)現(xiàn)72h連續(xù)器官衰竭評(píng)估評(píng)分為5分或更高,是發(fā)生CCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CCI患者的炎性細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、IL-10)也表現(xiàn)出明顯升高,并且生物標(biāo)志物譜和持續(xù)的免疫抑制(絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和可溶性程序性死亡配體 1)和分解代謝(血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3和尿3-甲基組氨酸排泄)密切相關(guān)。因此,CCI的發(fā)展已成為重癥外科膿毒癥患者的主要臨床過程,這些患者表現(xiàn)出與PICS表型一致的生物標(biāo)志物譜。

PICS的診斷涉及四個(gè)維度,包括危重患者住院時(shí)間、持續(xù)性炎癥、持續(xù)免疫抑制、分解代謝狀態(tài)。要求入住ICU>14d,C反應(yīng)蛋白(CRP )>50μg/dl,總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.80×109/L以及血清白蛋白<3.0g/dl、前白蛋白<10mg/dl、肌酐升高指數(shù)<80%、住院期間體重減輕 >10%或BMI<18。通過對(duì)PICS與CCI的關(guān)聯(lián)分析,得出PICS是CCI的一個(gè)新表型,免疫麻痹是其主要特征。PICS患者表現(xiàn)為體重快速下降、營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期免疫抑制和反復(fù)院內(nèi)感染。這些患者面臨持續(xù)炎癥、獲得性免疫抑制和高分解代謝的巨大挑戰(zhàn),最終導(dǎo)致反復(fù)院內(nèi)感染、住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率增加。目前PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的主要問題包括ICU住院時(shí)間長(zhǎng)短不一、正常C反應(yīng)蛋白值差異、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)值差、缺乏臨床驗(yàn)證等。盡管相關(guān)的病理生理機(jī)制尚不清楚,但PICS通過一定的治療仍是可防可治的,包括CCI患者早期以感染控制為重點(diǎn)的綜合防治,能夠有效阻止PICS的進(jìn)展;應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑改善患者的免疫功能和預(yù)后,尤其是合理的營(yíng)養(yǎng)支持和治療顯得尤為重要。

2 PICS-CCI的營(yíng)養(yǎng)治療進(jìn)展

2020年,Rosenthal 等人對(duì)UF SCIRC 膿毒癥數(shù)據(jù)庫(kù)中 CCI 患者的研究[8]分析發(fā)現(xiàn),盡管在 ICU早期開始接受足夠的大量營(yíng)養(yǎng)素,但CCI患者并沒有像RAP患者那樣獲益。相反,他們經(jīng)歷了持續(xù)的急性期反應(yīng)并且出現(xiàn)合成代謝障礙。因此在PICS-CCI患者中添加額外營(yíng)養(yǎng)輔助劑顯得尤為重要。根據(jù)持續(xù)性炎癥、合成代謝抵抗和惡病質(zhì)表型的不同慢性病患者進(jìn)行特定氨基酸、蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑、Omega3脂肪酸(FA)和專門的促分解介質(zhì)(SPM)補(bǔ)充劑、益生菌和合成代謝劑等營(yíng)養(yǎng)制劑治療的研究成為熱點(diǎn)。

2.1 特定氨基酸 特定氨基酸是一種條件性氨基酸,具有廣泛的生物活性影響,但在生理壓力和持續(xù)炎癥狀態(tài)下會(huì)逐漸耗盡。作為一種游離氨基酸,精氨酸可作為不同含氮化合物的底物。除了蛋白質(zhì)合成代謝和氨解毒外,精氨酸還調(diào)節(jié)過多的生物過程,能夠引起組織中的血管舒張,以增強(qiáng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送,有抑制癌細(xì)胞免疫逃逸、促使傷口愈合[9-10]。精氨酸在急性膿毒癥中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議,但髓源性的抑制細(xì)胞 (MDSC) 的持續(xù)擴(kuò)增是PICS-CCI的特征,并且可以預(yù)測(cè)繼發(fā)性感染和晚期死亡率。

支鏈氨基酸(BCAAs:亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)是另一組氨基酸,對(duì)骨骼肌和全身合成代謝以及能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,能夠通過增加蛋白質(zhì)合成來減少肌肉分解代謝[11]。亮氨酸或HMB補(bǔ)充劑能夠增加肌肉質(zhì)量和力量,以提高患者的康復(fù)潛力,從ICU出院后能夠恢復(fù)組織基本功能。亮氨酸與精氨酸協(xié)同作用以刺激雷帕霉素 (mTOR) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮其所需的合成代謝等作用,mTOR 途徑對(duì)于調(diào)節(jié)大多數(shù)代謝途徑至關(guān)重要[12],補(bǔ)充這兩種氨基酸能夠更快的促進(jìn)合成代謝恢復(fù),促進(jìn)PICS-CCI患者的康復(fù)。

谷氨酰胺作為抗氧化劑、糖異生和增強(qiáng)免疫功能的能量補(bǔ)充劑在機(jī)體承受巨大壓力時(shí)會(huì)逐漸喪失。谷氨酰胺是一種條件氨基酸,是前脂肪細(xì)胞分化所必需的,并通過成熟脂肪細(xì)胞中的 FoxO1 調(diào)節(jié)脂肪分解,作為快速分裂組織的主要氧化燃料,如小腸黏膜、增殖的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[13]。谷氨酰胺還用于中間代謝,有效清除垂死細(xì)胞和維持組織穩(wěn)態(tài)[14];通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖來增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫,可能對(duì)急性條件下的CRP有重要影響,抑制促炎癥細(xì)胞因子來抑制全身炎癥反應(yīng),而在急性條件下對(duì) IL-6 和 TNF-α 沒有顯著影響[15]。

