朱虹 吳憂

帕金森病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病率、致殘率高，除了運(yùn)動癥狀，非運(yùn)動癥狀也日益受到關(guān)注。雖然疼痛是難以忽視且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的非運(yùn)動癥狀，且患病率高達(dá)40%～85%[1]，但因患者常有不同程度的疼痛表現(xiàn)，導(dǎo)致難以識別和分類，如若臨床經(jīng)驗不足，容易延誤治療。本研究對帕金森病疼痛的分類及治療的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期為帕金森病疼痛的臨床診治提供參考。

1 帕金森病疼痛的分類

2010 年發(fā)布的Ford B 分型將帕金森病疼痛分為肌肉骨骼性疼痛、神經(jīng)性疼痛、中樞性疼痛、肌張力障礙性疼痛和靜坐不能[2]，但由于臨床上老年患者易受到其他疼痛的干擾，在Ford B 分型基礎(chǔ)上2012 年又發(fā)布了新的分類，即將疼痛首先分為帕金森病疼痛和非帕金森病疼痛，再將帕金森病疼痛分為刺激性疼痛、神經(jīng)源性疼痛和混合性疼痛[3]，但2021 年Mylius 等[4]認(rèn)為疼痛應(yīng)該基于機(jī)制治療，故提出一種新的分類方法即帕金森病疼痛分類系統(tǒng)，將帕金森病疼痛分為神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛和可塑性疼痛。

神經(jīng)性疼痛與外周或中樞軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病有關(guān)，具有特定的位置和感覺，如刺痛、灼熱或電擊樣感覺。從腹側(cè)被蓋區(qū)到伏隔核的多巴胺能通路是重要的抗傷害通路，但帕金森病患者多巴胺能通路可發(fā)生明顯退化。多巴胺能腦區(qū)與涉及疼痛處理的腦區(qū)之間有大量重疊，多巴胺可通過對疼痛情感處理的調(diào)節(jié)作用間接或直接影響關(guān)鍵疼痛調(diào)節(jié)區(qū)域的神經(jīng)元活動，這些關(guān)鍵疼痛調(diào)節(jié)區(qū)域包括丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、島葉、前扣帶皮質(zhì)和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。有關(guān)帕金森病疼痛患者的頭顱功能性MRI 研究顯示，在靜息狀態(tài)時，扣帶回、楔前葉和殼核功能下降[5]。傷害性疼痛是由于傷害性感受器被熱或機(jī)械刺激激活，這些刺激與非神經(jīng)組織的實際或潛在損害有關(guān)[4]，神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激可能在病理生理過程中發(fā)揮作用。外周神經(jīng)損傷后可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，使初級傳入纖維興奮，改變小膠質(zhì)細(xì)胞表型，從而提高脊髓背角興奮性，減弱抑制性過程[6]?？伤苄蕴弁词菄H疼痛研究協(xié)會提出的新定義[7]，在機(jī)制上不同于傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛，通常需要排除傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛后才可診斷，但具體機(jī)制尚不完全清楚。目前臨床普遍認(rèn)為可塑性疼痛放大了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛刺激，且消炎藥、阿片類藥物、手術(shù)或注射等外周治療方法對于這類疼痛效果不理想。

2 帕金森病疼痛的治療

2.1 西藥治療

2.1.1 多巴胺能治療 多巴胺能治療被認(rèn)為是治療帕金森病疼痛的第一步，尤其對于神經(jīng)性疼痛和傷害性疼痛，代表藥物是左旋多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B 抑制劑、兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。在帕金森病開期時，左旋多巴可提高疼痛閾值，故帕金森病患者常在關(guān)期時出現(xiàn)疼痛，因此有研究表明調(diào)整多巴胺能治療可改善帕金森病的非運(yùn)動性波動，包括疼痛[8]。此外除了口服，空腸內(nèi)持續(xù)輸注左旋多巴-卡比多巴腸凝膠也對改善疼痛有益[9]。

