白子璇 曾英 劉越美 譚琦

〔摘要〕 目的 觀察芪附強心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療干預(yù)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）心陽虧虛、血瘀水停證患者的臨床療效和安全性。方法 選取 2021年5月至2022年5月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科60例住院或門診HFpEF患者，隨機分成治療組及對照組，各30例。對照組予西藥常規(guī)治療;治療組在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用芪附強心湯，每日1劑;療程均為4周。觀察比較兩組治療前后的中醫(yī)證候積分、療效、明尼蘇達州心功能不全生命質(zhì)量量表（Minnesota living with heart failure questionnaire， MLHFQ）積分、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B natriuretic peptide， NT-proBNP）、無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)[心臟指數(shù)（cardiac index， CI）、心搏指數(shù)（stroke volume index， SI）、心率（heart rate， HR）]、超聲心動圖指標(biāo)[左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速/二尖瓣環(huán)舒張晚期流速（mitral annulus early diastolic blood flow velocity/mitral annulus late diastolic blood flow velocity， E/A）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速/二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度（mitral annulus early diastolic blood flow velocity/mitral annulus early diastolic velocity， E/e'）]，治療前后及治療過程中進行安全性觀察。結(jié)果 治療組臨床總有效率（86.67%）優(yōu)于對照組（73.33%）（P<0.05）。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分、MLHFQ積分及NT-proBNP、HR、E/e'水平均較治療前下降（P<0.05），CI、SI水平均較治療前上升（P<0.05）。治療組在中醫(yī)證候積分、MLHFQ積分及NT-proBNP、E/e'、CI、SI指標(biāo)的改善程度上優(yōu)于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常。結(jié)論 芪附強心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療能改善HFpEF心陽虧虛、血瘀水停證患者的中醫(yī)證候、NT-proBNP水平、無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)和心臟舒張功能，療效優(yōu)于西藥常規(guī)治療。

〔關(guān)鍵詞〕 芪附強心湯;射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭;無創(chuàng)血流動力學(xué);超聲心動圖;中醫(yī)證候;心功能

〔中圖分類號〕R285.6? ? ? ? 〔文獻標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2023.06.014

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy and safety of Qifu Qiangxin Decoction （QFQXD） combined with conventional therapy of western medicine in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） of deficient heart-yang induced blood stasis and water retention pattern. Methods A total of 60 inpatients or outpatients of the cardiovascular department in the First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from May 2021 to May 2022 were selected and randomly divided into treatment group （n=30） and control group （n=30）. The control group was treated with conventional therapy of western medicine， while the treatment group was treated with QFQXD additionally， one dose a day. The treatment course of both groups was 4 weeks. The scores of TCM pattern， efficacy， Minnesota living with heart failure questionnaire （MLHFQ） scores， N-terminal pro-B natriuretic peptide （NT-proBNP） levels， non-invasive hemodynamic parameters including cardiac index （CI）， stroke volume index （SI）， and heart rate （HR）， and echocardiographic indexes including left ventricular ejection fraction （LVEF）， mitral annulus early diastolic blood flow velocity/mitral annulus late diastolic blood flow velocity （E/A）， and mitral annulus early diastolic blood flow velocity/mitral annulus early diastolic velocity （E/e'） of the two groups were measured and compared before and after treatment. The safety was also observed before， during， and after treatment. Results The total clinical effective rate of treatment group （86.67%） was superior to that of control group （73.33%） （P<0.05）. After treatment， the TCM pattern scores， MLHFQ scores， levels of NT-proBNP， HR， and E/e' in both groups decreased （P<0.05）， while CI and SI increased （P<0.05）. The improvement of TCM pattern score， MLHFQ score， NT-proBNP level， E/e'， CI， and SI in treatment group was better than that in control group （P<0.05）. There were no obvious abnormalities in laboratory tests such as blood routine examination， routine urinalysis， liver and renal function tests in both groups. Conclusion QFQXD combined with conventional therapy of western medicine can improve the TCM pattern score， NT-proBNP level， non-invasive hemodynamic parameters and cardiac diastolic function of HFpEF patients with deficient heart-yang induced blood stasis and water retention pattern， and the curative efficacy is better than that of the conventional therapy of western medicine alone.

