夏明鈺?趙小峰?谷普慶?王以光?赫衛(wèi)清

摘要：可利霉素屬于16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由多種?；菪顾亟M成，以3種異戊?；菪顾貫橹鹘M分，在遺傳改造后的螺旋鏈霉菌中發(fā)酵產(chǎn)生。它已經(jīng)被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為國家一類新藥，主要用于治療上呼吸道感染?？衫顾爻司哂锌辜?xì)菌感染作用以外，還發(fā)現(xiàn)它具有多種藥理活性如抗腫瘤、抗肝纖維化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。最近研究還證實(shí)可利霉素還具有抗病毒活性，特別是對新冠病毒（SARS-CoV-2）也有良好的抑制活性，并在臨床試驗(yàn)中證實(shí)對新冠肺炎患者具有一定療效。闡明這些非抗菌的生物活性機(jī)制對擴(kuò)寬可利霉素的適應(yīng)癥具有重要意義。

關(guān)鍵詞：可利霉素；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；藥理活性

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Advances in carrimycin pharmacological activities

Xia Ming-yu1， Zhao Xiao-feng2， Gu Pu-qing2， Wang Yi-guang3， and He Wei-qing3

（1 Shenyang Pharmaceutical University， Shenyang 110016; 2? Shen Yang Tonglian Group Co.， Ltd.， Shenyang 110042；

3 Institute of Medicinal Biotechnology， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100050）

Abstract Carrimycin， a 16-membered macrolide antibiotic， is a group of 4"-acylated spiramycins with three 4"-O-isovalerylspiramycins as its major components， produced by recombinant Streptomyces spiramyceticus. It was a class Ⅰ new drug approved by National Medical Products Administration of China for the treatment of upper respiratory infections. Further studies demonstrated that carrimycin， besides its potent anti-bacterial activity， had a variety of other pharmacological activities， such as anti-tumor， anti-liver fibrosis， anti-aging， immunomodulatory and other effects. Recent data confirmed that carrimycin displayed strong inhibition against coronavirus and SARS-CoV-2 in vitro， and also effective in anti-COVID19 clinical trials. Elucidation of these non-antimicrobial bioactivity mechanisms is of great significance for broadening the indication of carrimycin.

Key words Carrimycin; Macrolide antibiotic （MA）; Pharmacological activity

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolide antibiotic， MA）通常指14至16元環(huán)MA，例如紅霉素、阿奇霉素和乙酰螺旋霉素等，因其療效好、安全性高，是臨床應(yīng)用非常廣泛的一類抗菌藥物。可利霉素屬于16元環(huán)MA中的新成員，由多種4''?；穆菪顾亟M成的多組分抗生素?？衫顾氐冉^大多數(shù)MA通過結(jié)合在細(xì)菌核糖體50S大亞基的新生肽鏈通道附近，抑制新生肽鏈的延伸，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成[1-3]。大部分MA屬于抑菌劑，通過不斷改進(jìn)，第三代MA中的酮內(nèi)酯類抗生素具有一定殺菌作用，而本研究團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)可利霉素在低濃度時(shí)也具有殺菌作用?？衫顾睾桶⑵婷顾氐萂A主要用于治療需氧革蘭陽性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等感染。它們不僅廣泛用于治療社區(qū)獲得性肺炎，而且因其具有很好的細(xì)胞滲透能力，也常用于細(xì)胞內(nèi)病原體所致感染疾病的治療。其中阿奇霉素已經(jīng)獲準(zhǔn)的新適應(yīng)癥有非淋病奈瑟球菌性尿道炎和沙眼；還有正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目，用以評(píng)價(jià)MA對動(dòng)脈粥樣硬化、可以危及生命的胃腸道感染、囊性纖維化和瘧疾等的療效[4-6]。紅霉素及其衍生物克拉霉素、羅紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在某些良性和惡性腫瘤方面亦有潛在的治療價(jià)值[7]；阿奇霉素等還有一定抗病毒活性[8]。在研究中發(fā)現(xiàn)可利霉素也具有多種非抗菌的藥理活性，包括抗腫瘤、抗肝纖維化、抗炎等。MA在抗菌作用之外的這些藥理作用以及臨床新用途也日益為人們所重視。

1 可利霉素的適應(yīng)癥和優(yōu)勢

1.1 可利霉素的簡介

可利霉素（carrimycin，商品名：必特，曾用名：生技霉素、必特螺旋霉素，圖1）是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所與沈陽同聯(lián)集團(tuán)有限公司共同開發(fā)成為有臨床應(yīng)用價(jià)值的1類創(chuàng)新藥。可利霉素的發(fā)明人王以光教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)30余年的科研攻關(guān)，并與同聯(lián)集團(tuán)有限公司通力合作，終于在2019年獲得新藥證書，同年10月正式上市銷售。

