解燕茹 山西省稷山縣人民醫(yī)院腫瘤科 043200

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是常見的消化道惡性腫瘤,發(fā)病率在我國(guó)惡性腫瘤中居第4位,死亡率居第5位[1],超過50%的患者就診時(shí),已到Ⅲ～Ⅳ期,5年存活率不及40%[2]。近年來,隨著靶向新藥的不斷研發(fā),一二線化療聯(lián)合貝伐珠單抗、西妥昔單抗,以及三線的呋喹替尼、瑞戈非尼,使晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者的中位總生存已超過30個(gè)月[3]。免疫治療在多種實(shí)體瘤的療效均得到證實(shí),已成為臨床研究的熱點(diǎn),尤其在錯(cuò)配基因修復(fù)缺失(dMMR)/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)mCRC中,不論KRAS、BRAF基因狀態(tài),也不論腫瘤部位(左半或右半),免疫檢查點(diǎn)抑制劑已獲批一線治療dMMR/MSI-H mCRC的適應(yīng)證,為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療錦上添花,使更多的患者有接受四線甚至更多線治療的機(jī)會(huì)。但錯(cuò)配修復(fù)功能完整(pMMR)/微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)患者未能從免疫治療中獲益,本文采用呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑,四線治療pMMR/MSS mCRC患者,取得較好臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2022年4月我院收治的三線治療失敗后晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者30例,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各15例。納入標(biāo)準(zhǔn):有明確的病理證實(shí)為大腸癌,且免疫組化為pMMR/MSS;既往曾接受三線呋喹替尼治療失敗進(jìn)展者;無腦轉(zhuǎn)移;體能狀態(tài)PS評(píng)分≤2分;至少有1個(gè)可測(cè)量靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):既往前線曾接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑;有嚴(yán)重臟器功能不全者;dMMR/MSI-H者;有自身免疫性疾病者。其中觀察組男6例,女9例,年齡35～75(58.87±19.34)歲;對(duì)照組男8例,女7例,年齡40～80(59.93±10.86)歲。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組給予口服呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗,呋喹替尼(愛優(yōu)特,和記黃埔醫(yī)藥蘇州有限公司,規(guī)格1mg×21片)3mg qd連續(xù)服用21d,停藥7d。PD-1單抗:使用信迪利單抗(達(dá)伯舒,信達(dá)生物制藥蘇州有限公司,規(guī)格100mg)9例,卡瑞利珠單抗(艾瑞卡,蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,規(guī)格200mg)6例。具體用法為:0.9%氯化鈉100ml+信迪利單抗/卡瑞利珠單抗200mg,緩慢靜滴,至少30min以上,口服呋喹替尼第1天靜滴,q28d。對(duì)照組予止疼、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療。治療4個(gè)周期后復(fù)查評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期療效評(píng)價(jià):根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。完全緩解(CR):所有病灶完全消失,至少維持4周;部分緩解(PR):病灶最大直徑總和減小≥30%,至少維持4周;疾病穩(wěn)定(SD):病灶最大直徑總和減小未達(dá)PR,或增加未達(dá)PD;疾病進(jìn)展(PD):病灶最大徑直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。(2)于治療前和治療4個(gè)周期后,測(cè)定兩組患者免疫功能,觀察CD3+CD4%、CD3+CD8% 、CD4/CD8。檢測(cè)方法:空腹抽取患者2ml外周血于EDTA抗凝管,采用直接熒光標(biāo)記法測(cè)定全血淋巴細(xì)胞亞群水平,使用流式細(xì)胞儀(廠家:青島瑞斯凱爾生物科技有限公司,型號(hào):RasieCyte 2L6C)進(jìn)行檢測(cè)。(3)不良反應(yīng):采用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定,比較兩組患者高血壓、蛋白尿、甲狀腺功能(甲功)異常、手足皮膚反應(yīng)、發(fā)熱情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較 觀察組DCR為46.67%,高于對(duì)照組的13.33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.136,P=0.023<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清免疫功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者血清CD3+CD4%、CD3+CD8%、CD4/CD8水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4個(gè)周期后,觀察組患者CD3+CD4%、CD4/CD8水平較治療前明顯升高,CD3+CD8+%水平較治療前降低,而對(duì)照組患者CD3+CD4% CD4/CD8水平較治療前下降,CD3+CD8+%水平較治療前升高,且治療后觀察組CD3+CD4%、CD4/CD8水平較對(duì)照組升高,CD3+CD8%水平較對(duì)照組降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組高血壓、甲狀腺功能異常發(fā)生率高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、發(fā)熱發(fā)生率與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

當(dāng)前mCRC診療策略已非常規(guī)范,一二線pMMR者治療以?shī)W沙利鉑、伊立替康、卡培他濱、氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療,聯(lián)合血管靶向藥物貝伐珠單抗或抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)西妥昔單抗,依據(jù)KRAS狀態(tài)、腫瘤部位、患者的體能狀態(tài)評(píng)分分層選擇,dMMR者一二線治療選擇PD-1單抗免疫治療。三線治療可選擇瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶,但mCRC四線及后線該如何治療,目前尚無標(biāo)準(zhǔn)指南推薦,部分患者進(jìn)入臨床研究,采用最佳支持治療。

