張孜瑋 游振輝 林 寧

（1 福建省立醫(yī)院 超聲科，福建 福州 350001；2 福建省立醫(yī)院基本外科，福建 福州 350001）

甲狀腺癌在中國(guó)女性人群中發(fā)病率居惡性腫瘤第4位[1]。甲狀腺髓樣癌（MTC）發(fā)病率較低，占甲狀腺癌的5%～10%[2]。MTC預(yù)后較差，文獻(xiàn)報(bào)道其10年生存率為69%～89%[3]，早期易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。國(guó)內(nèi)外不少機(jī)構(gòu)各自發(fā)布了不同的指南，其中TI-RADS應(yīng)用較為廣泛。ACR TI-RADS是基于ACR所支持的一種分類系統(tǒng)，目的是建立甲狀腺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)分層系統(tǒng)。MTC患病率與PTC相比偏低，過(guò)少的研究對(duì)象限制了對(duì)其研究的深入。既往關(guān)于MTC超聲研究多集中描述MTC的超聲發(fā)現(xiàn)或比較MTC與良性結(jié)節(jié)的差異，ACR TI-RADS對(duì)MTC診斷的應(yīng)用價(jià)值研究較少。本研究以2017年ACR發(fā)布的TI-RADS指南為分類標(biāo)準(zhǔn)[5]來(lái)研究ACR TI-RADS對(duì)MTC的診斷效能。除對(duì)ACR TI-RADS所依據(jù)的各項(xiàng)超聲特征逐一分析外，還對(duì)患者的年齡、性別、結(jié)節(jié)直徑、位置以及內(nèi)部血流豐富度進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2012—2018年在我院超聲檢查并經(jīng)病理確診MTC的患者80例，PTC結(jié)節(jié)179例，良性結(jié)節(jié)224例（腺瘤73例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫151例）進(jìn)行回顧性分析，研究ACR-TIRADS對(duì)MTC的診斷效能及改良診斷法。所有患者均知情同意，患者均簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。選擇2018—2019年在我院超聲檢查并經(jīng)病理確診MTC的患者14例，PTC結(jié)節(jié)95例，良性結(jié)節(jié)89例（腺瘤28例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫61例）作為驗(yàn)證組驗(yàn)證改良法效果。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者滿足下列條件，包括：①有明確病理結(jié)果。②超聲及臨床資料齊全。③多發(fā)結(jié)節(jié)者選取最大結(jié)節(jié)或可疑惡性結(jié)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①超聲數(shù)據(jù)不完整。②病理資料不全。③有頭頸部放療史或結(jié)節(jié)射頻治療史。

1.2 儀器和方法 使用Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀器，線陣探頭，探頭頻率為6～13 MHz，調(diào)節(jié)儀器的頻率、增益及深度清晰顯示結(jié)節(jié)?；颊呷フ硌雠P，頭略后仰。行常規(guī)超聲掃查并記錄結(jié)節(jié)位置、直徑、邊界、形態(tài)、回聲、縱橫比、鈣化等啟動(dòng)彩色多普勒超聲觀察其內(nèi)部及周邊的血流分布。

