孫 霖，蘇 躍，耿海濤，李綿利

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 濱州 256603）

在婦科三大惡性腫瘤中，卵巢癌（Ovarian cancer，OC）的致死率居于首位，患者的5 年生存率不到30%，嚴(yán)重威脅女性的身體健康及生命安全[1]。OC 的一線治療包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合含鉑類(lèi)藥物的化療，治療后患者的病情通常能夠達(dá)到臨床緩解。然而，大約有70% 的OC 患者治療后病情會(huì)復(fù)發(fā)，最終對(duì)鉑類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性[2]。對(duì)鉑類(lèi)藥物耐藥及腫瘤復(fù)發(fā)潛在機(jī)制了解不足是OC 治療的主要難題。順鉑（Cisplatin，DDP）是美國(guó)食品和藥物管理局（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的第一個(gè)鉑類(lèi)化合物[3]，以往常用于OC 的治療。近年來(lái)，臨床上多將卡鉑作為OC 的一線化療藥物。采用鉑類(lèi)藥物治療OC 盡管在治療初期表現(xiàn)出一定的有效率，但多數(shù)患者最終會(huì)通過(guò)各種復(fù)雜的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療失敗及患者死亡。近年來(lái)，靶向藥物在鉑耐藥卵巢癌（Cisplatin-resistance ovarian cancer，CROC）的治療中取得了很大進(jìn)展，主要集中在抗血管生成藥物和聚ADP 核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑方面。本文綜述了CROC治療的研究進(jìn)展，以期為CROC 的治療提供參考。

1 鉑耐藥機(jī)制

鉑類(lèi)藥物可與細(xì)胞核內(nèi)的DNA 堿基結(jié)合，形成交聯(lián)，造成DNA 損傷，破壞腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，阻滯G2期細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡或程序性死亡，顯示出細(xì)胞毒性作用[4]。基于鉑類(lèi)藥物的化療，特別是在OC 的初期治療中，表現(xiàn)出良好的有效率、生存率，目前仍然是OC 化療的一線藥物。然而，由于耐藥的發(fā)生，導(dǎo)致鉑類(lèi)藥物在OC 中的療效顯著下降或消失。鉑耐藥可通過(guò)多種途徑發(fā)生?？傮w來(lái)說(shuō)，影響鉑類(lèi)藥物與腫瘤細(xì)胞DNA 結(jié)合并干擾腫瘤細(xì)胞凋亡的因素都可能導(dǎo)致耐藥，包括細(xì)胞內(nèi)藥物的減少、DNA- 鉑類(lèi)加合物的改變、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的下游信號(hào)通路的突變和表達(dá)變化等，具體為：其一，細(xì)胞內(nèi)鉑類(lèi)藥物積累的減少和排毒作用的加強(qiáng)可使OC 細(xì)胞在DDP 與DNA 結(jié)合之前減弱毒性，銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Copper influx transporter copper transport protein 1，CTR1）可調(diào)節(jié)鉑類(lèi)藥物進(jìn)入細(xì)胞的多少，從而減弱藥物的作用[5]。P- 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中重要的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體[6]，可上調(diào)細(xì)胞外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)并增強(qiáng)細(xì)胞排出鉑類(lèi)藥物，從而減輕藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞造成的傷害；其二，鉑類(lèi)藥物誘導(dǎo)的DNA 損傷過(guò)程激活了各種信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程停滯，引起DNA 修復(fù)和凋亡。例如，錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch repair，MMR）基因可糾正DNA 復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的基因插入、缺失等[7]，當(dāng)MMR 基因突變或蛋白下調(diào)導(dǎo)致MMR 功能喪失時(shí)，腫瘤細(xì)胞就會(huì)忽略化療造成的DNA 損傷，繼續(xù)復(fù)制受損的DNA。已有研究證實(shí)了DNA MMR 狀態(tài)與DDP敏感性之間的關(guān)系。MMR 缺乏的OC 細(xì)胞對(duì)DDP 的敏感性下降，從而導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)；其三，OC 中關(guān)鍵的凋亡調(diào)控因子和信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)DDP 的細(xì)胞毒性反應(yīng)還表現(xiàn)在激活下游相關(guān)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)方面[8]，已有研究證實(shí)核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear transcription factor-κB，NF-κB）及Bcl-2 家族蛋白中的抗凋亡因子在鉑耐藥的OC 中呈高表達(dá)[9]。