〔Keywords〕 Qifu Qiangxin Decoction; heart failure with preserved ejection fraction; non-invasive hemodynamics; echocardiography; TCM pattern; heart function

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，其中射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）是指具有典型心力衰竭的癥狀和體征，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）正常，以心臟舒張功能異常、順應(yīng)性減退、僵硬度增高為特征的臨床綜合征[1]。HFpEF在心力衰竭患者中所占比例接近50%，住院率、死亡率與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF）接近[2]，且猝死概率更高[3]。HFpEF發(fā)病機制尚未完全清楚，傳統(tǒng)治療HFrEF的藥物對治療HFpEF療效欠佳，缺少能明確改善預(yù)后的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。西醫(yī)對HFpEF的治療目前主要以對癥治療和合并癥的治療為主[4-5]。因此，HFpEF是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)病率和死亡率上升的重要原因，已成為心血管領(lǐng)域的公共難題[5]。

心力衰竭屬于中醫(yī)學(xué)“心脹”“心咳”“心水”等范疇。心為五臟中“陽中之陽”，心陽不足，血行乏力，瘀血內(nèi)生，精寒水冷，液凝為痰，瘀血、痰濁、水飲使得病情纏綿反復(fù)。因此，慢性心力衰竭屬本虛標(biāo)實之證，以心陽虧虛為本，瘀血、水飲、痰濁為標(biāo)。治療當(dāng)以溫陽強心、化瘀利水為主?；诖?，課題組在《傷寒雜病論·辨少陰病脈證并治》溫陽利水經(jīng)典方劑真武湯基礎(chǔ)上加減化裁成芪附強心湯（原名加味真武湯）。前期研究發(fā)現(xiàn)，加味真武湯能改善伴有利尿劑抵抗的HFrEF患者的臨床癥狀和無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)，提高心功能，減少利尿劑的用量及不良反應(yīng)[6]。本研究擬觀察芪附強心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療對HFpEF心陽虧虛、血瘀水停證患者的療效和安全性。本研究已獲湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審批號HN-LL-YJSLW-2020-37）。

1 臨床資料

1.1? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018年）》[7]：（1）符合至少一種心力衰竭癥狀/體征（呼吸困難、乏力、下肢水腫）;（2）LVEF≥50%;（3）利鈉肽升高并滿足左心室肥厚、左心房擴大或者心臟舒張功能異常的表現(xiàn)。

心功能診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1928年紐約心功能（New York heart association， NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)[7]。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，并結(jié)合臨床表現(xiàn)制定。（1）主癥：心悸，氣短，氣喘或不得臥，畏寒肢冷，面肢浮腫，口唇發(fā)紺;（2）次癥：面色晦暗，尿少腹脹，煩躁汗出;（3）舌脈象：舌暗有瘀點、瘀斑，苔白滑;脈澀或結(jié)代。滿足主癥3項，次癥至少1項，并參考患者舌脈表現(xiàn)，即可診斷為心陽虧虛、血瘀水停證。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)符合HFpEF診斷者;（2）中醫(yī)辨證符合心陽虧虛、血瘀水停證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者;（3）符合NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅱ、Ⅲ級者;（4）年齡18～85歲;（5）意識清醒，能配合臨床信息采集;（6）簽署知情同意書。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）排除先天性心臟病、心臟瓣膜病導(dǎo)致的心力衰竭，以及其他疾病繼發(fā)的心力衰竭;（2）入選時存在不穩(wěn)定的失代償性心力衰竭（肺水腫、低灌注）;（3）妊娠、哺乳期婦女;（4）對研究藥物過敏者;（5）合并有嚴(yán)重肝、腎功能損害，惡性腫瘤，嚴(yán)重感染等。

1.4? 脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究觀察期間出現(xiàn)惡性心律失常、急性心肌梗死、休克等嚴(yán)重不良事件;（2）治療療程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng);（3）患者依從性差，難以按療程服藥且隨訪失聯(lián)者;（4）患者要求退出研究。

1.5? 一般資料

本研究為隨機對照非盲設(shè)計，60例患者全部來自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科2021年5月至2022年5月西醫(yī)診斷為HFpEF，中醫(yī)辨證為心陽虧虛、血瘀水停證的住院或門診患者。按患者住院或門診就診先后次序編號，采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組（芪附強心湯+西藥常規(guī)治療）及對照組（西藥常規(guī)治療），每組30例。隨機序列及分組信使用不透光信封隱藏。治療組男13例，女17例;年齡（71.20±6.11）歲;NYHA分級Ⅱ級16例，Ⅲ級14例;合并冠心病22例，高血壓16例，房顫11例。對照組男14例，女16例;年齡（70.97±9.30）歲，NYHA分級Ⅱ級19例，Ⅲ級11例;合并冠心病17例，高血壓19例，房顫8例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2 方法