可利霉素的成功主要在于定向選用安全有效的螺旋霉素作為母核，根據(jù)藥物特性和作用靶點(diǎn)進(jìn)行針對性改造，通過基因重組技術(shù)研制出的創(chuàng)新藥物。螺旋霉素衍生物的結(jié)構(gòu)與抗菌活性研究表明，在其麥洛氨糖（mycarose）的3"和4"位上增加酰基側(cè)鏈可以增加抗菌活性[9-10]。三維結(jié)構(gòu)研究也證實(shí)16元環(huán)的碳霉素（carbomycin）的4"位上比螺旋霉素多了異戊?；鶄?cè)鏈，這個(gè)側(cè)鏈可以延伸到細(xì)菌核糖體大亞基肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的A位點(diǎn)，從而增加與核糖體靶點(diǎn)的相互作用[11]?？衫顾貏t是利用基因重組等生物技術(shù)將碳霉素生物合成中的異戊?；D(zhuǎn)移酶基因整合到螺旋霉素產(chǎn)生菌（Streptomyces spiramyceticus）中，使其產(chǎn)生以4"-異戊?；菪顾兀╥sovalerylspiramycin， ISP）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ為主成分的可利霉素（圖2） [12]。在可利霉素中還包含一些其他?；菪顾亟M分，包括4"-乙酰螺旋霉素Ⅲ和Ⅱ，以及4"-丁酰及4"-異丁酰螺旋霉素Ⅲ、Ⅱ兩對同分異構(gòu)體，4"-O-（3-甲基-2-丁烯?；┞菪顾丌蚣?"-丙酰螺旋霉素Ⅲ、Ⅱ等?？衫顾氐乃幤焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要求ISPⅢ的含量要大于30%，總ISP要大于60%。與螺旋霉素相比，可利霉素的脂溶性和細(xì)胞穿透性更強(qiáng)，而且異戊酰基側(cè)鏈的加入還改變了藥物的代謝途徑，因?yàn)楫愇祯；鶄?cè)鏈的保護(hù)使得mycarose不被首先降解，使得可利霉素的降解產(chǎn)物仍然保留一定的抗菌活性[13-14]。

1.2 可利霉素的適應(yīng)癥

可利霉素適用于敏感細(xì)菌引起的輕、中度社區(qū)獲得性感染的治療，主要的適應(yīng)癥包括急性氣管-支氣管炎如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌引起的急性氣管-支氣管炎；急性鼻竇炎：由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、卡他莫拉菌以及葡萄球菌引起的急性鼻竇炎。可利霉素作為一類新藥，具有較低的耐藥性，與紅霉素和阿奇霉素等MA不完全交叉耐藥，誘導(dǎo)耐藥率低。本課題組研究表明可利霉素除對耐藥的革蘭陽性菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐藥的化膿性鏈球菌等有效外，對現(xiàn)在難以對付的陰性耐藥菌如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶生成的大腸埃希菌感染和艱難梭菌引起的感染也有很好的療效?？衫顾匾部梢蕴娲委熌桶⑵婷顾氐姆橇芮蚓阅虻姥缀椭гw、衣原體感染。本課題組研究發(fā)現(xiàn)可利霉素對臨床分離耐藥致病菌的抗菌活性，對于耐藥肺炎鏈球菌，可利霉素MIC眾數(shù)為2 μg/mL，優(yōu)于乙酰螺旋霉素、紅霉素和阿奇霉素（圖3）。對于紅霉素耐藥金黃色葡萄球菌，可利霉素MIC50值為8 μg/mL，明顯優(yōu)于紅霉素和阿奇霉素。

此外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)可利霉素對臨床分離的結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）具有良好的抗菌活性，其在抗結(jié)核桿菌感染中的應(yīng)用已獲得國內(nèi)專利授權(quán)[15]。據(jù)報(bào)道[16]阿奇霉素對M. tuberculosis H37Rv的MIC為95 μg/mL，而可利霉素為25 μg/mL?？衫顾貙εR床分離的240株結(jié)核分枝桿菌中顯示有抑制活性的菌株為172株，總有效率為71.66%，其中活性優(yōu)于異煙肼的有37株，占有效菌數(shù)的21.5%；活性優(yōu)于利福霉素的有39株，占有效菌數(shù)的22.7%；活性比兩者均優(yōu)的有23株，占有效菌數(shù)的13.4%。因此，可利霉素有望應(yīng)用于治療對異煙肼和利福霉素耐藥的結(jié)核分枝桿菌引起的感染性疾病。