本文中,四線治療選擇繼續(xù)服用呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑,主要?dú)w于以下幾個(gè)原因:(1)KEYNOTE-177[4]、CheckMate142等研究,均證實(shí)dMMR/MSI-H mCRC是PD-1單抗的優(yōu)勢(shì)人群,這也奠定了PD-1單抗一線治療dMMR/MSI-H mCRC的地位,但全部mCRC 患者中dMMR/MSI-H僅占5%, pMMR/MSS患者約占95%, PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)pMMR/MSS患者幾乎無任何治療效果[5],這意味一大部分mCRC患者并不能從免疫治療中獲益,遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床治療的需求,因此亟待探索改變pMMR/MSS mCRC患者免疫治療無應(yīng)答的困境。(2)Zelenay等[6]在小鼠大腸癌動(dòng)物模型中,采用PD-1單抗聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后小鼠體內(nèi)細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫功能增強(qiáng),提高CD8+T淋巴細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的浸潤(rùn),從而提高對(duì)PD-1單抗治療的敏感性。REGONIVO研究[7]采用瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期三線及三線以上胃腸癌患者,入組的25例mCRC 患者中僅1例為MSI-H,其余24例均為MSS型,結(jié)果顯示pMMR/MSS mCRC客觀緩解率ORR為33%(8/24),中位無進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月。王育生等[8]對(duì)1例直腸癌肝肺轉(zhuǎn)移MSS患者,三線采用口服瑞戈非尼,三線治療失敗后,四線繼續(xù)口服瑞戈非尼同時(shí)聯(lián)合PD-1抑制劑, PFS達(dá)3個(gè)月。(3)呋喹替尼是首個(gè)獨(dú)立由中國(guó)人發(fā)明、中國(guó)醫(yī)生研究、中國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的抗腫瘤新藥。對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)1、2、3都有強(qiáng)效的抑制作用,在Ⅰ期和Ⅱ期的臨床試驗(yàn)中,呋喹替尼顯示了其對(duì)結(jié)直腸癌作用強(qiáng)、毒性低、耐受性好的優(yōu)勢(shì),Ⅲ期的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照FRESCO研究[9],呋喹替尼中位OS、PFS均完勝安慰劑對(duì)照組,同時(shí)展現(xiàn)了良好的安全性,通過優(yōu)先審評(píng)審批程序,于2018年9月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局獲批上市。呋喹替尼相較瑞戈非尼價(jià)格明顯優(yōu)惠,更容易被廣大基層患者接受。基于以上研究結(jié)果及原因,筆者三線采用呋喹替尼單藥治療,三線治療失敗進(jìn)展后,對(duì)于體能狀態(tài)良好,預(yù)計(jì)生存超過3個(gè)月的患者,四線繼續(xù)口服呋喹替尼,同時(shí)聯(lián)合PD-1抑制,取得了較好的治療效果。

本研究觀察到四線呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗免疫治療,DCR較最佳支持治療組明顯延長(zhǎng),除引起血壓增高、甲狀腺功能異常外,并未因聯(lián)合用藥增加靶向藥物和免疫抑制劑的不良反應(yīng),臨床療效、安全性良好,且6例使用卡瑞利珠單抗的患者,聯(lián)合呋喹替尼靶向治療,反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥反而較單用卡瑞利珠單抗減輕。CD4+淋巴細(xì)胞為輔助性T淋巴細(xì)胞,CD8+淋巴細(xì)胞為抑制性T淋巴細(xì)胞,二者維持于平衡狀態(tài),維持正常的免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)[10]當(dāng)CD4/CD8比例降低時(shí),患者免疫功能呈抑制狀態(tài),腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)為“冷腫瘤”,而當(dāng)CD4/CD8比例升高時(shí),患者免疫原性增強(qiáng),免疫功能呈增強(qiáng)狀態(tài),腫瘤微環(huán)境由“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”狀態(tài)。本研究中治療前兩組患者免疫功能測(cè)定無明顯差異,治療后觀察組CD3+CD4%、CD4/CD8較對(duì)照組升高,CD3+CD8%水平較對(duì)照組降低,改善PD-1單抗對(duì)pMMR/MSS mCRC無應(yīng)答。究其原因可能為:聯(lián)合用藥后,血管靶向藥物改變腫瘤血管雜亂無章的狀態(tài),使腫瘤畸形血管正常化,提高T淋巴細(xì)胞向腫瘤組織聚集,從而將腫瘤微環(huán)境由免疫抑制型變?yōu)槊庖咴鰪?qiáng)型。然而本研究納入的研究對(duì)象較少,觀察時(shí)間較短,因此所得結(jié)論可能存在一定的局限性,需要更多的研究及更多的患者進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)也提示若將PD-1單抗免疫抑制劑提前至三線,三線聯(lián)合瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶,能否進(jìn)一步提高三線單藥治療療效,呋喹替尼跨線治療是否會(huì)持續(xù)獲益,還需進(jìn)一步通過臨床驗(yàn)證。