在中國抗生素領域，有位耄耋之年的學者，為我國抗生素事業(yè)默默堅守六十余年，她就是中國第一代生物工程學探路人，國際首位人工合成生物抗菌素藥物發(fā)明者——王以光教授。

1 投身藥學，立志高遠

1936年，王以光出生于被譽為“東方莫斯科”的哈爾濱，成長在文化古城常州。在那個衣不蔽體、食不果腹的年代，她懷著深厚的愛國主義情懷，勤奮努力，最終以優(yōu)異成績如愿考入大連醫(yī)學院，就讀臨床醫(yī)學專業(yè)，立志為中國醫(yī)藥事業(yè)奉獻終身。

新中國成立初期，百廢待興，藥學發(fā)展滯后。那時我國臨床用藥大量依靠進口，抗生素藥品價格相當昂貴且常常短缺，1955年，周恩來總理在全國科學大會上指示，中國一定要發(fā)展自己的抗生素事業(yè)，進而面向全國選拔和培養(yǎng)一批優(yōu)秀的專業(yè)人才。王以光有幸被選中，遠赴原蘇聯(lián)的列寧格勒化學制藥學院專攻“抗生素工藝”專業(yè)。

經過5年異國深造，王以光以37門學科全優(yōu)成績畢業(yè)回國，被分配到了中國醫(yī)學科學院抗菌素研究所，成為我國抗生素奠基人張為申教授的得力助手，從此她矢志不渝地投入到了我國抗生素事業(yè)，就此開啟抗生素領域前沿科學探索和研究。

2 臥薪嘗膽，填補空白

回國之初，正值1959—1961年的艱難歲月。一起留學回國的丈夫被分配到青海省西寧市，當時王以光懷著身孕，每天中午和晚上都僅食5分錢一份的白菜和一個窩窩頭。孩子出生后，由于研究所居住條件有限，她帶著孩子蝸居在一間僅5～6平方米的斗室，一進屋就是床，一出屋就是廢棄的實驗動物房。在這樣的條件下，她毫無怨言，一心投入自己心愛的研究工作。

為了徹底擺脫我國抗生素藥物依賴進口的局面，王以光懷揣著對我國抗生素事業(yè)的滿腔熱忱，不畏艱辛，排除萬難，在漫長的科研工作中默默耕耘，天道酬勤，她最終先后成功突破灰黃霉素、創(chuàng)新霉素、螺旋霉素和麥迪霉素的研制工作。這些豐碩成果，填補了我國抗生素領域的空白，同時也扶植了我國眾多抗生素生產企業(yè)，從此中國也逐漸邁入抗生素自主生產的強國之列。

2.1 成功研發(fā)灰黃霉素

1963年，我國開始了灰黃霉素（圖1）的相關研究[1]，這是王以光回國后參與的第一個抗生素研制工作。在研制工作中，她極具耐心，嚴格把握每個細節(jié)，通過反復觀察發(fā)酵罐攪拌器對產生菌菌絲損傷及發(fā)酵的影響，不斷改進攪拌器；為提高發(fā)酵產量，不斷嘗試研究調節(jié)發(fā)酵罐溶氧系數；反復研究調整并確定發(fā)酵工藝中種子質控標準；仔細觀察產生菌株發(fā)酵過程發(fā)育形態(tài)變化，確定放罐指標。有時她還帶著孩子一起出差，經過無數次反復試驗，在藥廠最終完成試制研究，灰黃霉素工藝成功轉讓給上海第三制藥廠，并于1965年8月正式投產。1978年，灰黃霉素的成功研發(fā)投產獲得全國科學大會獎，她看到了希望的曙光，從此更加專心致力于我國抗生素自主產品的研發(fā)。

