羅佳佳，龍霄翱，馮學(xué)成，余 博，李家旺

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腦血管外科，廣東 湛江 524000）

顱內(nèi)動脈瘤（Intracranial aneurysm，IA）是顱內(nèi)動脈壁病理性擴張后形成的凸起，凸起部位血管壁失去了原有管壁的彈性，更容易受血流等多種因素的影響而發(fā)生破裂，造成蛛網(wǎng)膜下腔出血（Subarachnoid haemorrhage，SAH）。動脈瘤破裂所致SAH 的發(fā)病率和致死率都很高，是人類健康問題上尚未被解決的難題。目前為止，IA 的致病因素仍未有定論，人們發(fā)現(xiàn)生活習(xí)慣、環(huán)境、雌激素、遺傳、血流動力學(xué)、高血壓等與IA 的發(fā)展密切相關(guān)[1-3]。其中血流動力學(xué)被認為是影響動脈瘤形成的重要因素之一。血液在人體內(nèi)的流動方式有兩種，分別是層流和湍流。在順直的血管中主要以層流的形式存在，而在彎曲的血管中，更多地表現(xiàn)為湍流[3]。由此可見，血管結(jié)構(gòu)影響血流動力學(xué)，并在一定程度上影響動脈瘤的形成。本文就腦血管結(jié)構(gòu)與血流動力學(xué)變化對IA 的影響進行綜述，以期為IA 發(fā)病機制的研究及臨床診治提供參考。

1 計算流體力學(xué)（Computational fluid dynamics，CFD）研究進展

CFD 是隨著計算機的發(fā)展而產(chǎn)生的一個介于數(shù)學(xué)、流體力學(xué)和計算機之間的交叉學(xué)科，其主要研究內(nèi)容是通過計算機和數(shù)值方法來求解流體力學(xué)的控制方程，對流體力學(xué)問題進行模擬和分析。在腦血管疾病的研究上，直接測量是最能準確獲取人體血管內(nèi)血流動力學(xué)信息的方法，但是出于技術(shù)限制、實驗對象少、倫理學(xué)限制，以及顱內(nèi)動脈走行復(fù)雜并受顱骨保護等原因，直接對人體進行測量存在很大的局限性。自1992 年Gonzalez 等將CFD 運用于腦動脈瘤形成機制的研究中后，個體化研究腦血管結(jié)構(gòu)和腦血管病變便成為可能，CFD 也被頻繁地運用于IA 生成、生長及破裂的研究中。CFD 是應(yīng)用臨床高分辨率的三維動脈圖像信息，包括磁共振血管造影、CT 血管造影或數(shù)字剪影血管造影圖像，通過Mimics、3D Slicer 等軟件建立患者個性化的腦動脈瘤3D 模型，然后結(jié)合有限元分析和流固耦合模擬將這些圖像信息量化為壁面切應(yīng)力（WSS）、壁面切應(yīng)力梯度（WSSG）、振蕩切應(yīng)指數(shù)（OSI）、梯度振蕩數(shù)（GON）等[4]。通過CFD 研究動脈瘤有很好的發(fā)展前景，截至目前，已經(jīng)有很多研究將其運用到動脈瘤破裂風(fēng)險的預(yù)測中。