2.1? 治療方法

2.1.1? 對照組? 采用西藥常規(guī)治療。根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018年）》[7]原則，西醫(yī)治療以改善癥狀及處理合并癥為主。（1）根據(jù)患者水腫情況選用利尿劑、醛固酮受體拮抗劑：呋塞米片（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)，20 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H32021428，批號：2108048）20 mg/次，口服，1次/d;螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)，20 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H33020070，批號：T20N037）20 mg/次，口服，1次/d。根據(jù)患者尿量、癥狀調(diào)整劑量。必要時可采用靜脈利尿方式。（2）心率偏快時選用β受體阻滯劑：琥珀酸美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，47.5 mg/片，國藥準(zhǔn)字：J20150044，批號：2112009）23.75 mg/次，口服，1次/d，同時監(jiān)測心率，根據(jù)患者耐受情況加量至最大耐受劑量。（3）血壓升高時選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：鹽酸貝那普利片（信立泰藥業(yè)，10 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H20043648，批號：210445）5 mg/次，口服，1次/d;如若出現(xiàn)干咳癥狀可換為厄貝沙坦（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，150 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H20000513，批號：210628JT）150 mg/次，口服，1次/d。若仍不能控制血壓，結(jié)合患者自身情況聯(lián)用其他種類降壓藥。（4）合并冠心病、房顫、糖尿病等其他疾病根據(jù)各自的指南合理選用治療藥物。

2.1.2? 治療組? 采用芪附強心湯+西藥常規(guī)治療。芪附強心湯組成：制附片10 g、黃芪30 g、茯苓15 g、白術(shù)10 g、葶藶子10 g、丹參10 g、澤蘭10 g、炙甘草6 g。中藥選用湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房三九藥業(yè)中藥配方顆粒。服用方法：每次150 mL溫開水沖服，分早、晚兩次服用。

兩組療程均為4周。

2.2? 觀察指標(biāo)和方法

2.2.1? 主要療效指標(biāo)? 治療前后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評估中醫(yī)證候積分，其中無癥狀計0分，有癥狀者則按輕、中、重，主癥分別計2、4、6分，次癥分別計1、2、3分。治療前后患者根據(jù)生活質(zhì)量自評明尼蘇達州心功能不全生命質(zhì)量量表（Minnesota living with heart failure questionnaire， MLHFQ）積分[9]，分值越低代表生命質(zhì)量越好。

2.2.2? 次要療效指標(biāo)? 治療前后檢測血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B natriuretic peptide，NT-proBNP）。采用QXG-左右心功能同步檢測分析儀檢測無創(chuàng)血流動力學(xué)指標(biāo)[心臟指數(shù)（cardiac index， CI）、心搏指數(shù)（stroke volume index， SI）、心率（heart rate， HR）]。采用彩色多普勒超聲儀（PHLIPS EPIQ 5）獲取超聲心動圖指標(biāo)[左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速/二尖瓣環(huán)舒張晚期流速（mitral annulus early diastolic blood flow velocity/mitral annulus late diastolic blood flow velocity， E/A）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速/二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度（mitral annulus early diastolic blood flow velocity/mitral annulus early diastolic velocity， E/e'）]。

2.2.3? 安全性觀察? 檢測兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能，記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3? 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：療效指數(shù)=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。顯效：治療后積分為0或減少≥70%;有效：治療后積分減少≥30%;無效：治療后積分減少不足30%;加重：治療后積分較前升高。

2.4? 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，所有計量資料若滿足正態(tài)性則采用“x±s”表示，不滿足則用中位數(shù)、四分位區(qū)間表示。計量資料滿足正態(tài)性及方差齊性用t檢驗，不滿足則采用Mann-Whitney檢驗，計數(shù)資料行χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1? 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分及療效比較

兩組患者治療前中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組患者心悸、氣短、氣喘或不得臥、畏寒肢冷、面肢浮腫、胸悶（痛）、煩躁汗出證候積分和總積分較治療前均明顯降低（P<0.05），治療組氣短、氣喘或不得臥、畏寒肢冷、面肢浮腫證候積分和總積分低于對照組（P<0.05）。治療組總有效率高于對照組（P<0.05）。詳見表1—2。

3.2? 兩組患者治療前后MLHFQ積分比較

兩組患者治療前MLHFQ積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組患者MLHFQ積分較治療前降低（P<0.05），且治療組低于對照組（P<0.05）。詳見表3。

3.3? 兩組患者治療前后NT-proBNP比較

兩組患者治療前NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后NT-proBNP均較治療前明顯降低（P<0.05），并且治療組NT-proBNP低于對照組（P<0.05）。詳見表4。

3.4? 兩組患者無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)比較

兩組患者治療前無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后兩組患者CI、SI指標(biāo)較治療前上升（P<0.05），且治療組CI、SI高于對照組（P<0.05）。治療后兩組HR均較治療前降低（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。詳見表5。

3.5? 兩組患者超聲心動圖指標(biāo)比較

兩組患者治療前LVEF、E/A、E/e'值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者E/e'均較治療前下降（P<0.05）。治療組E/e'低于對照組（P<0.05）。詳見表6。