2 CROC 的治療

OC 化療效果減弱或消失的主要原因是發(fā)生耐藥。目前，臨床上治療CROC 的方式主要包括手術(shù)治療及藥物治療，其中化療仍然是治療CROC 的主要方法。手術(shù)治療由于術(shù)后死亡率和圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率高，因此臨床上不推薦將其作為CROC 的首選治療方案。但大多數(shù)化療藥物對(duì)CROC 的有效率都比較低。近年來(lái)，靶向藥物在CROC 的治療中取得了很大進(jìn)展，主要集中在抗血管生成藥物和PARP 抑制劑方面，現(xiàn)已被證實(shí)可使OC 細(xì)胞對(duì)DDP 治療增敏。

2.1 靶向治療

分子靶向治療是一種特異性針對(duì)腫瘤細(xì)胞分子靶點(diǎn)的治療策略。與傳統(tǒng)化療不同的是，靶向治療不僅減少了藥物對(duì)人體正常組織的毒副作用，而且增加了藥物對(duì)腫瘤組織的殺傷力。需要強(qiáng)調(diào)的是，分子靶向藥物治療的優(yōu)勢(shì)不是提高總有效率（Objective response rate，ORR），而是在長(zhǎng)期使用的過(guò)程中實(shí)現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存期（Progression free survival，PFS）和總生存期（Overall survival，OS）的延長(zhǎng)。近年來(lái)，靶向藥物在治療CROC 方面已取得了很大進(jìn)展，主要集中在抗血管生成藥物和PARP 抑制劑方面。

2.1.1 抗血管生成藥物 OC 中血管生成的主要靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（the vascular endothelial growth factor，VEGF）。抗血管生成藥物可以阻斷腫瘤新血管的形成，殺死或破壞腫瘤血管，改善腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)化療效果。貝伐單抗是一種靶向VEGF 的重組人源化抗血管生成單克隆抗體。一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗在治療CROC 或腹膜漿液性癌的Ⅱ期研究中，44 名入選者中83.7% 的患者存在鉑耐藥，經(jīng)貝伐單抗治療后，15.9% 的患者出現(xiàn)部分緩解，中位PFS 為4.4 個(gè)月，研究結(jié)束時(shí)中位OS 為10.7 個(gè)月[10]。多項(xiàng)臨床研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療在治療CROC 方面優(yōu)于單獨(dú)化療。一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性O(shè)C 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，361 例患者中有301 例發(fā)生PFS 事件后的PFS 危險(xiǎn)比為0.48，僅化療患者的中位PFS 為3.4 個(gè)月，化療聯(lián)合貝伐單抗治療的患者中位PFS 為6.7 個(gè)月，二者的中位OS 分別為13.3 個(gè)月和16.6 個(gè)月[11]。這是第一個(gè)證明聯(lián)合用藥方案或生物制劑對(duì)CROC 有顯著PFS 獲益的試驗(yàn)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善的PFS 及緩解率，且安全方面的可控性，貝伐單抗聯(lián)合化療被認(rèn)為是治療CROC 的標(biāo)準(zhǔn)選擇。另外，Pignata 等[12]發(fā)現(xiàn)小分子酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼治療組患者比安慰劑組患者平均PFS 高5.6 個(gè)月，但不良反應(yīng)的發(fā)生率同樣較高，使其在臨床使用中受限。