2 血流動力學(xué)研究進展

近年來隨著IA 研究的深入，血流動力學(xué)因素逐漸深入人心。在臨床應(yīng)用上，開顱夾閉動脈瘤及彈簧圈栓塞動脈瘤或血流導(dǎo)向裝置的使用等，都是通過改變原始血流動力學(xué)狀態(tài)來達到治愈的效果。在動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展與破裂中，WSS 被認為是諸多血流動力學(xué)因素中最具影響力的一個。WSS 是血流對血管壁的切向摩擦力，平行作用于血管壁。目前普遍認為關(guān)于WSS 與動脈瘤的關(guān)系有兩種理論，即低WSS 理論和高WSS 理論[5]。Meng 等[6]在犬頸動脈模型實驗中發(fā)現(xiàn)，在易發(fā)生動脈瘤的血管轉(zhuǎn)角或分叉區(qū)域，WSS 通常較高。Nordahl 等[7]對未破裂動脈瘤患者進行隨訪，通過CFD 得到不同時期的血流動力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)血管壁的重塑發(fā)生在高WSS、速度、OSI 和所有這些變量的大梯度區(qū)域附近，動脈瘤生長發(fā)生在低WSS、動脈瘤壁、大型旋流結(jié)構(gòu)之間的高速梯度區(qū)域。Fukuda 等[8]研究認為，大小與位置不同的動脈瘤破裂率的差異與血流動力學(xué)環(huán)境不同有關(guān)，且動脈瘤的破裂與加強的多向WSS 干擾密切相關(guān)。多數(shù)研究結(jié)果均指向IA 的發(fā)生與高WSS 密切相關(guān)，而破裂部位多為WSS 較低的位置。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，血流動力學(xué)各項參數(shù)除了可以通過CFD 獲得外，還可以通過四維相位對比磁共振血管成像（4D Flow MRA）直接測量。4D Flow MRA 是一種新型的MRI 技術(shù)，可在對人體掃描過程中直接測得血流速度、壁切應(yīng)力、壓差等，相對于計算機模擬真實流體模型計算，直接測量獲得的數(shù)據(jù)似乎更準確、更真實[9-11]。

3 血流動力學(xué)與動脈瘤的關(guān)系

血管內(nèi)皮細胞可以敏感地感知到切應(yīng)力的變化，調(diào)節(jié)數(shù)千種基因的表達[12]。在長期高WSS 的刺激下，血管內(nèi)皮細胞通透性增加，進而引起形態(tài)和功能的改變，刺激炎性細胞增殖、遷徙浸潤到動脈壁，在動脈壁合成炎性細胞因子、黏附分子、免疫球蛋白和活性氧（ROS），這一過程使補體系統(tǒng)激活。炎癥細胞誘導(dǎo)基質(zhì)降解蛋白酶上調(diào)，激活的B 細胞（NF-κB）的核轉(zhuǎn)錄因子κ- 輕鏈增強子上調(diào)，觸發(fā)了內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的表型重塑，引起肌內(nèi)膜增生，以修復(fù)動脈壁缺損。生理狀態(tài)下，一氧化氮合酶（NOS）的合成對動脈壁有保護作用，其分泌依賴于內(nèi)皮細胞功能的完整，當(dāng)內(nèi)皮細胞受損時，NOS 的合成和分泌就會受到影響，同時也促進了血管重塑的進行[13-15]。血管重塑后管壁會失去正常的彈性，局部管壁在血流的沖刷下擴張從而形成動脈瘤[16]。而低WSS 與動脈瘤的破裂關(guān)系密切。Tian 等[17]根據(jù)PHASES 評分，將238 名患有孤立性囊狀未破裂動脈瘤的患者按破裂風(fēng)險分為低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險組，并通過流動模擬比較各組之間血流動力學(xué)的差異，最后得出結(jié)論，低WSS 與IA 破裂高風(fēng)險密切相關(guān)。

4 血管結(jié)構(gòu)與IA 的關(guān)系

4.1 Willis 環(huán)與動脈瘤

從IA 的好發(fā)部位來看，其多發(fā)生在顱內(nèi)動脈分支、分叉或急轉(zhuǎn)彎處及其鄰近區(qū)域[18]。Willis 環(huán)是重要的顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)，在維持腦組織的供血和正常的功能活動中至關(guān)重要，也使其首當(dāng)其沖容易發(fā)生動脈瘤。Willis 環(huán)變異率很高，有學(xué)者通過研究525 例健康人的Willis 環(huán)，發(fā)現(xiàn)僅有79.1% 的人群存在不完整的Willis 環(huán)[19]。對于Willis 環(huán)變異的分型，普遍將其分為：一側(cè)或雙側(cè)大腦后動脈發(fā)育不良、大腦中動脈A1 段發(fā)育不良或缺失、前交通動脈缺失或網(wǎng)狀、大腦后動脈P1 段發(fā)育不良或缺失、后交通動脈起始處擴張[20-22]。前交通動脈瘤是常見的IA 之一，占IA的30% ～35%[23]，其形成存在特有的危險因素，即前交通動脈復(fù)合體（Anterior communicating artery complex，ACoAC）。ACoAC 由雙側(cè)大腦前動脈的A1段、A2 段、前交通動脈、Heubner 回返動脈及其穿支組成[24]，大腦前動脈A1 段發(fā)育不良或缺如是該部位血管變異的主要表現(xiàn)形式。有研究證明，當(dāng)Willis 環(huán)前循環(huán)完整時，通過前交通動脈的血流量幾乎為零[20]。而當(dāng)Willis 環(huán)發(fā)生變異時，不論是A1 段發(fā)育不全抑或是缺如，都會造成前交通動脈WSS 增加，開啟動脈瘤形成的連鎖反應(yīng)。有學(xué)者通過對前交通動脈瘤、后交通動脈瘤及無瘤人群的造影結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)前交通動脈血管直徑的大小可能影響ACoAC 的發(fā)生、發(fā)展[25]。楊威威等[26]納入88 名前交通動脈瘤患者與164 名腦血管正常者的腦CTA 影像作為研究對象，結(jié)果表明，其中有瘤組大腦前動脈A1 與A2 的夾角平均值為（83.2±15.2）°，明顯小于無瘤組的（101.9±20.8）°，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。Willis 環(huán)的變異不僅在前交通動脈瘤的形成中發(fā)揮了一定作用，對動脈瘤破裂也有很大的影響[27]。