多項研究已證實多巴胺受體激動劑在治療帕金森病疼痛中的潛在作用。有證據(jù)表明羅替戈汀透皮貼片可改善疼痛[10-11]，其中關(guān)于RECOVER 研究的事后分析顯示，羅替戈汀可能通過改善運(yùn)動和睡眠來改善疼痛[11]，DOLORES 研究也進(jìn)一步證實了羅替戈汀對Kings 帕金森病疼痛量表測得的波動相關(guān)性疼痛有益[10]。此外，EUROINF 研究證實阿撲嗎啡作為短效多巴胺D1 和D2 受體激動劑，皮下注射可改善疼痛，效果與空腸內(nèi)注射左旋多巴類似[12]。

單胺氧化酶B 抑制劑也可改善帕金森病疼痛，已有研究表明沙芬酰胺作為左旋多巴的輔助治療，除了可逆性抑制單胺氧化酶B 外，還可通過阻斷電壓依賴性鈉通道來抑制谷氨酸釋放[13]，進(jìn)一步延長開期和改善波動相關(guān)性疼痛[14-15]。

近年上市的奧匹卡朋是第三代外周兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，BIPARK1 試驗和BIPARK2 試驗均證明奧匹卡朋作為左旋多巴或多巴脫羧酶抑制劑的輔助治療藥物，可明顯改善劑末時的運(yùn)動波動及疼痛[16-18]。

2.1.2 非多巴胺能治療 當(dāng)多巴胺能治療帕金森病疼痛效果不明顯時，必須進(jìn)一步考慮非多巴胺能藥物治療。阿片類激動劑羥考酮和阿片拮抗劑納洛酮聯(lián)合使用已被PANDA研究證明可有效治療帕金森病的慢性疼痛[19-20]。除羥考酮-納洛酮外，通常使用對乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥，但需注意胃腸道不良反應(yīng)。

度洛西汀作為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可改善糖尿病神經(jīng)病變的疼痛。Djaldetti 等[21]使用度洛西汀30～60 mg 治療6 周后發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的疼痛得到改善，但是痛閾無變化。然而最近一項隨機(jī)對照試驗中，當(dāng)帕金森病患者使用度洛西汀40 mg 治療10 周后，疼痛仍無明顯改善[22]。此外，動物試驗表明，加巴噴丁和普瑞巴林減少了鉀誘導(dǎo)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，并且加巴噴丁可與突觸前膜鈣通道的α2δ 亞單位結(jié)合[23]，抑制鈣離子內(nèi)流，減少致痛物質(zhì)釋放，從而改善神經(jīng)性疼痛[24]。

肉毒桿菌神經(jīng)毒素（botulinum neurotoxin,BoTX）是一種鋅蛋白酶，其可通過裂解釋放乙酰膽堿的囊泡相關(guān)蛋白，阻止乙酰膽堿釋放[25]。研究表明，對晚期帕金森病患者使用BoTX 治療4 周后，肌肉骨骼性疼痛和肌張力障礙性疼痛有所改善但不顯著[26]。另一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BoTX 可有效減輕足底屈肌張力相關(guān)的疼痛[27]，但與安慰組比較改善程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所以，BoTX 可改善帕金森病傷害性疼痛，但仍需更多的研究驗證。

大麻素可調(diào)節(jié)帕金森病疼痛[28]。動物試驗證明大麻二酚能提高痛閾，降低由6-羥基多巴胺引起的痛覺過敏和異常性疼痛[29]。一項問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，與帕金森病相關(guān)的醫(yī)用大麻使用率為8.4%，其中超過40%的帕金森病患者認(rèn)為疼痛得到緩解[30]。

2.2 手術(shù)治療 腦深部電刺激和脊髓刺激均可改善帕金森病疼痛。腦深部電刺激以丘腦底核為主要靶點，可通過植入的電極對深層腦核進(jìn)行慢性、高頻的刺激，從而提高痛閾值改善帕金森病疼痛[31]。研究發(fā)現(xiàn)有75%的患者在術(shù)后8 年可出現(xiàn)新的疼痛[32]，使用低頻刺激可能是未來治療的方向[32]。除了特定的解剖區(qū)域，刺激大腦不同區(qū)域之間的網(wǎng)絡(luò)連接可能會得到更好的結(jié)果[33]。