1.3 聲像圖分析 ①性質(zhì)。囊性：囊性或幾乎完全囊性。海綿狀：存在小囊腫，類似于海綿樣液體填滿空間。囊實(shí)性：結(jié)合了囊性與實(shí)性中的2個(gè)特征，無(wú)論實(shí)性與囊性成分的比例。實(shí)性：實(shí)性或幾乎完全實(shí)性。②回聲。極低回聲（低于頸前?。⒌突芈暎ǖ陀诩谞钕賹?shí)質(zhì)）、等回聲（近似甲狀腺實(shí)質(zhì)）、高回聲（高于甲狀腺實(shí)質(zhì)）、無(wú)回聲（囊性或幾乎囊性）。③形態(tài)。分為卵圓形生長(zhǎng)＜1和直立性生長(zhǎng)≥1。④邊緣。光滑（邊緣清晰）、不清（難以辨認(rèn)與周圍的界限）、不規(guī)則或分葉（毛刺、鋸齒或分葉狀）、甲狀腺外擴(kuò)展[向周圍軟組織和（或）血管侵犯]。⑤鈣化強(qiáng)回聲。無(wú)或大彗尾（后方彗尾深度＞1 mm）、粗鈣化（直徑≥2 mm，常伴聲影）、邊緣/環(huán)狀鈣化（沿周邊分布的較大鈣化）、微鈣化（直徑＜2 mm，后無(wú)聲影）。⑥內(nèi)部血流信號(hào)比周圍正常甲狀腺組織多為血流信號(hào)豐富（Alder分級(jí)：Ⅱ～Ⅲ級(jí)），反之不豐富（Alder分級(jí)：0～Ⅰ級(jí)）。⑦位置。位于甲狀腺側(cè)葉靠上部1/3處為上方，靠下部1/3處為下方，余為中部。⑧直徑。結(jié)節(jié)上下徑、前后徑、左右徑中最大徑，單位為mm。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，計(jì)量資料以（）表示，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)及精確概率Fisher檢驗(yàn)；多因素分析采用二元Logistic多因素回歸分析。采用組內(nèi)發(fā)生率比值計(jì)算特征組內(nèi)權(quán)重，采用加權(quán)最小二乘法計(jì)算多因素間權(quán)重比例。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACR TI-RADS分級(jí)結(jié)果 483例病例依據(jù)ACR TI-RADS分級(jí)情況見(jiàn)表1。將MTC組與PTC組、良性組做交叉表加權(quán)卡方檢驗(yàn)，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)χ2=12.566，P=0.014。見(jiàn)表1。

表1 各組病例的ACR TI-RADS分級(jí)[n（%）]

2.2 ACR TI-RADS得分對(duì)MTC診斷的ROC分析 MTC在ACR TI-RADS評(píng)分系統(tǒng)下的平均得分為（6.65±3.098）分，高于良性組（3.48±2.593）分，低于PTC組（8.50±2.209）分，行t檢驗(yàn)，P＜0.05。排除PTC組病例后，將MTC組和良性組作為總分析樣本，以ACR TI-RADS得分為檢驗(yàn)變量做MTC診斷的ROC曲線見(jiàn)圖1，ACR TI-RADS得分曲線下面積為0.785（95CI%，0.727-0.843），以4.5分作為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，MTC診斷的靈敏度（72.5%）、特異度（67.9%）、準(zhǔn)確率（69.1%）均較低。

圖1 ACR得分對(duì)MTC診斷的ROC曲線

2.3 ACR TI-RADS 1～4級(jí)結(jié)節(jié)超聲特征差異 分析組排除ACR TI-RADS分級(jí)為5級(jí)的病例后，剩余病例254例，其中MTC組39例，PTC組23例，良性組192例，將PTC組和良性組合并為非MTC組。良性組直徑（27.45±14.21）mm，PTC組（13.65±10.55）mm，非MTC組（25.98±14.49）mm，MTC組（19.04±16.94）mm。采用近似4分法對(duì)直徑分類，將其按照10 mm、25 mm、35 mm三個(gè)節(jié)點(diǎn)分組。分析組1～4級(jí)病例超聲特征見(jiàn)表2。

表2 ACR TI-RADS 1～4級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特征[n（%）]

2.4 ACR TI-RADS 1～4級(jí)MTC超聲特征診斷分析 對(duì)每個(gè)超聲特征進(jìn)行二元Logistic回歸分析，以結(jié)節(jié)是否為MTC為因變量，各超聲特征為自變量或啞變量，模式系數(shù)綜合校驗(yàn)P=0.000，模式準(zhǔn)確預(yù)測(cè)率為90.6%。其中血流豐富度OR=32.935（P=0.000），回聲OR為3.837（P=0.049），位置OR=0.322（P=0.006），直徑OR=0.414（P=0.012），成分P=0.366；形狀P=0.999；邊緣P=0.163；鈣化P=0.856。