2.2 成功研發(fā)麥迪霉素

王以光總是身先士卒。20世紀70年代，她作為麥迪霉素（圖2）試制組負責人，針對我國土壤分離的產生菌進行培養(yǎng)[2]，發(fā)酵周期僅36 h，由于產生菌在起始生長期發(fā)酵罐容易產生泡沫，難以實時準確掌控加大通氣量的時間，為保證發(fā)酵過程的順利進行，及時觀察發(fā)酵罐中的泡沫情況，適時調節(jié)溶氧水平，她白天工作完成后，晚上繼續(xù)堅守在發(fā)酵罐旁。為了提高發(fā)酵產量，在探索研究發(fā)酵培養(yǎng)基配方過程中，她克服了一個又一個困難，一步一個腳印往前走，綜合歸納數十種配方，經過反復考察優(yōu)選，才確定了最佳配方，該配方經多家企業(yè)長期實踐，一直沿用數十年。她與團隊還一起完成了臨床試驗用藥量的制備，從開始確定產生菌菌種到完成臨床試驗，只花費了一年半的時間。1978年，麥迪霉素的成功研制獲得全國科學大會獎。臨床比較試驗也顯示[3]，國產麥迪霉素對小白鼠感染金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎雙球菌的治療效果與日本的麥地加霉素相同或更優(yōu)。

2.3 成功研發(fā)乙酰螺旋霉素

在螺旋霉素研制中，為了實現產業(yè)化的發(fā)酵工藝路線，王以光和團隊對我國土壤中分離的螺旋霉素產生菌Streptomyces sp. 799不斷進行嘗試，確定培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件。在螺旋霉素的生物合成中，通過控制適當的糖、氮、磷濃度并選用匹配的碳、氮源，找到了有利于螺旋霉素生物合成期的代謝調控條件[4]。1979年，在無錫第二制藥廠，通過發(fā)酵過程補料技術，她成功完成乙酰螺旋霉素研制中發(fā)酵工藝的任務[5]。

乙酰螺旋霉素（圖3）的成功研制于1983年獲得衛(wèi)生部乙級科學技術獎，不僅結束了我國大環(huán)內酯抗生素依賴進口的歷史，而且相繼扶持了全國300多家抗生素制藥企業(yè)的創(chuàng)建。臨床研究顯示[6]，乙酰螺旋霉素在體外抑菌試驗和臨床觀察研究中，均表明對急性革蘭陽性球菌感染有效，有效率達90%，可作為青霉素過敏患者首選用藥，改變了當時臨床抗感染治療現狀，讓億萬患者解除了疾病痛苦。

2.4 成功研發(fā)泰古霉素

泰古霉素是面向國外企業(yè)進行的一項技術轉讓。因俄羅斯與韓國此前技術轉讓失敗，因此韓國企業(yè)對中國的這次技術考核要求非?？量?。首先，要求依據合同規(guī)定的時間表，一個月內需進行三次重復實驗，再檢查驗收；其次，發(fā)酵效價要達標，各組份比例要達標，其他未知成份均不能超標，一次實驗數據不達標，即意味著轉讓失敗。王以光和團隊接下了這項艱難且有一定風險的任務。

面對這些苛刻要求，還要考慮韓國當地實驗條件、環(huán)境與中國國內的差異性，發(fā)酵條件的掌控非常不易，又沒有預試驗的摸索時間。王以光憑借經驗，與課題組成員觀察實驗中每一個環(huán)節(jié)，適時調整實驗條件，不放過任何一個細節(jié)，在化學提取專家金文藻教授的通力合作下，終于在規(guī)定時間內全部按要求完成了該產品發(fā)酵和提取工藝的技術轉讓。這次工藝技術面向國外企業(yè)的成功轉讓，不僅使我國抗生素研發(fā)走出國門，也彰顯了我國抗生素研發(fā)實力。

3 永不停歇，再攀高峰

20世紀70年代末，世界發(fā)達國家又掀起了“生物工程熱”。40多歲的王以光教授被世界生物工程革命的耀眼曙光深深地吸引。1979年，她獲得國家公派資格，未有絲毫猶豫，欣然前往美國威斯康辛大學藥學院，重點進修學習抗生素產生菌分子生物學，從基因水平了解抗生素生物合成機制[7-8]。