大腦后動脈P1 段是Willis 環(huán)發(fā)生變異的常見位置。正常成人大腦后動脈血供主要來源于椎- 基底動脈，P1 段血管直徑較后交通動脈粗，甚至后交通動脈完全缺失。而當(dāng)P1 段發(fā)育不全或缺失時，大腦后動脈血供則由后交通動脈代償，來源于頸內(nèi)動脈。理論上來說，當(dāng)流經(jīng)后交通動脈的血流量增加時，管壁受到的血流動力學(xué)力也相應(yīng)發(fā)生變化，在永久性灌注流量增加的部位啟動血管重塑過程，以期實現(xiàn)側(cè)支循環(huán)的適當(dāng)擴張和充分灌注，同時減少負荷部位的現(xiàn)有應(yīng)力。任何灌注需求的進一步增加都可能導(dǎo)致血管壁重構(gòu)級聯(lián)和應(yīng)力最大部位擴張的持續(xù)，并逐漸形成動脈瘤。Zaki 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在Willis 環(huán)變異中，后循環(huán)變異類型的發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為后交通動脈缺如或發(fā)育不良。王樹慶等[29]通過對23 例后交通動脈瘤患者的CTA 進行讀片分析后，認為胚胎性大腦后動脈增加了頸內(nèi)動脈流向后交通動脈的血流量，從而改變了血流動力學(xué)，增加了后交通動脈瘤的發(fā)生率。Lee 等[30]回顧性分析220 例后交通動脈瘤中復(fù)發(fā)動脈瘤的影像學(xué)表現(xiàn)，認為胚胎型大腦后動脈是后交通動脈瘤的獨立危險因素。肖峰等[31]通過三維重建技術(shù)，對頸內(nèi)- 后交通動脈的血管模型直徑、分叉部的分叉角進行測量，得出分叉角的大小與分叉部動脈瘤的形成有關(guān)，且動脈瘤發(fā)生的概率與分叉角的大小呈負相關(guān)。

