王倩倩 邱 華 朱玟霜 王梓塨 李 旺 蒙蔭杰

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣西南寧市 530023; 2 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一,在我國(guó)惡性腫瘤致死病因中排第2位,嚴(yán)重威脅人類生命健康,早期HCC首選手術(shù)治療(腫瘤切除術(shù)與肝移植術(shù)),但HCC發(fā)病隱匿,首診時(shí)只有不到30%的HCC患者適合手術(shù)治療,對(duì)于中晚期HCC患者,系統(tǒng)抗腫瘤治療十分重要[1]。靶向治療是系統(tǒng)治療方式中的一種,具有選擇性高、特異性強(qiáng)、臨床療效顯著、毒副作用小等優(yōu)勢(shì),但其耐藥性和毒性的問題不可避免。中醫(yī)藥在治療HCC上有良好的效果,能改變靶向治療所處的窘境,通過辨證論治,可達(dá)到增效減毒、延長(zhǎng)生存周期、提高生存率的治療目標(biāo)。本文對(duì)近年來中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療HCC的進(jìn)展進(jìn)行分析,綜述如下。

1 分子靶向藥物治療HCC

分子靶向治療是指在細(xì)胞分子水平上,針對(duì)已明確的致癌位點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì),該藥物與機(jī)體內(nèi)特異的致癌位點(diǎn)緊密結(jié)合,觸發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡,同時(shí)不損傷正常細(xì)胞的過程。在過去的幾十年里,分子細(xì)胞生物學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了我們對(duì)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí),為開發(fā)出能抑制分子異常變化的新型分子靶向藥物提供了機(jī)會(huì),使靶向治療成為有前途的癌癥治療方法。

1.1 索拉非尼 索拉非尼于2007年11月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。作為多激酶抑制劑,索拉非尼主要作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor,VEGFR)、酪氨酸激酶受體RET、Flt-3、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體(Platelet derived growth factor,PDGFR)α、β。索拉非尼通過抑制血管生成、抗腫瘤細(xì)胞增殖促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)大型國(guó)際臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[2],使用索拉非尼治療HCC能延長(zhǎng)患者總生存期(Overall survival,OS)及中位疾病進(jìn)展期,在分子靶向藥物治療HCC領(lǐng)域具有“里程碑”意義。但患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、厭食和聲音變化等不良反應(yīng),需要更好的藥物來替代。

1.2 侖伐替尼 繼索拉非尼之后的侖伐替尼是另一種新型多激酶抑制劑,能對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Fifibroblast growth factor receptor,FGFR)和VEGFR同時(shí)產(chǎn)生抑制作用。2018年美國(guó)FDA批準(zhǔn)將侖伐替尼與索拉非尼共同用于進(jìn)展期HCC的一線治療,目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)其臨床療效與索拉非尼相比更優(yōu)。侖伐替尼常見的副作用為腹瀉、體質(zhì)量下降、食欲下降和高血壓。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼與索拉非尼結(jié)構(gòu)相近,能同時(shí)作用于VEGFR 1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET受體,其抗血管生成能力相較于索拉非尼更好,對(duì)信號(hào)通路的影響更強(qiáng),并且在OS方面明顯優(yōu)于索拉非尼,目前用于晚期HCC患者經(jīng)索拉非尼治療后或治療失敗的二線治療。研究表明,瑞戈非尼最常見的不良反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)(44.2%),其次是腹瀉(36.0%)、疲勞(29.1%)和轉(zhuǎn)氨酶升高(17.4%)等[3]。

1.4 阿帕替尼 阿帕替尼作為酪氨酸激酶抑制劑,通過抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合來阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,達(dá)到抑制腫瘤血管的作用。一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照、雙盲試驗(yàn)顯示,與使用安慰劑相比,阿帕替尼組患者的總生存期顯著提高(P=0.048)、中位總生存期明顯延長(zhǎng)(阿帕替尼組8.7個(gè)月VS安慰劑組6.8個(gè)月)[4]。常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、血小板計(jì)數(shù)減少等。

除此以外,還有多種正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的分子靶向藥物,他們可通過抗血管生成、抗細(xì)胞增殖等抑制HCC的發(fā)展,但耐藥問題及不良反應(yīng)問題無(wú)法避免,嚴(yán)重影響患者服藥依從性,從而影響臨床療效,西醫(yī)在此方面具有一定的局限性,中醫(yī)作為中國(guó)傳統(tǒng)文化的瑰寶,在抗腫瘤方面療效顯著,在與靶向藥物聯(lián)合治療HCC上也大有裨益。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療HCC