2.5 ACR TI-RADS 1～4級(jí)超聲特征組內(nèi)權(quán)重和組間權(quán)重系數(shù) 通過(guò)“組內(nèi)發(fā)生率”和“組內(nèi)發(fā)生率比值（incidence ratio，IR）”區(qū)別各超聲特征組內(nèi)不同特征的評(píng)分權(quán)重，如“低回聲”的MTC組內(nèi)發(fā)生率即MTC組內(nèi)低回聲的結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)/MTC的總個(gè)數(shù)×100%，組內(nèi)發(fā)生率比值=MTC組內(nèi)發(fā)生率/非MTC組內(nèi)發(fā)生率×100%。對(duì)ACR TI-RADS 1～4級(jí)病例重新計(jì)算組內(nèi)權(quán)重并以內(nèi)部血流豐富度為基準(zhǔn)，采用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行權(quán)重估計(jì)獲得組間權(quán)重系數(shù)。根據(jù)組內(nèi)發(fā)生率比值和組間權(quán)重系數(shù)換算歸一化權(quán)重系數(shù)，按近似簡(jiǎn)化原則對(duì)權(quán)重系數(shù)優(yōu)化。見(jiàn)表3。

表3 改良評(píng)分模式的超聲特征權(quán)重賦分

2.6 基于ACR TI-RADS的補(bǔ)充評(píng)分模式構(gòu)建 由于內(nèi)部血流豐富度對(duì)MTC的診斷結(jié)果影響大，為避免造成各超聲特征賦分差距過(guò)大，不直接對(duì)血流豐富度賦分。將直徑按≤10 mm得8分、10～25 mm得3分、＞25 mm得0分，位置按上部得4分、中部得1分、下部得0分，回聲按極低回聲得3分、低回聲得2分、高回聲等回聲無(wú)回聲均得0分，相應(yīng)賦分求和后根據(jù)血流豐富與否分別做ROC曲線。當(dāng)內(nèi)部血流豐富時(shí)，ROC曲線見(jiàn)圖2，AUC為0.806，95%CI為[0.714，0.899]，最佳截?cái)帱c(diǎn)4.5分，此時(shí)靈敏度77.4%，特異度76.7%，MTC診斷準(zhǔn)確率76.9%。當(dāng)內(nèi)部血流不豐富時(shí)，ROC曲線見(jiàn)圖3，AUC為0.813，95%CI為[0.659，0.966]，最佳截?cái)帱c(diǎn)8.5分，此時(shí)靈敏度87.5%，特異度77.4%，MTC診斷準(zhǔn)確率77.9%。

圖2 內(nèi)部血流豐富時(shí)的ROC曲線

圖3 內(nèi)部血流不豐富時(shí)的ROC曲線

合計(jì)ACR TI-RADS分級(jí)為1～4級(jí)時(shí)，采用改良法診斷MTC的達(dá)到靈敏度79.5%，準(zhǔn)確率77.6%。加上第一輪用ACR TI-RADS診斷的5級(jí)病例229例中有良性組32例、PTC組156例、MTC組41例，兩輪合計(jì)MTC診斷靈敏度90.0%，準(zhǔn)確率75.0%，診斷惡性結(jié)節(jié)占總量的93.1%。

驗(yàn)證組采用改良法診斷的198例中，內(nèi)部血流豐富時(shí)MTC診斷靈敏度66.7%，特異度82.8%，內(nèi)部血流不豐富時(shí)MTC診斷靈敏度100%，特異度84.4%，合計(jì)診斷靈敏度77.8%，準(zhǔn)確率83.8%，加上第一輪用ACR TI-RADS診斷的5級(jí)病例111例中有良性組15例、PTC組91例、MTC組5例，兩輪合計(jì)MTC診斷靈敏度85.7%，準(zhǔn)確率71.8%，診斷惡性結(jié)節(jié)占總量的95.4%。見(jiàn)表4。