2.1.2 PARP 抑制劑 PARP 是OC 治療中的一個(gè)重要靶點(diǎn)，它通過(guò)堿基切除修復(fù)途徑來(lái)修復(fù)DNA 單鏈斷裂。PARP 抑制劑可通過(guò)抑制PARP 酶的活性抑制腫瘤細(xì)胞DNA 損傷的修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高鉑類(lèi)藥物的療效。重要的是，PARP 抑制劑還可以通過(guò)合成致死性機(jī)制誘導(dǎo)BRCA 缺陷腫瘤細(xì)胞的選擇性死亡[13]。到目前為止，多種PARP 抑制劑（Olaparib、Niraparib、Rucapari）已被批準(zhǔn)用于治療BRCA 突變的CROC 患者。研究表明，Olaparib 單藥治療在所有CROC 患者中的治療效果均高于化療組，Olaparib 單藥治療BRCA 突變型CROC 患者的ORR 高達(dá)36%，在BRCA 野生型CROC 中，Olaparib 單藥治療的ORR為13%，高于化療組，各治療組的療效均優(yōu)于化療組提示PARP 抑制劑單藥治療CROC 的療效至少不低于非鉑類(lèi)藥物的單藥化療[14]。鉑類(lèi)藥物可直接與腫瘤DNA 結(jié)合，形成鉑-DNA 加合物并引起DNA 鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，從而導(dǎo)致雙鏈DNA 的解離。不同類(lèi)型的DNA 損傷由不同的途徑進(jìn)行修復(fù)，其中參與修復(fù)鉑誘導(dǎo)的DNA 損傷的途徑包括同源重組、核苷酸切除修復(fù)途徑等。鉑耐藥的機(jī)制主要與通過(guò)改變細(xì)胞藥理學(xué)限制鉑-DNA 加合物形成有關(guān)，以及由于DNA 修復(fù)途徑和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的改變而導(dǎo)致DNA 損傷后防止細(xì)胞死亡。了解這些敏感性和耐藥性的機(jī)制可能有助于確定鉑在每種情況下的效用，并指導(dǎo)新的治療機(jī)會(huì)。此外，與DNA 修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)通路改變有關(guān)的合成致死性機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，在過(guò)去的十年中為藥物治療開(kāi)辟了一條新的途徑。

2.2 非鉑類(lèi)細(xì)胞毒性藥物

非鉑類(lèi)細(xì)胞毒性藥物可以通過(guò)延長(zhǎng)PFS 從而對(duì)鉑耐藥患者進(jìn)行鉑類(lèi)藥物再治療。其中，多西紫杉醇、脂質(zhì)體阿霉素、托泊替康、吉西他濱和依托泊苷被列為CROC 目前指南中首選的治療單藥。序貫使用單一非鉑類(lèi)藥物是治療CROC 的首選。多西紫杉醇對(duì)CROC 的緩解率為22%，每周多西紫杉醇對(duì)CROC 的緩解率為21%，這些藥物的文獻(xiàn)有效率仍較低，急需新的藥物和治療策略來(lái)進(jìn)一步提高療效。值得注意的是，聯(lián)合應(yīng)用非鉑類(lèi)藥物與序貫單藥相比，患者并沒(méi)有明顯的生存獲益，但增加了化療的不良反應(yīng)。

2.3 手術(shù)

手術(shù)也是治療CROC 的一個(gè)有希望的選擇，治療CROC 的手術(shù)方法主要包括二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、腹腔熱療和姑息性手術(shù)。有兩項(xiàng)回顧性分析表明，接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加化療的患者病情復(fù)發(fā)后的生存期明顯長(zhǎng)于僅接受化療的患者[15-16]。然而，在二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中加入腹腔熱療仍存在爭(zhēng)議。姑息手術(shù)是姑息治療的一種形式。當(dāng)患者出現(xiàn)腸梗阻等危及生命的情況且無(wú)法通過(guò)藥物緩解時(shí)，開(kāi)展姑息性手術(shù)可以緩解患者的癥狀，減輕其痛苦?？傮w來(lái)說(shuō)，由于CROC 患者的術(shù)后死亡率和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，故全面評(píng)估患者的一般情況和再次手術(shù)的指征很重要。

2.4 免疫治療

2.4.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)在人體免疫系統(tǒng)中起著重要的保護(hù)作用，能防止免疫細(xì)胞因過(guò)度激活而對(duì)機(jī)體造成損傷[17]。免疫檢查點(diǎn)分子的過(guò)表達(dá)是腫瘤細(xì)胞免疫抵抗的主要機(jī)制。程序性死亡受體1（PD-1）及其配體1（PD-L1）是免疫檢查點(diǎn)的主要調(diào)控因子[18-19]。因此，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷配體受體的相互作用，可以恢復(fù)或增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，提高化療療效。由于免疫療法已被證明可用于治療晚期OC，因此需要進(jìn)一步研究其在CROC 中的療效。在一項(xiàng)納武利尤單抗（Nivolumab）在CROC 患者中的安全性和抗腫瘤活性的研究中，全部20 例患者的疾病控制率為45%，研究結(jié)束時(shí)的中位PFS 為3.5 個(gè)月，中位OS為20.0 個(gè)月[20]。這項(xiàng)研究首次探討了Nivolumab 對(duì)OC 的作用。在Ⅱ期KEYNOTE-100 的研究中，141例鉑耐藥患者經(jīng)Pembrolizumab 單藥治療的ORR 為7.8%[21]。上述免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為單一療法的效果比較有限，在研究與化療、PARP 抑制劑、抗血管生成藥物和其他免疫治療藥物的聯(lián)合策略中，目前只能提高有限的ORR，難以在臨床上首要推薦。