4.2 頸內(nèi)動脈結(jié)構(gòu)與動脈瘤

頸內(nèi)動脈也是IA 的好發(fā)部位。頸內(nèi)動脈彎曲是臨床上常見的頸內(nèi)動脈變異，指頸內(nèi)動脈走行有別于常規(guī)形態(tài)，在走行過程中出現(xiàn)過度迂曲甚至旋曲改變。研究認為彎曲的頸內(nèi)動脈管壁較薄弱，在血液的沖擊下更容易形成動脈瘤[32]。目前已有不少對頸動脈彎曲度與動脈瘤形成關(guān)系的研究。Piccinelli 等[33]認為彎曲度大的頸內(nèi)動脈與動脈瘤破裂關(guān)系密切。Sangalli等[34]發(fā)現(xiàn)，彎曲處動脈瘤的頸內(nèi)動脈較分叉角處動脈瘤的頸內(nèi)動脈曲率高。Lauric 等[35]通過比較130個頸內(nèi)動脈的彎曲度得出，頸內(nèi)動脈彎曲度與頸內(nèi)動脈瘤的形成有關(guān)，但頸內(nèi)動脈瘤可以逐漸變大，破裂風(fēng)險明顯低于其他部位的動脈瘤。頸內(nèi)動脈除了彎曲度變異外，其分支眼動脈、垂體上動脈的發(fā)出角度也影響著動脈瘤的形成。張丹[36]運用血管重建工具重建頸內(nèi)動脈及其分支，通過有瘤和無瘤人群頸內(nèi)動脈與眼動脈夾角的研究對比，得出當(dāng)頸內(nèi)動脈與眼動脈分叉角度小時，血流作用于血管的范圍小，表現(xiàn)為剪切力、動態(tài)壓力減小，血管壁重構(gòu)的可能性小；而當(dāng)分叉角度增大時，血流動力學(xué)作用的范圍明顯加大，表現(xiàn)為剪切力、動態(tài)壓力明顯加大，分叉兩側(cè)的血管壁受到強大的血流作用而受損，動脈瘤逐漸形成。與此同時，該研究也得出，頸內(nèi)動脈及其分支直徑的大小與動脈瘤的發(fā)生概率也存在相關(guān)性的結(jié)論。血管形態(tài)是血流動力學(xué)模式的重要決定因素，血管彎曲度影響彎曲處的血流動力學(xué)模式。一些研究已經(jīng)證實了血管彎曲度與動脈瘤的形成和發(fā)展有關(guān)。

5 血管結(jié)構(gòu)對血流動力學(xué)的影響

血管形態(tài)是血流動力學(xué)模式的重要決定因素，血管曲率和扭轉(zhuǎn)會引起血液二次流動，進而引起血流動力學(xué)參數(shù)的改變。有學(xué)者回顧大量相關(guān)文獻總結(jié)出幾何形狀彎曲的腦動脈可以引起血液的螺旋流、旋流，從而影響血液作用于管壁的WSS，誘發(fā)血管重建過程[37]。目前對腦血管結(jié)構(gòu)變異影響血流動力學(xué)變化方面的研究相對較少。Alnaes 等[38]通過CFD 分別模擬一側(cè)后交通動脈缺如、一側(cè)大腦后動脈P1 段狹窄、一側(cè)大腦后動脈P1 段分叉角減小的情況，在血管直徑較小的模型中和P1 流出角減小的模型中，血流作用于管壁的切應(yīng)力及血液流出壓力均較對側(cè)增加，證實了血管直徑和分叉角度影響WSS 大小及分布的設(shè)想。臨床上使用血流導(dǎo)向裝置預(yù)處理未破動脈瘤或以彈簧圈填塞動脈流體，也是利用血管結(jié)構(gòu)對血流動力學(xué)的影響。日本學(xué)者大谷智宏等通過對個性化動脈瘤模型模擬彈簧圈填塞，并分別在填塞密度不同時期計算血流動力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)瘤體內(nèi)血流速度隨著填塞密度的增加而逐漸下降，當(dāng)填塞密度達到10% 時，瘤體內(nèi)血液達到停滯狀態(tài)，同時發(fā)現(xiàn)動脈瘤壁高出正常值數(shù)倍的剪切速率隨著填塞密度的不斷增加而逐漸縮小，且峰值范圍逐漸向瘤體中心及瘤頸轉(zhuǎn)移[39]。

6 總結(jié)與展望

在大部分關(guān)于IA 發(fā)生發(fā)展因素的研究中，人們普遍認為血流動力學(xué)占據(jù)重要地位，高WSS 可以誘發(fā)IA 的發(fā)生，低WSS 能夠促進動脈瘤的生長及破裂。而在腦血管發(fā)生變異的位置，往往也會有動脈瘤的發(fā)生，說明動脈瘤的發(fā)生與血管變異的關(guān)系密切。血管結(jié)構(gòu)的改變，會引起血流運動性質(zhì)發(fā)生變化，進而影響到血流動力學(xué)。但目前對腦血管變異與血流動力學(xué)變化的研究尚不能確切證實與動脈瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，研究方案也存在一定的不足，如果能在前人的基礎(chǔ)上，通過嚴謹?shù)难芯孔C實上述關(guān)系，將對IA 的預(yù)防與治療產(chǎn)生重大意義。