2.2 蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑 為了抵消分解代謝和合成代謝阻力,入住 ICU 的前 7～10d喂食12～25kcal/kg(即檢查的平均能量攝入范圍),ICU蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑的指南建議1.2～2.0 g/(kg·d)[腎臟替代治療為2.5g/(kg·d)],而燒傷、肥胖或創(chuàng)傷患者的蛋白質(zhì)劑量則更高[16],營(yíng)養(yǎng)治療的重點(diǎn)不是熱氮平衡,而是提供特定的常量營(yíng)養(yǎng)素來推動(dòng)ICU患者的臨床需要。在生理壓力期間,身體會(huì)動(dòng)員并分解肌肉中的大量蛋白質(zhì),從而使患者機(jī)體功能減退,早期給予高蛋白能使ICU患者生存獲益,但過度喂養(yǎng)則能增加死亡率。因此,補(bǔ)充蛋白質(zhì)作為改善ICU患者臨床癥狀最重要的單一營(yíng)養(yǎng)素,可能會(huì)影響患者整個(gè)住院期間,從而為PICS-CCI患者帶來益處。對(duì)于在PICS-CCI中添加更高量蛋白質(zhì)能否使危重癥患者獲益仍存在一些爭(zhēng)議。

2.3 Omega 3FA和促分解介質(zhì) (SPM)補(bǔ)充劑 脂質(zhì)仍然是危重患者和手術(shù)人群的重要營(yíng)養(yǎng)素,在高動(dòng)力狀態(tài)下脂質(zhì)的消化、吸收和氧化等仍然存在爭(zhēng)議。Omega 3 FA[主要是二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)]的抗炎作用已在多種慢性炎癥疾病中得到充分證明,在不同的脂質(zhì)乳劑中,有效增加Omega 3 FA,減少Omega-6 FA的腸外營(yíng)養(yǎng) (PN) 策略可能會(huì)降低重癥患者的發(fā)病率和死亡率[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)使用Omega 3 FA可以部分減輕危重疾病的高代謝反應(yīng),調(diào)節(jié)促炎癥因子的合成和促進(jìn)抗炎介質(zhì)合成,最大限度地減少肌組織損失,抑制氧化損傷,可能是急性和慢性危重疾病以及持續(xù)性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征 (PICS) 中免疫調(diào)節(jié)炎癥的未來。

2.4 益生菌 自1907年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Elie Metchnikoff首次描述益生菌的概念以來,總體觀點(diǎn)一直認(rèn)為益生菌是安全,并具有治療胃腸道疾病的作用。危重病患者和術(shù)后患者補(bǔ)充益生菌已被證明在許多環(huán)境中是有益,但目前仍缺乏證據(jù)表明哪些特定物種更能改善菌群失調(diào),它們是否對(duì)PICS-CCI有益?提供活的有益細(xì)菌或增強(qiáng)這些特定有益細(xì)菌的底物,而不是試圖消除病原體,能夠改善腸道屏障功能。這是否意味著,通過益生菌強(qiáng)化腸道菌群,可以改變或促進(jìn) PICS-CCI 患者的康復(fù),這仍是目前研究的難點(diǎn)。

2.5 合成代謝劑 合成代謝和抗分解代謝藥物可能有助于緩解持續(xù)性肌肉組織分解,這是改善PICS-CCI患者的重要治療。這類藥物能夠緩解骨質(zhì)疏松、防止肌組織代謝分解、避免增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于維持骨骼肌功能非常重要,這些輔助藥物可能對(duì) PICS-CCI患者有治療價(jià)值,包括生長(zhǎng)激素、強(qiáng)化胰島素治療[19]、骨合成代謝劑[20]。通過有效的合成代謝劑和創(chuàng)傷后代謝反應(yīng)的有益調(diào)節(jié)劑保持機(jī)體處于抗分解代謝狀態(tài)下,維持有效的免疫調(diào)節(jié),避免PICS-CCI的始動(dòng)因子啟動(dòng)導(dǎo)致患者發(fā)生MOF增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此,這類藥物可以保持骨骼肌肉質(zhì)量,肌組織不被流失,增加力量,并減弱對(duì)危重癥的高代謝反應(yīng),從而加快恢復(fù)[20]。

總之,PICS-CCI是ICU患者生存的高危險(xiǎn)因素,是慢性MOF表達(dá)的主要形式?；诂F(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)治療方案尚無法對(duì)PICS-CCI表型產(chǎn)生很大影響,因?yàn)檫@一類患者對(duì)目前的營(yíng)養(yǎng)策略表現(xiàn)出惡病質(zhì)樣反應(yīng),因此,在危重疾病早期即開始營(yíng)養(yǎng)治療策略可能會(huì)減緩病程向CCI轉(zhuǎn)歸。只有深刻認(rèn)識(shí)PICS-CCI的發(fā)生發(fā)展過程,臨床才能制訂行之有效的綜合治療方案,尤其是使用各種免疫營(yíng)養(yǎng)素的營(yíng)養(yǎng)治療策略,才能夠有效改變PICS-CCI進(jìn)程,促進(jìn)患者恢復(fù),降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。