在國外學習進修期間，王以光教授借助電鏡技術，首次從紅霉素產生菌中發(fā)現了內源性質粒[9]，并參與了紅霉素生物合成基因簇的克隆研究[10-13]。1981年，她完成訪問進修，在著名鏈霉菌分子生物學學者Julian Davis教授支持下，她回國時帶回了美國Abbott公司贈送的低溫冰箱、電泳儀、Vortex和旋轉蒸發(fā)儀等，而當時國內給她提供的只有實驗室的邊臺和一張辦公桌。在未來，她需要獨自應對從微生物發(fā)酵向分子生物學的轉型，稍有猶豫，就會動搖自己探索求新的抉擇。如果她繼續(xù)從事原有領域，則輕車熟路且風險較小，而多基因編碼酶促合成的抗生素分子生物學研究，在當時情況下，難度實在太大，很難做出成績。但她又想到，我們不能永遠“仿制”，不能總是跟在別人后面，這條路在中國總得有人走。最終她下定決心，一定要研發(fā)新的抗生素藥物。從此她把研發(fā)目標定位在“前無古人”的新方向上——通過基因重組，實施新抗生素的研發(fā)。

科學研究始于探索未知，王以光教授再次出發(fā)，與實驗室科技人員一起從籌備試管開始，將原有的發(fā)酵實驗室逐步改造，使其符合分子生物學實驗要求。就此相繼開展了麥迪霉素產生菌質粒[14]、麥迪霉素生物合成基因[15-20]、麥迪霉素產生菌中強啟動活性片段的克隆[21]、螺旋霉素產生菌基因文庫的構建及生物合成基因等研究[22-23]，這些在當時均為首創(chuàng)或具新穎性的課題，她于1984年和1988年分別獲得國家自然科學基金和國家“863”重大項目抗生素基因工程基礎性研究基金資助，并被評為1985年衛(wèi)生部優(yōu)秀出國人員。

3.1 硫霉素的生物合成

王以光教授總是喜歡涉足富有挑戰(zhàn)性和探索性的科研工作。β-內酰胺類抗生素硫霉素（圖4）具有強廣譜抗菌活性，對β-內酰胺酶穩(wěn)定，被認為是最具應用前景的抗生素。在缺乏參考與借鑒的情況下，20世紀90年代，她再次展開對硫霉素生物合成途徑及其β-內酰胺環(huán)化酶基因的研究[24-29]。2000年，硫霉素的創(chuàng)新性研究獲得北京市科技進步二等獎。

3.2 格爾德霉素生物合成

格爾德霉素（圖5）是一種作用于熱休克蛋白HSP90的新型抗生素。HSP90是許多參與腫瘤細胞繁殖和轉移激酶的分子伴侶。作為HSP90抑制劑的格爾德霉素及相關的安莎類抗生素，在抗腫瘤治療藥物研發(fā)中受到廣泛的關注，同時它還具有較強的抗病毒活性。21世紀初期，王以光教授已是古稀之年，在午夜12點她還親臨湖南岳陽制藥廠車間，帶領年輕技術人員，守在發(fā)酵罐旁取樣觀察，以確定格爾德霉素發(fā)酵的放罐時間。從建立格爾德霉素產生菌的基因文庫開始，王以光教授不斷地經過探索、失敗、再探索，終于得到了與格爾德霉素相關的部分生物合成基因簇，通過基因重組技術，獲得了我國具有自主知識產權的格爾德霉素高產菌株[30-40]，被授予中國發(fā)明專利（專利號：02125957.7），并受到國內外一些制藥企業(yè)的高度關注。與此同時，她還利用基因工程技術進行了新安莎類抗生素的研究[41-45]。

3.3 新抗生素——丙酰螺旋霉素的研發(fā)