1.3 可利霉素的安全性和口服量

可利霉素對人的安全劑量為800 mg/次，在醫(yī)藥生物技術(shù)研究所藥理室開展了臨床前一般藥理、毒理、長毒、致突變、致畸和圍產(chǎn)期等實(shí)驗(yàn)研究表明，可利霉素對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均無明顯影響；在急毒實(shí)驗(yàn)中，小鼠LD50大于4000 mg/kg，犬的LD50大于4500 mg/kg。長毒實(shí)驗(yàn)中，小鼠的LD50為200 mg/kg，犬的LD50為75 mg/kg。在犬中高劑量（150和300 mg/kg）的可利霉素使ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、AST（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶）有些升高，但停藥恢復(fù)期可轉(zhuǎn)為正常；可利霉素引起體外基因突變和細(xì)胞染色體畸變的可能性很??；服用可利霉素不影響細(xì)胞的正常有絲分裂，對骨髓無抑制作用。

可利霉素口服絕對生物利用度高（91.6%），有良好的抗生素后效應(yīng)。藥物在胃腸道吸收較快，達(dá)峰時(shí)間約在1.0～3.5 h，進(jìn)入體內(nèi)后迅速進(jìn)入組織，組織濃度高于血藥濃度，組織分布廣，藥物濃度維持時(shí)間較長，其藥物消除半衰期T1/2β在23～27 h之間，48 h其濃度仍達(dá)到MIC以上[17]。可利霉素與其他藥物的重要區(qū)別為其原型藥和在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物均具有抗菌活性，使其在組織中能較長時(shí)間發(fā)揮治療作用，因此在體內(nèi)的抗菌活性效果遠(yuǎn)大于體外。所以可利霉素給藥方案為首日劑量400 mg（2片），以后每天只需服用200 mg（1片）。具有服用方便、劑量小、服藥次數(shù)少，毒性低，是適應(yīng)癥患者追求安全、有效藥物的首選。另外，可利霉素為基因工程菌發(fā)酵的直接產(chǎn)物，不同于目前臨床使用的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物，多半為化學(xué)半合成產(chǎn)品。可利霉素生產(chǎn)工藝簡便，綠色環(huán)保。

進(jìn)一步研究結(jié)果[18]表明，可利霉素除具有抗細(xì)菌感染作用以外，還具有其他多種藥理活性：如對多種腫瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用、具有抗肝纖維化的功能、免疫調(diào)節(jié)作用以及延緩衰老等作用。最近還證實(shí)它對冠狀病毒也有很好的抑制活性。

2 可利霉素的抗腫瘤作用

體內(nèi)外研究證實(shí)可利霉素對口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞具有很好的抑制活性，此活性與調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR和MAPK途徑相關(guān)[19]。另外MTT法檢測可利霉素對人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7、MDA-MB-231）、人肝癌細(xì)胞（HepG2）、人肺癌細(xì)胞（A549、H460）、人白血病細(xì)胞（HL-60）、前列腺癌細(xì)胞（PC-3）、人淋巴瘤細(xì)胞（U937）、黑色素瘤細(xì)胞（A375）、人腎腺癌細(xì)胞（786-O、A498）和人胰腺癌細(xì)胞（PANC-1）多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用，其IC50為（6.9±1.2）至（18.0±2.5） μg/mL。體內(nèi)研究顯示可利霉素可明顯抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌、肺腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病等多種腫瘤細(xì)胞增殖；可利霉素還具有明顯的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，可以顯著抑制黑色素瘤和肝癌轉(zhuǎn)移[20-22]。

3 可利霉素抗肝纖維化作用

肝纖維化的實(shí)質(zhì)是膠原蛋白等細(xì)胞外間質(zhì)成分的代謝異常，尤其是 I 型膠原的過量合成與積聚[23]。另外，肝星狀細(xì)胞的持續(xù)激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[24]。在分子水平、細(xì)胞水平和動(dòng)物模型上都證實(shí)可利霉素明顯抑制肝纖維化的產(chǎn)生[25-26]。