傳統(tǒng)的強(qiáng)直性脊髓刺激已被證明可改善慢性疼痛[34]，雖然強(qiáng)直性刺激可以改善帕金森病運(yùn)動癥狀及疼痛，但可能會導(dǎo)致感覺異常。另一種新的刺激方式為暴發(fā)性刺激[35]，暴發(fā)性放電和強(qiáng)直性放電均能有效傳遞刺激，并且暴發(fā)性刺激能在更短時間內(nèi)達(dá)到閾值。一項對8 例帕金森病患者進(jìn)行暴發(fā)性高頸段脊髓刺激的研究顯示，暴發(fā)性刺激能有效改善帕金森病的疼痛及運(yùn)動癥狀，且較之強(qiáng)直性刺激更為有效[36]。

2.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為帕金森病疼痛屬于痹證，多由于陰血不足，經(jīng)絡(luò)失榮[37]，或氣機(jī)受阻[38]，可通過針灸熄風(fēng)活血、通絡(luò)止痛。王少松等[37]對帕金森病疼痛患者采用柔筋止痛針刺法，取穴：百會、神庭、印堂、風(fēng)池、曲池、外關(guān)、合谷、陽陵泉、太溪、太沖，有效率達(dá)88.1%。于楠楠等[38]發(fā)現(xiàn)浮針治療可緩解肌肉緊張，改善四肢局部血供，從而改善傷害性疼痛。此外，還可通過中藥養(yǎng)血柔肝、滋陰補(bǔ)腎，張秀琳等[39]發(fā)現(xiàn)加減地黃飲子可顯著減輕帕金森病患者的疼痛。蟲類藥可化痰散結(jié)、熄風(fēng)祛風(fēng)、通絡(luò)止痛。王秀薇[40]建議在基礎(chǔ)方中加入蟲類藥，如全蝎、蜈蚣、僵蠶、地龍，用藥時針對不同的臨床表現(xiàn)有所側(cè)重，可更好緩解帕金森病患者的疼痛。此外，中醫(yī)外治法也有一定的治療效果。蔡鳴春等[41]使用制附子、桂枝、白芷等藥材以中藥熱熨護(hù)理方式也有效緩解了患者疼痛。

2.4 其他治療 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和物理治療等也可用于帕金森病疼痛的治療。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為非侵入性腦刺激技術(shù)，可通過調(diào)節(jié)過度激活的補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)改善肌張力障礙性疼痛[42]。有學(xué)者通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，物理治療可緩解帕金森病患者的疼痛[43]，機(jī)制可能為通過促進(jìn)代償來保護(hù)黑質(zhì)和紋狀體突觸的完整性，改變阿片類物質(zhì)的傳遞以及減少神經(jīng)炎癥，從而增加痛閾[44]。一項橫斷面研究表明，按摩治療后帕金森病患者的疼痛明顯緩解，按摩可引起觸覺刺激，增加體內(nèi)抗傷害性分子釋放，從而減輕疼痛[1]。此外，體育鍛煉也有良好效果。有研究顯示與普通太極拳鍛煉比較，水中太極拳鍛煉可改善輕至中度帕金森病患者的疼痛及平衡障礙[45]，可作為輔助康復(fù)治療。

3 總結(jié)及展望

疼痛是帕金森病患者常見的非運(yùn)動癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，新疼痛分類的提出有助于臨床針對性治療。治療方法一般首先調(diào)整多巴胺能藥物或使用多巴胺受體激動劑，其次考慮非多巴胺能治療及手術(shù)、中醫(yī)等治療。因中醫(yī)治療不良反應(yīng)較小，也可使用中西醫(yī)聯(lián)合治療。此外因臨床上疼痛表現(xiàn)復(fù)雜，易被忽視，臨床醫(yī)生應(yīng)注意帕金森病疼痛的宣教工作。目前在帕金森病疼痛上仍存在一些問題，疼痛的機(jī)制尚未完全闡明，大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究不足，已有的研究樣本量偏少，疼痛程度的認(rèn)定缺少客觀評價指標(biāo)等，仍需更深入的研究。