表4 改良診斷方法診斷MTC的效果[n（%）]

3 討 論

3.1 1～4級(jí)MTC的超聲特征分析 研究發(fā)現(xiàn)MTC與內(nèi)部血流豐富的超聲特征明顯相關(guān)。這可能是MTC似其他惡性腫瘤能分泌血管生成因子，刺激腫瘤及周圍組織生成異常新生血管以滋養(yǎng)腫瘤[6]。多數(shù)良性結(jié)節(jié)則表現(xiàn)為周邊環(huán)繞少許血流信號(hào)，也有部分周邊血流豐富呈抱球狀，而內(nèi)部血流豐富相對(duì)少見(jiàn)。故內(nèi)部血流豐富對(duì)于1～4級(jí)的可疑結(jié)節(jié)是較好的診斷MTC指標(biāo)。MTC直徑（19.04±16.94）mm較PTC（13.65±10.55）mm大，但較良性組（27.45±14.21）mm小。可能是較大的MTC已成長(zhǎng)到后期，具備了其他典型的惡性結(jié)節(jié)特征易被診斷，因此1～4級(jí)中的MTC往往直徑偏小。也有文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺癌的血流分布與體積相關(guān)[7]，故內(nèi)部血流不豐富的MTC大多（87.5%）直徑在7 mm以下，病理可見(jiàn)因其成長(zhǎng)較早，內(nèi)部血管也較小。對(duì)于血流不豐富的MTC，結(jié)節(jié)直徑的診斷尤為重要。

回聲上MTC（87.2%）與PTC（82.6%）均以極低回聲和低回聲為主，顯著高于良性組（50.0%），MTC極低回聲（10.3%）患者比例較PTC（4.3%）高，該特征對(duì)于1～4級(jí)的結(jié)節(jié)是診斷MTC的有效特征。因MTC多為較一致的癌細(xì)胞，間質(zhì)少，故細(xì)胞間聲阻抗差異小。本研究發(fā)現(xiàn)MTC多位于甲狀腺的中上部（84.6%），特別是位于上部的比例（43.6%）顯著高于1～4級(jí)的PTC（17.4%）和良性結(jié)節(jié)（15.6%），這可能是MTC起源于濾泡旁C細(xì)胞，而C細(xì)胞以甲狀腺中、上部分布最為密集[8]。而PTC及良性結(jié)節(jié)起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，分布沒(méi)有規(guī)律。

3.2 改良法的應(yīng)用價(jià)值 MTC惡性程度較高，根治性手術(shù)是MTC治愈的唯一機(jī)會(huì)[9]。晚期MTC即使是廣泛手術(shù)也無(wú)法治愈和延長(zhǎng)生存期，故早期診斷對(duì)MTC患者的預(yù)后很重要。FNA是術(shù)前鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性最準(zhǔn)確、最有效的初篩方法[10]，但對(duì)所有結(jié)節(jié)行穿刺活檢不具可行性。MTC在實(shí)性、低回聲、縱橫比≤1等特征上的比例介于良性組與PTC組之間，因此在診斷MTC的實(shí)踐中按照ACR TI-RADS分類，高度可疑惡性的結(jié)節(jié)最大可能是PTC[11]，以PTC典型特征比例制定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷時(shí)易漏診MTC。盡管ACR TI-RADS 5級(jí)對(duì)于MTC的陽(yáng)性檢測(cè)率僅約為50%，但由于MTC在甲狀腺癌中的占比僅有5%～10%，故ACR TI-RADS對(duì)分類為5級(jí)的結(jié)節(jié)總體診斷準(zhǔn)確率很高。對(duì)于ACR TI-RADS 5級(jí)的結(jié)節(jié)，不論是PTC還是MTC按照ACR TI-RADS指南建議處理即可。即使不做FNA，臨床也可以通過(guò)檢查降鈣素及CEA來(lái)檢出MTC。因此對(duì)于ACR TI-RADS分級(jí)為5級(jí)的結(jié)節(jié)無(wú)須建立新的診斷模式來(lái)篩選MTC。在ACR TI-RADS 1～4級(jí)結(jié)節(jié)中，典型PTC和接近典型PTC超聲特征的MTC已被排除，剩余的PTC數(shù)量少且惡性特征不典型，剩余的MTC聲像酷似腺瘤，國(guó)內(nèi)也有類似報(bào)道[12-13]。對(duì)于這些結(jié)節(jié)，可以采用改良診斷模型進(jìn)行二次診斷，并與ACR TI-RADS的5級(jí)診斷結(jié)合，從而有效提高M(jìn)TC的檢出率。