王以光教授和團隊在國家“863”計劃資助下，開展了抗生素基因工程研究。通過構建基因組文庫、基因同源篩選、分子雜交、異源表達等技術，從麥迪霉素產生菌中獲得了4"-羥基丙?；D移酶基因[46-47]，并成功地在螺旋霉素產生菌中得到表達，獲得了團隊第一個基因重組技術產物——丙酰螺旋霉素[48]（圖6），其體內活性優(yōu)于臨床使用的乙酰螺旋霉素[49]。這是第一個用基因工程方法獲得的新抗生素（獲中國專利權，專利號ZL90106025.9），并于2000年獲得北京市科技進步獎。其中4"-O-丙?；D移酶基因經測序證明為一個新基因[50]，被國際基因數據庫收錄（編號為D63662）。

3.4 新抗生素——基因工程可利霉素的研發(fā)

可利霉素（曾用名：生技霉素、必特螺旋霉素，圖7），截至2020年7月已獲得15項國內發(fā)明專利，5項國際PCT專利（分別申請進入16個成員國），已取得美國、加拿大、南非、日本、俄羅斯、歐盟等多個國家50項專利授權?？衫顾厥菄摇?63”重大科技項目，并被列為科技部“國家重大新藥創(chuàng)制”專項支持的國產藥物，2019年被評為“中國醫(yī)藥生物技術十大進展”和“中國醫(yī)學重大進展”，也是列入國務院《中國制造2025》綠皮書唯一的生物技術藥物新產品。

可利霉素研究歷經了30年，2000年可利霉素的臨床前研究完成，2001年獲得監(jiān)管部門的臨床試驗批文，2009年完成臨床Ⅲ期試驗，2014年通過新藥技術審評。后因我國監(jiān)管部門相關規(guī)定調整，可利霉素重新申報，2019年6月正式獲得新藥證書和生產批文。王以光教授作為項目負責人，不僅要完成申報立項、實驗設計、籌集經費、組織協(xié)調，而且親自動手，指導團隊開展研究工作?；仡櫿麄€研究的漫長歷程，充滿了艱辛與坎坷。

3.4.1 可利霉素研發(fā)的艱辛歷程

為積累臨床前藥理研究用藥，獲得臨床試驗所需樣品，需大型發(fā)酵罐，有限的條件下，只有房山竇店制藥廠廠房內有一些10噸的鐵制發(fā)酵罐，王以光教授只能前往藥廠?；字辏廊幻刻毂疾ㄔ谌ミh郊制藥廠的長途汽車上，甚至一次不慎滑倒腳背骨裂，但她仍然堅持前往。又因工廠發(fā)酵罐長期不用，罐體材質不夠好，連續(xù)10批上罐染菌，她又親自帶領10個研究生，輪流鉆進發(fā)酵罐，徹底清理罐內死角，解決了染菌問題，完成了5公斤樣品的積累，使臨床前研究工作得以順利進行。

為了突破技術難關，王以光教授帶領團隊人員利用各項先進技術、請教各方面專家，在金文藻教授幫助下，確定了可利霉素各組分的化學結構和比例[51-58]，研究并建立了可利霉素提取工藝，確保了相對穩(wěn)定的產品組分與質量；在中國生物制品檢定所金少鴻教授和胡昌勤教授的精心指導和幫助下[59]，建立了可利霉素藥物的鑒別、純度、質量標準及測量方法。通過多方協(xié)作，克服重重困難，最終完成了基因工程抗生素從理論走向實用的技術突破。

研制可利霉素需要巨額經費，在國家支持下，1988年首次獲得國家“863”立項后，在1990—1995年、1996—1998年、2002—2006年、2009—2011年期間相繼獲得“863”項目、國家自然科學基金項目、科技部創(chuàng)新藥物平臺等資助。新藥研制耗資巨大，為了籌措更多研發(fā)資金，王以光教授又通過各種渠道融資，確保了可利霉素研制工作的延續(xù)。1996年北京首科集團公司對該產品的研制進行了風險投資；1999年北京市寶億通商貿有限公司、2000年北京京泰投資管理中心相繼投入資金參股，支持完成了可利霉素臨床申報和Ⅰ期臨床實驗研究；2003年可利霉素90%股權轉讓給沈陽同聯(lián)集團有限公司，該公司投入了大量人力、資金。王以光教授與該企業(yè)人員一起完成了可利霉素Ⅱ期、Ⅲ期臨床實驗研究以及各項新藥申報工作，并在內蒙古呼倫貝爾建成北方生物化工產業(yè)基地，作為可利霉素原料藥生產廠，還在上海建成符合GMP要求的可利霉素制劑藥生產廠。