3.6? 兩組患者治療期間安全性比較

治療過程中兩組各出現(xiàn)2例不良反應(yīng)。治療組1例輕微腹瀉、1例訴胃部不適;對照組1例胃部不適、1例頭暈，對癥處理后癥狀均消失，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能未見明顯異常。

4 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心為君主之官，屬五臟中“陽中之陽”，血脈運行依賴心陽的推動與溫煦作用。心陽不足，宗氣虛衰，血行乏力，血凝為瘀，血不利則為水，精寒水冷，液凝為痰，瘀血、痰濁、水飲雖繼發(fā)于心陽虧虛，但纏綿反復(fù)，使病情錯綜復(fù)雜。因此，心力衰竭乃本虛標(biāo)實之證，以心之陽氣虧虛為本，以血瘀痰濁水飲為標(biāo)，治療當(dāng)以益氣溫陽、活血利水為主。

芪附強心湯在真武湯基礎(chǔ)上結(jié)合心力衰竭病機，加重益氣活血之品化裁而成。全方由制附子、黃芪、茯苓、白術(shù)、葶藶子、澤蘭等8味藥物組成。炙附子溫腎助陽，暖脾制水，助心陽以通脈為君藥。黃芪大補宗氣，行血利水;茯苓健脾滲濕，補后天脾土，共為臣藥。白術(shù)健脾補氣，苓術(shù)配伍，增強健脾祛濕之功;葶藶子“泄肺中水氣”，瀉肺平喘，行水消腫;澤蘭“走血分，能治水腫”，活血祛瘀利水，共為佐藥。諸藥合用溫陽益氣、活血利水?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示，附子能增強心肌收縮力[10];黃芪內(nèi)含黃芪皂苷Ⅳ，有強心作用，能改善心臟收縮和舒張功能，且不增加心肌耗氧[11];茯苓中的三萜類成分有很強的利尿效果[12];葶藶子能改善心室重構(gòu)、利尿，在治療心力衰竭方面有著不可取代的療效[13]。生命質(zhì)量是醫(yī)療結(jié)果和預(yù)后評價的重要指標(biāo)。MLHFQ量表積分通過問卷調(diào)查心力衰竭患者的生命質(zhì)量，廣泛用于評價心力衰竭患者的臨床療效和康復(fù)情況，信度和效度評價良好[14]。本試驗中，芪附強心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療組不僅改善患者氣短、畏寒肢冷、水腫臨床癥狀，而且改善中醫(yī)證候總積分和MLHFQ量表積分，改善程度優(yōu)于對照組。提示芪附強心湯能明顯改善心力衰竭患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，總體療效優(yōu)于西藥常規(guī)治療。

血流動力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)可以精準(zhǔn)評估心力衰竭收縮與舒張功能障礙的程度。無創(chuàng)血流動力學(xué)簡單、無創(chuàng)，更敏感、便捷地反映HFpEF患者的血流動力學(xué)狀況[15]。CI和SI排除了不同個體間身高、體質(zhì)量的影響，可以客觀準(zhǔn)確地評價心臟泵血能力。心功能受損時，外周血管阻力增加，心排血量及泵血功能下降，CI、SI降低，治療后CI、SI升高[16]。本試驗中，治療后，兩組CI、SI、HR均有改善（P<0.05），與文獻報道基本一致[17-18]。其中治療組CI、SI上升更為明顯（P<0.05），說明芪附強心湯能增強心臟泵血功能。

NT-proBNP是心功能損害嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，但HFpEF患者NT-proBNP水平較低，應(yīng)與心臟彩超共同評估，加強診斷的準(zhǔn)確性[19]。超聲心動圖中LVEF主要反映左室收縮功能，對評價HFpEF作用局限。一般用E/A間接反映心室舒張功能，但隨著病情加重，心室順應(yīng)性降低，E/A可能呈現(xiàn)“假性正?；保绊懪R床判斷。E/e'與心室充盈壓相關(guān)，聯(lián)合BNP測定可以更好地反映心臟的舒張功能，并與心力衰竭程度呈正相關(guān)[20]。本試驗中，兩組治療后NT-proBNP水平和E/e'比值均較治療前下降，且治療組下降程度優(yōu)于對照組（P<0.05）。提示芪附強心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療能改善心室舒張功能，這可能也是芪附強心湯治療HFpEF的作用機制之一。

綜上所述，芪附強心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療較單純西藥常規(guī)治療能明顯改善HFpEF心陽虧虛、血瘀水停證患者的中醫(yī)證候和生活質(zhì)量，改善無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)和心室舒張功能，安全性較好。改善無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)和心室舒張功能可能是芪附強心湯治療HFpEF的作用機制之一，但因本研究樣本量少，試驗周期短，研究機制指標(biāo)較少，尚需在今后研究中增加樣本量和觀測指標(biāo)進一步證實。

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