中醫(yī)古籍中常將原發(fā)性肝癌歸屬于 “肝積”“肥氣” “積聚” “鼓脹”等范疇,近年來,研究發(fā)現(xiàn)在靶向藥物治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證能夠提高患者的生存率,提高綜合療效,降低臨床不良反應(yīng)?；贖CC的核心病機(jī),常綜合運(yùn)用扶正消積、清熱解毒、軟堅(jiān)化瘀等方法,取得較好的臨床療效。

2.1 增強(qiáng)靶向藥物療效 中醫(yī)藥與靶向藥物聯(lián)合治療HCC時(shí),兩者能起到協(xié)同作用,增強(qiáng)靶向藥物抗腫瘤的療效。屠小龍等[5]認(rèn)為肝癌主要由氣血虧虛、正氣不足以致邪毒入侵后引起瘀毒互結(jié)而形成,其中以脾虛最為關(guān)鍵,同時(shí)認(rèn)為靶向藥物多屬于熱毒攻伐,損傷脾胃,進(jìn)一步損傷HCC患者正氣,使其更加虛弱,故其治則應(yīng)主要為清熱解毒、健脾養(yǎng)肝,該研究中對(duì)照組應(yīng)用侖伐替尼治療,觀察組應(yīng)用侖伐替尼與健脾養(yǎng)肝解毒方(黃芪、茯苓、黨參、鱉甲、薏苡仁、浙貝母、枸杞子、女貞子、連翹、黃芩、金銀花、冬凌草)聯(lián)合治療,療程結(jié)束后,結(jié)果表明觀察組臨床療效明顯高于對(duì)照組(P<0.05),且中藥能減輕侖伐替尼毒副反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量。唐亦非等[6]將113例晚期HCC患者隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組56例患者予索拉非尼口服,觀察組57例患者予中西醫(yī)結(jié)合治療(口服索拉非尼和槐耳顆粒),治療2個(gè)月后,治療組有效率為64.28%,高于對(duì)照組的46.43%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。學(xué)者郝文杰[7]研究參芪扶正注射液聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌患者的臨床療效,實(shí)驗(yàn)組以參芪扶正注射液聯(lián)合索拉非,對(duì)照組單用口服索拉非尼,結(jié)果證實(shí),試驗(yàn)組臨床有效率明顯高于對(duì)照組(85.71% VS 45.23%,P<0.05),說明聯(lián)合用藥能明顯提高治療效果。覃艷春通過Meta分析研究得出[8]中藥聯(lián)合靶向藥物治療HCC療效顯著,研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療可以提高患者的近期有效率,改善生存期,改善患者的生活質(zhì)量。

2.2 緩解靶向藥物不良反應(yīng) 靶向治療雖較化療在HCC治療方面毒性小,但其也不容忽視。臨床上應(yīng)用靶向藥物的常見不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振和高血壓等,極大地降低了患者的生存質(zhì)量,正確地治療不良反應(yīng)有助于提高臨床療效。

2.2.1 手足皮膚反應(yīng):手足皮膚反應(yīng)在酪氨酸激酶受體抑制劑的治療過程中常會(huì)出現(xiàn),嚴(yán)重影響患者日常生活,中醫(yī)藥可通過內(nèi)服及外治法提前預(yù)防及治療手足皮膚反應(yīng),并被廣泛應(yīng)用于靶向用藥后的護(hù)理當(dāng)中。魏征等[9]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用索拉非尼易導(dǎo)致陰虛內(nèi)熱,毒邪傷于肌膚血絡(luò),出現(xiàn)手足起皰、潰爛疼痛,臨床采用辛開苦降、寒熱并用法治療,結(jié)果顯示,甘草瀉心湯能降低患者手足皮膚反應(yīng)的發(fā)生率。金軍等[10]觀察肝積方聯(lián)合阿帕替尼治療29例中晚期肝癌患者,治療組手足綜合征、高血壓、蛋白尿、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于單純采用阿帕替尼單藥組,其中手足綜合征兩組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外,中藥外用在改善靶向藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)上也有著良好的效果。祝朝富等[11]將手足皮膚反應(yīng)歸屬于中醫(yī)外科“藥毒”范疇內(nèi),并認(rèn)為藥毒內(nèi)侵臟腑,外發(fā)于四肢肌膚,導(dǎo)致濕熱壅盛、瘀血內(nèi)阻,熱盛則多產(chǎn)生皮膚紅腫,濕重則出現(xiàn)肢體麻木、水皰等,瘀血多主疼痛。將48例開始口服索拉非尼的患者隨機(jī)分為兩組,治療組用加味金黃散(姜黃、黃柏、大黃、陳皮、蒼術(shù)、白芷、甘草、厚樸、銀花藤、天花粉、絡(luò)石藤)熏洗并浸泡患肢,對(duì)照組予維生素B6口服,治療8周后結(jié)果顯示,兩組手足皮膚反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)照組低于觀察組(29.17% VS 70.83%,P<0.05),2～3級(jí)手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率照組低于觀察組(12.5% VS 33.3%,P<0.05)。劉霞等[12]將55例患者隨機(jī)分為兩組,觀察組28例患者使用金銀花浸泡手足并外敷具有去腐生肌、消炎長(zhǎng)皮功效的生肌膏(爐甘石、當(dāng)歸、生石膏、龜甲、生血余、象皮、生地黃),對(duì)照組27例患者則單獨(dú)使用尿素霜外涂,結(jié)果顯示觀察組患者手足皮膚嚴(yán)重程度低于對(duì)照組(P<0.05),觀察組首發(fā)皮損時(shí)間比對(duì)照組遲且皮損病程時(shí)間短(P<0.05)。