在穩(wěn)定表達(dá)Ⅰ型膠原蛋白α1啟動(dòng)子COL1A1P的單克隆細(xì)胞LX2-COL中，可利霉素明顯抑制熒光素酶報(bào)告基因的活性，說明可利霉素對Ⅰ型膠原蛋白α1啟動(dòng)子活性有明顯的抑制作用。細(xì)胞水平研究證明，可利霉素對人肝癌HepG2細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞系LX-2的增殖有抑制作用，IC50在10～100 μmol/L之間。以qPCR和Western Blot方法證實(shí)可利霉素在轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平，均對轉(zhuǎn)化生長因子（TGFβ1）誘導(dǎo)LX-2細(xì)胞中纖維化主要標(biāo)志物COL1A1、TGFB1、ACTA2等具有抑制作用。在體內(nèi)利用膽總管結(jié)扎大鼠肝臟纖維化模型中，灌胃給藥可利霉素200 mg/（kg·d），14 d，大鼠肝組織結(jié)構(gòu)病理改變緩解，膽管增生情況得到抑制，組織壞死程度顯著降低；同時(shí)，纖維化和膠原沉積情況得到明顯抑制，表明可利霉素能夠有效緩解膽管結(jié)扎造成的大鼠肝臟病理改變和纖維化程度。

4 可利霉素抗衰老研究

秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）具有結(jié)構(gòu)簡單、生命周期短、易培養(yǎng)、全身透明易觀察，后代數(shù)目多易統(tǒng)計(jì)分析，基因組容量小且圖譜清晰，與人類基因組相似度達(dá)60%～80%，其中有12條類似的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)操作簡單方便等優(yōu)點(diǎn)，因此被選為國際上研究化合物抗衰老作用的主要生物模式[27-28]。

通過給藥組線蟲生長曲線的測定，考察可利霉素對與線蟲壽命相關(guān)生理指標(biāo)如產(chǎn)卵量和行為活動(dòng)能力變化的影響，并測定給藥組線蟲在37℃高溫脅迫和紫外線照射的存活時(shí)間等，研究結(jié)果表明5 μg/mL的可利霉素可以延長秀麗隱桿線蟲平均壽命周期（3 d）、明顯提高線蟲的運(yùn)動(dòng)能力；增強(qiáng)線蟲耐熱能力及延長其在37℃高溫下的平均存活時(shí)間；對線蟲的防紫外線照射損傷也有一定保護(hù)作用[29]。脂褐素（lipofuscin）又稱老年素。沉積于神經(jīng)、心肌、肝臟等組織，其積累隨年齡增長而增多，是衰老的重要指征之一。脂褐素具有自發(fā)熒光，在熒光顯微鏡下觀察線蟲，根據(jù)其熒光強(qiáng)度可以判斷其衰老程度[30]，結(jié)果表明可利霉素也可以減少線蟲脂褐素的積累。

5 可利霉素的免疫調(diào)節(jié)作用

可利霉素對臨床分離的200株鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值在64～128 μg/mL之間，其抗菌活性不佳。但在動(dòng)物模型中對耐碳青霉烯的臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌的半數(shù)有效量（ED50）為153.2 mg/kg；耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌ED50為112.2 mg/kg[31]。同時(shí)觀察到在免疫系統(tǒng)敲除的裸鼠體內(nèi)也有效，但抗菌效果明顯弱于正常小鼠，提示其可能通過對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用清除體內(nèi)感染源?？衫顾卦谂R床治療劑量（200～2000 mg/（人·d）范圍內(nèi)，給藥6 d可以改善小鼠因感染導(dǎo)致的組織炎癥反應(yīng)和組織細(xì)胞損傷；HE病理染色顯示對機(jī)體組織炎癥和損傷改善更有效；說明可利霉素有可能改善機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，修復(fù)組織損傷，促進(jìn)康復(fù)。

20世紀(jì)80年代就有報(bào)道乙酰螺旋霉素具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力[32-33]。同時(shí)，在早期口服乙酰螺旋霉素可以增加淋巴因子，延長使用之后會(huì)稍為降低其產(chǎn)生，這些結(jié)果均提示結(jié)構(gòu)相似的可利霉素可能也具有抗非感染性炎癥及免疫調(diào)節(jié)作用。本課題組對可利霉素免疫調(diào)節(jié)作用的初步研究表明，在腹腔炎癥模型中，給藥量為50 mg/kg的可利霉素在小鼠體內(nèi)顯著促進(jìn)總T細(xì)胞（CD3+），其中CD4+和CD8+細(xì)胞都增加，說明可利霉素可能改善免疫功能。PD-L1分子在誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞凋亡和腫瘤免疫逃逸過程中具有重要作用[34-35]。免疫組化檢測結(jié)果顯示，可利霉素（0.05和5 μg/mL）可以顯著減低A549細(xì)胞膜上PD-L1的表達(dá)，提示可利霉素可以抑制腫瘤抗原特異性T細(xì)胞活化，使其發(fā)揮正常免疫功能，喚醒機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)控作用。