采用改良法后，MTC檢測(cè)靈敏度（90.0%）比直接按ACR TI-RADS分級(jí)4級(jí)及以上診斷MTC的靈敏度（87.5%）略高的同時(shí)，良性結(jié)節(jié)誤診率（30.4%）較前（50.0%）大幅降低。對(duì)比直接采用ACR TI-RADS總分4.5分作為截?cái)嘀档腗TC判斷標(biāo)準(zhǔn)（靈敏度72.5%），避免了對(duì)ACR TI-RADS的直接改動(dòng)，在不影響占惡性結(jié)節(jié)多數(shù)的PTC診斷效能的同時(shí)提高了MTC的檢測(cè)靈敏度。改良法對(duì)惡性結(jié)節(jié)總體的檢測(cè)靈敏度93.1%，特異度69.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值78.0%，陰性預(yù)測(cè)值89.7%，準(zhǔn)確率82.8%，說(shuō)明其對(duì)包括PTC、MTC在內(nèi)的甲狀腺惡性結(jié)節(jié)診斷均有較好效果。改良法在ACR TI-RADS分級(jí)診斷的基礎(chǔ)上，僅對(duì)診斷結(jié)果為1～4級(jí)的結(jié)節(jié)進(jìn)行3個(gè)超聲特征的賦分并求和，根據(jù)內(nèi)部血流是否豐富，分別按≥5分和≥9分進(jìn)行MTC異常診斷，可以作為ACR TI-RADS的補(bǔ)充適于在臨床作為早期篩查的一種簡(jiǎn)便方法。盡管改良法相當(dāng)比例的良性結(jié)節(jié)可能被誤診，但考慮到較高的MTC檢測(cè)靈敏度（90.0%）仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為避免良性結(jié)節(jié)被過(guò)度穿刺活檢，此時(shí)需要結(jié)合降鈣素及CEA檢測(cè)以協(xié)診。

3.3 結(jié)論 ACR TI-RADS診斷MTC中具有一定的臨床價(jià)值，但與其對(duì)PTC的診斷效果相比，其對(duì)MTC的診斷靈敏度偏低；通過(guò)基于ACR TI-RADS 5級(jí)和對(duì)ACR TI-RADS 4級(jí)及以下的結(jié)節(jié)采用補(bǔ)充評(píng)分模式進(jìn)行診斷，改良法在保證較高特異度的前提下，有效提高了MTC診斷的靈敏度，并有效減少漏診率，不失為一種較好的MTC早期診斷改良方法。本研究存在的不足：①樣本量較少，特別是良性結(jié)節(jié)和PTC納入的數(shù)量偏少，可能一定程度上減低了研究效能。②只對(duì)MTC和良性結(jié)節(jié)，MTC和PTC納入分析，沒(méi)有對(duì)非MTC的其他惡性結(jié)節(jié)如濾泡癌等開(kāi)展研究，今后需要更細(xì)致分組減少選擇性偏倚。③超聲特征中未納入聲暈、后方回聲衰減、甲狀腺被膜是否受侵犯、邊緣鈣化是否中斷等特征。期望今后加入其他特征參與評(píng)分提高改良評(píng)分模式的診斷準(zhǔn)確性。