可利霉素的新藥申報工作也是十分繁重復雜。每次申報和補充資料，王以光教授都會親自上陣，與同聯(lián)藥企人員并肩作戰(zhàn)，從1999年開始到2013年，先后共進行了兩次完整的原料藥和制劑資料的申報，每次總共需要準備54份資料的整理工作。其中2012年，為了準備可利霉素藥物審評會，近80歲的王以光教授工作至深夜，累倒在工作中，送進了ICU搶救，她也因此錯過了盼望多年的一類基因工程新藥——可利霉素審評會，但值得慶幸的是，最終可利霉素成功通過嚴格的評審。

3.4.2 世界前沿的可利霉素研發(fā)技術

20世紀90年代后期，盡管國內外利用基因工程技術創(chuàng)造新化合物的報道不少，然而至今尚未見臨床有效的基因工程抗生素的相關信息。王以光教授團隊不懈努力，在基因工程菌種優(yōu)化、發(fā)酵穩(wěn)定性及提高產量方面進行了大量工作[60-70]，同時構建了穩(wěn)定的基因整合可利霉素高產基因工程菌株WSJ-195[71]，該菌株獲得了中國發(fā)明專利（ZL02148771.5）?？衫顾氐难兄瞥晒?，業(yè)內學者認為，在利用基因工程技術創(chuàng)制有實用價值抗生素方面，我國研究水平走在了世界前沿。

為再次推動可利霉素的國際化，82歲的王以光教授依然前往美國FDA參加可利霉素新藥臨床申請前會議，從出發(fā)到回國連續(xù)5 d，無論是克服時差還是面對高強度的工作，她都拼盡全力，只為向世界證明我國自主研發(fā)的抗生素新藥——可利霉素的臨床應用前景。

3.4.3 可利霉素的臨床應用前景

研發(fā)之路總是螺旋式前進，在可利霉素進入新藥Ⅰ期臨床試驗時，困難再一次出現。新藥Ⅰ期臨床試驗主要目的之一就是檢驗藥品的安全性問題。為了保險起見，需要有一個對藥品最大耐受量的試驗。參考當時生產工藝，為達到最大劑量要求，需要在半杯水的情況下一次口服達到八片藥的劑量，而這一問題難住了主持臨床Ⅰ期試驗的醫(yī)生。為了讓臨床試驗順利進行，王以光教授主動請纓，親自服下藥物的最大劑量800 mg進行測試，所幸除些許惡心外無其他癥狀，最終取得可利霉素應在餐后服用的相關數據。

研究數據表明[72-77]，可利霉素對革蘭陽性菌有較強的活性，尤其對肺炎鏈球菌、肺炎支原體、衣原體活性強，對紅霉素和β-內酰胺類抗生素耐藥菌、流感嗜血桿菌、軍團菌和產氣莢膜梭菌亦有抗菌活性；與同類藥沒有完全交叉耐藥性。另外它有較高的親脂性，口服吸收快，生物利用度高，組織滲透性強，分布廣，體內維持時間長，有較好的抗生素后效應，用藥劑量小，安全性高，具有一定免疫調節(jié)作用。經5年上千例患者的臨床試驗數據證明，可利霉素在臨床療效和安全性方面均優(yōu)于對照藥阿奇霉素。