通過LPS/IFN-γ誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞RAW246.7，刺激分化M1型巨噬細(xì)胞，用IL-4刺激分化M2型巨噬細(xì)胞[36]，考察可利霉素對細(xì)胞的極化過程及其影響，檢測相應(yīng)指標(biāo)TNF-α、iNOS（一氧化氮合酶）、Arg-1（精氨酸酶）的RNA表達(dá)水平，結(jié)果表明20 μmol/L可利霉素可以顯著提高LPS/IFN-γ誘導(dǎo)RAW246.7細(xì)胞的TNF-α、iNOS的RNA水平，明顯抑制IL-4誘導(dǎo)RAW246.7細(xì)胞的Arg-1RNA水平，提示可利霉素有潛在的提高機(jī)體M1巨噬細(xì)胞功能，并可誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M1細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。此外，可利霉素可明顯降低LPS誘導(dǎo)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞BV2的IL-6和NO的生成，進(jìn)而減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，說明可利霉素對神經(jīng)炎癥也可能具有一定的保護(hù)作用。

6 可利霉素對新冠狀病毒的作用及臨床研究

近期抗病毒實(shí)驗(yàn)研究顯示，可利霉素對普通冠狀病毒（HCoV-229E和HCoV-OC43）的活性優(yōu)于抗病毒藥利巴韋林（RBV）：可利霉素對HCoV-229E病毒的EC50為（2.35±0.31） μg/mL；RBV的EC50為（3.77±1.36） μg/mL?？衫顾貙CoV-OC43的EC50為（2.51±0.52） μg/mL；RBV的EC50為（7.06±0.91） μg/mL?？衫顾乜筍ARS-CoV-2的IC50為0.99 μg/mL[37-38]。

2020年可利霉素在國內(nèi)多家醫(yī)院包括上海公共衛(wèi)生臨床中心、黃石市中心醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等開展治療新冠肺炎患者的臨床試驗(yàn)，入組患者近300例，口服可利霉素的新冠病毒核酸陽性患者轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于對照組，并顯著改善臨床癥狀與肺部炎癥，可以提高新冠肺炎患者的預(yù)后，縮短住院時(shí)間?？衫顾嘏R床應(yīng)用方便，每天1次口服給藥，且未發(fā)現(xiàn)與可利霉素相關(guān)的不良反應(yīng)。2020年11月可利霉素已獲得美國FDA批準(zhǔn)的進(jìn)入抗重癥新冠肺炎Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有9個(gè)國家共59個(gè)中心參與，現(xiàn)已入組重癥新冠患者60例[39]。

7? ? 小結(jié)

可利霉素等MA的特點(diǎn)是親脂性較強(qiáng)，可累積在細(xì)胞內(nèi)，組織內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度[40] 。與螺旋霉素相比，可利霉素口服吸收更快，具有更高的組織親和性，且組織分布廣，組織濃度維持時(shí)間較長，48 h其濃度仍達(dá)到MIC以上；其原型藥及其主要代謝產(chǎn)物均具有抗菌活性，這些特點(diǎn)使其能在體內(nèi)更充分地發(fā)揮治療作用。隨著對MA的深入研究，這類藥物普遍具有免疫調(diào)節(jié)活性及抗炎作用[41-43]。這說明這類藥物的靶點(diǎn)除了細(xì)菌的核糖體之外，在人體細(xì)胞中也存在著結(jié)合靶點(diǎn)，使其具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎等生理活性。目前研究來看，可利霉素在體內(nèi)可以下調(diào)多個(gè)免疫和炎癥的相關(guān)通路，包括mTOR通路和IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子；可利霉素還具有抗腫瘤和抗纖維化等生理活性；另外可利霉素對SARS-CoV-2具有很好的抑制活性，其療效明顯優(yōu)于抗病毒藥物利巴韋林和阿奇霉素[37]。可利霉素這么多藥理活性是因其在人體細(xì)胞中具有多個(gè)靶點(diǎn)？還是主要結(jié)合在某個(gè)靶點(diǎn)后，經(jīng)過一系列信號(hào)傳遞而激活多個(gè)靶位點(diǎn)？或者二者兼而有之，還需要進(jìn)行深入研究才能確定。對可利霉素的多種藥理活性進(jìn)行深入研究，將會(huì)拓寬其臨床的使用范圍，為保護(hù)人類生命健康做出更大貢獻(xiàn)。

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