2.2.2 腹瀉:腹瀉是靶向藥物所產(chǎn)生的消化道反應(yīng)中最為常見的,嚴(yán)重腹瀉可導(dǎo)致患者體質(zhì)下降、疲乏等,降低患者生活質(zhì)量,中醫(yī)藥可有效治療腹瀉。盧舜等[13]在溫腎健脾法與蒙脫石散聯(lián)合治療索拉非尼所致腹瀉的研究中,將收治的47例口服索拉非尼出現(xiàn)腹瀉的晚期HCC患者隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組23例單獨(dú)服用蒙脫石散,治療組24例在此基礎(chǔ)上加用溫腎健脾經(jīng)驗(yàn)方,結(jié)果顯示,觀察組有效率高于對(duì)照組(83.3% VS 56.5%,P<0.05)。劉嬌萍等[14]納入66例晚期肝癌患者,對(duì)照組33例接受常規(guī)靶向治療,觀察組33例接受索拉非尼聯(lián)合清火通絡(luò)方(鱉甲、土鱉蟲、半枝蓮、白花蛇舌草、茵陳、莪術(shù)、蜈蚣、蛇莓、白英、法半夏、黃芪、生薏苡仁、女貞子、大棗、炙甘草)治療,治療3個(gè)月后結(jié)果顯示,清火通絡(luò)方能明顯減輕靶向藥物治療后出現(xiàn)的腹瀉、惡心嘔吐、乏力等不良反應(yīng)。王瑛等[15]在靶向藥物的治療基礎(chǔ)上加用清熱利膽自擬方治療晚期HCC患者42例,結(jié)果表明觀察組患者出現(xiàn)腹瀉、高血壓、食欲減退、手足感覺異常、惡心嘔呃、疲勞發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。楊彩杰[16]研究在使用索拉非尼基礎(chǔ)上聯(lián)合加味小柴胡湯治療中晚期HCC的療效,結(jié)果提示,聯(lián)合用藥可顯著減少索拉非尼所致的腹瀉等不良反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量。

2.3 延長(zhǎng)生存周期,增加生存率 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療最重要的作用為延長(zhǎng)患者生存周期,提高患者生存率。全國(guó)名老中醫(yī)潘敏求認(rèn)為HCC的病機(jī)為血瘀、邪毒、正氣虛三者并存,三者互為因果,貫穿于疾病全程,提出“健脾理氣,清熱解毒,化瘀軟堅(jiān)”的治則,凝結(jié)出了益氣化瘀解毒方,臨床研究中[17]將56例HCC患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組(各28例), 對(duì)照組予口服索拉非尼,治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用益氣化瘀解毒方治療(人參、白術(shù)、茯苓、莪術(shù)、半枝蓮、黃芪、土鱉蟲、重樓、壁虎、鱉甲、全蝎),結(jié)果表明治療組患者半年、1年、2年生存率分別為96.4%、85.7%、39.3%,對(duì)照組分別為78.6%、60.7%、14.3%,三個(gè)時(shí)間段治療組生存率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。錢國(guó)武等[18]選取116例中晚期原發(fā)性肝癌患者,隨機(jī)分為2組進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn),對(duì)照組單獨(dú)口服索拉非尼片,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用平消片、扶正祛邪治療,結(jié)果顯示治療組中位生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05),證明平消片具有一定臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。除中藥復(fù)方外,單位中藥聯(lián)合靶向藥物治療HCC上效果斐然。溫莪術(shù)為姜科植物,其提取物欖香烯具有抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)人體的免疫系、逆轉(zhuǎn)化療藥物使用后的多重耐藥性的作用。孫靜等[19]研究欖香烯注射液聯(lián)合分子靶向藥物對(duì)肝癌患者生存期的影響,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用可有效提高疾病控制率,并延長(zhǎng)生存期。松香為松科樹種內(nèi)部流出的油樹脂,《神農(nóng)本草經(jīng)》將松香列為上品,言:“味苦,溫,治癰疽,惡瘡,頭瘍,白禿,疥瘙,風(fēng)氣,安五臟,除熱。久服輕身,不老,延年”。王國(guó)泰等[20]通過研究,松香聯(lián)合索拉非尼對(duì)中晚期肝癌患者進(jìn)行干預(yù)并隨訪1年發(fā)現(xiàn),聯(lián)合干預(yù)組患者生存率為50%,明顯高于對(duì)照組的15%(P<0.05)。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療分子機(jī)制