2.4.2 嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T 療法）CAR-T 療法是一種準(zhǔn)確、高效、迅速地對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行特異性識(shí)別、殺傷的治療方法。近年來(lái)經(jīng)過(guò)優(yōu)化改進(jìn)，CAR-T 療法在腫瘤的治療中取得了良好的效果，是一種新型的腫瘤免疫治療方法。目前，對(duì)過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，想要進(jìn)一步提高其安全性及有效性，要關(guān)注新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)以及治療策略的改善。近年來(lái)，免疫治療在腫瘤學(xué)領(lǐng)域越來(lái)越受到歡迎，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明采用免疫療法治療各種實(shí)體瘤是安全有效的。使用免疫療法需要三個(gè)主要參與者的作用：腫瘤、免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境。目前認(rèn)識(shí)到，腫瘤具有多種抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制，包括抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、免疫抑制性免疫細(xì)胞的募集以及被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)的共抑制受體的上調(diào)。這預(yù)示著不僅OC 的基因組、分子譜分析將允許使用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，根據(jù)癌癥發(fā)生過(guò)程中涉及的各種突變和對(duì)治療的獲得性抗性采取各種針對(duì)性策略，還可以增加對(duì)關(guān)鍵作用的理解（如癌癥發(fā)生發(fā)展中免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的作用），使各種新的免疫治療策略得到應(yīng)用。

2.5 內(nèi)分泌治療

改善雌激素、孕激素的分泌對(duì)CROC 的治療具有一定作用。OC 細(xì)胞中表達(dá)40%～80%的雌激素受體，雌激素與OC 細(xì)胞的受體結(jié)合可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡[22]。相反的是，孕激素結(jié)合其受體可促使OC 細(xì)胞凋亡和表面分化，使其惡性轉(zhuǎn)化率降低，同時(shí)還可激活體內(nèi)的抗腫瘤基因，抑制PIK3/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活，使腫瘤細(xì)胞增殖、攻擊和轉(zhuǎn)移能力減弱。Relacorilant 是一種選擇性非甾體糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，可抑制皮質(zhì)醇的抗凋亡作用。一項(xiàng)2 期研究在復(fù)發(fā)、鉑耐藥或鉑難治OC、原發(fā)性腹膜或輸卵管癌患者中，對(duì)比了Relacorilant 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療的效果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)Relacorilant 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后患者可達(dá)到有臨床意義的獲益，且不增加副作用[23]。相關(guān)的臨床試驗(yàn)NCT05257408 正在進(jìn)行。

2.6 CRISPR/Cas9 基因編輯

近年來(lái)隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的發(fā)展，CRISPR/Cas9 在CROC 中顯示出很大的應(yīng)用前景?；贑RISPR/Cas9 能夠同時(shí)敲除兩個(gè)或以上的等位基因，故可以通過(guò)同時(shí)敲除PD-1 和PD-L1 建立細(xì)胞模型來(lái)進(jìn)一步加快OC 治療藥物的研究，也可以建立多個(gè)相關(guān)基因編輯的OC 動(dòng)物模型，或明確其發(fā)生轉(zhuǎn)移的病理學(xué)，或利用CRISPR/Cas9 高通量篩選技術(shù)進(jìn)行OC 腹腔轉(zhuǎn)移細(xì)胞陽(yáng)性或陰性以及標(biāo)志基因的篩選等。CRISPR/Cas9 為OC 的精準(zhǔn)治療以及研究晚期腫瘤細(xì)胞的逃逸轉(zhuǎn)移帶來(lái)了極大的希望。目前，由于CRISPR/Cas9 本身的局限性，相關(guān)研究還處于試驗(yàn)階段，還有許多潛在的功能尚未開(kāi)發(fā)，相信隨著CRISPR技術(shù)及相關(guān)研究的不斷發(fā)展、完善，該技術(shù)將促進(jìn)CROC 耐藥機(jī)制的闡明，以及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)OC 治療藥物的進(jìn)一步研發(fā)，并為臨床治療提供積極的幫助[24]。