此外，王以光教授主導的研究發(fā)現，可利霉素在抗結核桿菌感染中也顯示出良好的前景[78]，其在抗結核桿菌感染中的應用已獲得發(fā)明專利權。

基于可利霉素活性特點，王以光教授敏銳地感覺到，可利霉素可作為一個非“一般抗生素”進行試驗，在與沈陽同聯(lián)集團專業(yè)人員共同努力下，終于證實了該藥具有抗新冠病毒的作用[79-80]，2020年6月7日國務院新聞辦公室舉行的新聞發(fā)布會上，可利霉素入選國家新冠治療“三藥三方案”，并納入“抗擊新冠疫情的中國行動”白皮書，2020年底被美國藥監(jiān)局FDA批準進入美國等9個國家進行治療COVID-19Ⅲ期臨床試驗。

3.5 人類功能基因的研究

王以光教授對科研的熱愛，已跨越了年齡的限制，超越了身體的極限。為了發(fā)掘微生物的資源，尋找新的抗生/生物活性物質，古稀之年，她和丈夫一起親自采集大連海域土壤，帶領學生分離菌種，開展基于基因指導的海洋微生物新化合物的篩選研究[81]，獲得300余株有繼續(xù)研究價值的菌種，為后續(xù)研究提供了豐富的海洋微生物菌種庫。她又從鏈霉菌中發(fā)現了纖溶酶活性物質，克隆其編碼基因，研究其構效關系，開發(fā)新型纖溶酶[82-84]，該研究曾獲得北京市自然科學基金資助。

對長期從事微生物藥物專業(yè)的科學家來說，人類功能基因的研究顯然是一個比較陌生的領域。21世紀初，在世界人類基因測序浪潮的推動下，王以光教授無所畏懼地投入到人類疾病相關新基因的研究中，再次面臨嚴峻的挑戰(zhàn)和未知，從篩選EST序列開始，通過RACE－PCR，克服了重重困難，終于從人骨骼肌cDNA文庫中篩選獲得了一個全新的MR-1基因。

為揭示新基因MR-1的功能作用，她和課題組成員又一起不斷學習并閱讀大量文獻，同時她利用多年積累的科研思路和實驗方法指導學生，并向同行學習請教，開展合作，堅持不懈的努力，終于確定MR-1基因是一個成肌纖維調節(jié)因子，與血管緊張素Ⅱ誘導心肌肥大相關[85-87]。建立了抗心肌肥大藥物篩選模型，為后續(xù)研發(fā)新藥奠定了基礎。該項研究曾被列入國家“863”項目和北京市重大科技項目，獲得了中國發(fā)明專利（ZL02153656.2和ZL201110007943.3）。

4 人物志：王以光教授

（1）求學歷程：原蘇聯(lián)列寧格勒化學制藥學院，獲碩士學位。

（2）社會職務：國務院政府特殊津貼獲得者；中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所微生物代謝工程研究室主任、研究員、博士研究生導師；《中國抗生素雜志》、《國外醫(yī)藥抗生素分冊》和《中國醫(yī)藥生物技術雜志》編委；中國醫(yī)藥工業(yè)科研開發(fā)信息特約編委；北京生物工程學會理事；香港新華通訊出版社科學顧問；國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評專家。

（3）科研成果：成功完成國家“七五”、“八五”和“863”等國家級和北京市重大科技項目20余項；負責研制的灰黃霉素、麥迪霉素、乙酰螺旋霉素、泰古霉素的發(fā)酵工藝均投入生產；獲得可利霉素和西羅莫司兩項國家新藥證書；授權發(fā)明專利18項，發(fā)表論文160余篇，編寫著作7部；培養(yǎng)博士、碩士研究生50余名。

王以光教授堅守抗生素事業(yè)的一生，是奮斗的一生，更是傳奇的一生。

王以光教授憑借熱忱的家國情懷、精湛的學術研究和高尚的事業(yè)品德，勇于探索創(chuàng)新，不怕失敗，不計名利，甘為學子鋪路。王以光教授被譽為中國抗生素事業(yè)的執(zhí)燈人，其榮耀被載入中國抗生素發(fā)展史冊，被祖國和人民奉為當代醫(yī)藥科學家的楷模。

參 考 文 獻

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