在中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療HCC中,其作用分子機(jī)制已被廣泛報(bào)道。索拉非尼作為治療肝癌的標(biāo)志性藥物,通常在服用藥物6個(gè)月后會(huì)產(chǎn)生耐藥,從而降低療效,因此,研究出降低其耐藥性的方法尤為重要。Yang等[21]研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方苦參注射液聯(lián)合索拉非尼治療,可增強(qiáng)索拉非尼的抗癌活性,防止肝癌復(fù)發(fā)和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。復(fù)方苦參注射液通過觸發(fā)腫瘤壞死因子1(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1,TNFR1)介導(dǎo)的核因子-κB(Nuclearfactor-κB,NF-κB)和p38絲裂素活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),激活促炎反應(yīng)并緩解HCC微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫抑制,引出的巨噬細(xì)胞顯著促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性,降低CD8+T細(xì)胞的衰竭,從而導(dǎo)致HCC細(xì)胞凋亡。王亞琪等[22]試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),益氣化瘀解毒方可顯著降低血管擬態(tài)(VM)與低氧環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia-induced factor,HIF-1α)的表達(dá)(P<0.05),進(jìn)一步改善瘤組織缺氧微環(huán)境狀態(tài)。正常的肝癌QGY7702細(xì)胞株在使用靶向藥物產(chǎn)生耐藥后,生長(zhǎng)速度會(huì)減緩,遷移力增強(qiáng),凋亡率降低(P<0.05),使用益氣化瘀解毒方干預(yù)后,能縮短耐藥細(xì)胞的周期,降低耐藥細(xì)胞的遷移能力,提高耐藥細(xì)胞的凋亡率(P<0.05),從而拮抗機(jī)體對(duì)索拉非尼耐藥。王清清等[23]試驗(yàn)研究表明,同樣能通過抑制耐藥細(xì)胞遷移增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞對(duì)索拉非尼敏感性的藥物還有大黃素,其作用機(jī)制與肝癌索拉非尼耐藥細(xì)胞上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)被抑制有關(guān)。Zhou等[24]研究表明補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合使用,能抑制肝癌細(xì)胞株HCCLM3異種移植細(xì)胞生長(zhǎng),降低B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達(dá),從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡,降低肝癌細(xì)胞存活率,增強(qiáng)靶向治療效果。安麗麗等[25]發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素可通過上調(diào)Huh-7索拉非尼耐藥細(xì)胞株中miR-217的表達(dá)水平,進(jìn)而抑制人多藥耐藥相關(guān)蛋白1抗體(ABCC1)的表達(dá),從而抑制Huh-7/Sor細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡,而改善肝癌細(xì)胞株Huh-7/Sor對(duì)索拉非尼的敏感性。

4 問題與展望

HCC為最常見的消化道惡性腫瘤之一,是人類健康的一大殺手,靶向藥物的出現(xiàn)為肝癌患者帶來了福音。其弊端卻也在所難免,服用后會(huì)產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng),成了患者持續(xù)用藥的挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥在聯(lián)合靶向藥物治療HCC時(shí),能產(chǎn)生4個(gè)方面的作用:(1)增強(qiáng)靶向藥物療效; (2)緩解靶向藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng);(3)延長(zhǎng)生存周期,增加生存率;(4)降低靶向藥物耐藥性。中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療的方式,為HCC患者帶來了新希望。雖然聯(lián)合應(yīng)用在臨床上取得了令人可喜的結(jié)果,但目前尚未有多中心、樣本量足夠且具有前瞻性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支撐,使得結(jié)論在客觀性上稍有欠缺。應(yīng)該拓展擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多中心的循證研究并完善相關(guān)結(jié)論。