2.7 其他治療

目前，中醫(yī)對(duì)OC 的治療作用主要集中在兩個(gè)方面：（1）扶正培本、祛邪攻毒的抗腫瘤作用；（2）提高患者對(duì)西醫(yī)治療的耐受性，緩解不良反應(yīng)，改善患者的癥狀。在腫瘤的治療中，天然提取的化合物占目前所有抗癌藥物的一半以上[25]。因此，天然產(chǎn)物是癌癥相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)的重要來(lái)源。植物化學(xué)物等天然化合物已被證明是傳統(tǒng)化療的理想輔劑，可能有助于逆轉(zhuǎn)OC 細(xì)胞的化療耐藥。與傳統(tǒng)的化療藥物和分子靶向抑制劑不同，植物化學(xué)制劑表現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈冇卸喾N作用模式，對(duì)OC 中潛在的鉑類(lèi)耐藥具有一定的逆轉(zhuǎn)作用，且副作用低，目前植物化學(xué)制劑仍處于臨床試驗(yàn)階段。在納米醫(yī)學(xué)中，利用納米載體進(jìn)行藥物遞送是逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的探索性研究。納米粒子具有許多優(yōu)勢(shì)，包括可調(diào)尺寸、可修飾表面、高負(fù)載能力、能提高藥物生物利用度、控制藥物釋放及精確腫瘤靶向等，顯示出逆轉(zhuǎn)耐藥性的巨大潛力，并可能為多種藥物的協(xié)同給藥提供了可行策略[26-27]。目前，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多納米顆粒用于單獨(dú)或共同遞送化學(xué)治療劑、抑制劑、敏化劑或其他藥物，包括基于脂質(zhì)的納米顆粒、聚合物納米顆粒、有機(jī)納米顆粒、細(xì)胞外囊泡等?，F(xiàn)階段，納米載體仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，增強(qiáng)其特異性作用、攜帶高效作用的抗腫瘤藥物可能給腫瘤病人帶來(lái)更大的益處。

3 討論

鉑耐藥是OC 臨床治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。逆轉(zhuǎn)鉑耐藥已成為OC 患者治療的關(guān)鍵問(wèn)題。許多治療方法，包括非鉑類(lèi)細(xì)胞毒性化療藥物、PARP 抑制劑、抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等都對(duì)CROC 起到了一定的治療作用?；阢K類(lèi)藥物的治療仍然是OC 患者的一線治療，但由于先天或獲得性化療耐藥，導(dǎo)致大多數(shù)情況下疾病復(fù)發(fā)不可避免。盡管新的治療方法不斷涌現(xiàn)，但逆轉(zhuǎn)OC 的化療耐藥仍然是一個(gè)重大的臨床挑戰(zhàn)。DNA 修復(fù)途徑和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的改變是CROC 的重要特征，故治療耐藥性是一個(gè)異質(zhì)過(guò)程?；蚪M特征是了解化療耐藥性潛在機(jī)制和指導(dǎo)新治療策略的重要信息來(lái)源。隨著人們對(duì)基因組學(xué)研究的深入，在過(guò)去十年內(nèi)批準(zhǔn)的OC 藥物治療適應(yīng)證比過(guò)去五十年更多，PARP 抑制劑和貝伐單抗對(duì)OC患者的無(wú)進(jìn)展生存產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。此外，CROC患者應(yīng)接受基因檢測(cè)，以提高治療的精準(zhǔn)度。腫瘤的靶向治療作為腫瘤精準(zhǔn)治療中的關(guān)鍵一環(huán)，探索研究新的靶點(diǎn)，為CROC 提供新的、有效合理的治療策略，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期、提高生活質(zhì)量尤為重要。另外，臨床和基礎(chǔ)研究應(yīng)努力結(jié)合起來(lái)，積極地利用技術(shù)的進(jìn)步在CROC 的治療中取得突破式的進(jìn)展。