方 芳，周澤賢，趙東民

（南寧市第八人民醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

帕金森病（Parkinson ’s disease，PD）是一種常見于中老年群體的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以運(yùn)動(dòng)遲緩為核心癥狀，靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙為主要特征。非運(yùn)動(dòng)癥狀可以發(fā)生于PD 病程的任何階段，近半數(shù)的PD 患者伴有抑郁，并常伴有焦慮。PD 伴發(fā)抑郁（Parkinson ’s disease depression,PDD）會(huì)嚴(yán)重影響患者的肢體運(yùn)動(dòng)功能，加快其認(rèn)知功能下降，影響生活質(zhì)量，增加照料者負(fù)擔(dān)及患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。本文針對(duì)PD 伴抑郁的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診斷及治療作一綜述。

1 PDD 的流行病學(xué)

PDD 是PD 常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。一項(xiàng)中國(guó)的Meta 分析[2]納入7482 例PD 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其PDD 發(fā)生率為43.0%。其中，輕度抑郁占69.9%，中度抑郁占22.7%, 重度抑郁占7.4%。使用不同評(píng)估工具進(jìn)行抑郁癥狀判定所得PDD 發(fā)生率如下：流調(diào)中心抑郁量表38.1%、漢密爾頓抑郁量表43.0%、貝克抑郁問卷46.0%、Zung 抑郁自評(píng)量表41.0%。該研究選擇將漢密爾頓抑郁量表的判定結(jié)果作為最終結(jié)果。有研究表明，男性PD 患者的PDD 發(fā)生率為40.0%，女性PD 患者的PDD 發(fā)生率為43.0% ；起病年齡≥60 歲者的PDD 發(fā)生率為40.2%，＜60 歲者為45.3% ；病程≤5 年者的PDD 發(fā)生率為43.2%，病程＞5 年者為44.4% ；帕金森統(tǒng)一量表（UPDRS Ⅲ）得分＞25 分者的PDD 發(fā)生率為45.4%，得分≤25分者為39.1%。國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者的PDD 發(fā)生率與評(píng)估和診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者的特征、合并癥以及疾病的階段密切相關(guān)。有研究顯示，門診PD 患者的PDD 發(fā)生率為40.4%，住院PD 患者的PDD 發(fā)生率為54.3%，重度抑郁者約占所有PDD 患者的20%[3]。PD患者罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是年齡、性別和合并癥相匹配普通人群的四倍[4]。國(guó)外一項(xiàng)近期的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，38% 的初發(fā)PD 患者會(huì)在確診后1 年內(nèi)診斷PDD[5]，在不合并癡呆癥的中晚期PD 門診患者中，有70% 的患者診斷PDD。有研究表明，原發(fā)性震顫患者和肌張力障礙患者的抑郁癥患病率、嚴(yán)重程度與中晚期PD患者相似。值得注意的是，PDD 可能會(huì)被誤診、漏診，如伴發(fā)疲勞、睡眠障礙和消瘦的抑郁癥可能會(huì)被直接歸因于PD，而不是PDD[6]。

2 PDD 的發(fā)病機(jī)制

有研究指出，眶額- 基底節(jié)- 丘腦通路、基底節(jié)-葉- 邊緣通路與PDD 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。與不伴抑郁的PD 進(jìn)行比較，PDD 影像學(xué)表現(xiàn)為紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體大面積缺失、額葉低灌注、尾狀核- 額葉環(huán)路糖代謝減少[7]。研究發(fā)現(xiàn)，PDD 與眶額回和右顳上極皮層區(qū)域灰質(zhì)(GM) 體積的減少有關(guān)。相關(guān)抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與顳葉內(nèi)側(cè)、前、中扣帶皮層、海馬旁回、眶額回和右顳上極皮層區(qū)域的GM 體積呈負(fù)相關(guān)[8]。研究表明，相關(guān)通路的多巴胺能神經(jīng)元變性可導(dǎo)致眶額皮層功能障礙，影響位于中縫背核的5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元，從而引發(fā)抑郁。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）和PET 成像顯示，PDD 患者的腹側(cè)紋狀體（左側(cè)）會(huì)顯示多巴胺（DAT）和去甲腎上腺素（NERT）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的PET 配體結(jié)合降低，并會(huì)出現(xiàn)其他邊緣結(jié)構(gòu)的去甲腎上腺素能功能障礙[9]。SPECT顯示，PDD 患者的左扣帶回皮層、右尾狀核、雙側(cè)紋狀體和殼核、丘腦會(huì)出現(xiàn)DAT 降低[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者左尾狀核和原發(fā)性肌張力障礙患者左殼核的DAT 降低與其伴發(fā)抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。雙側(cè)殼核和尾狀核的多巴胺能代謝降低也與PD 抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以上相關(guān)多巴胺成像研究均提示，多巴胺能去神經(jīng)支配在PDD 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能（NE）和5-羥色胺能（5-HT）可進(jìn)行抗抑郁治療。NE 和5-HT 系統(tǒng)可通過調(diào)節(jié)紋狀體神經(jīng)元活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)情緒。NE 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于兒茶酚胺，其既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種激素；5-HT 是一種吲哚衍生物，又名血清素，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高；二者在情緒調(diào)節(jié)中起到非常重要的作用。PD 患者會(huì)出現(xiàn)廣泛的腦部損害、NE 和5-HT 的大量消耗，這會(huì)加重PD 基底神經(jīng)節(jié)功能失調(diào)，引起情緒調(diào)節(jié)方面的問題，從而易引發(fā)PDD。有研究表明，基因rs78162429、rs1545843 的多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)[11]。SLC6A15、TPH2 和BDNF85 的基因變異與PDD 之間存在關(guān)聯(lián)。

3 危險(xiǎn)因素

國(guó)外一項(xiàng)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，PDD 的影響因素包括年齡（年齡越大風(fēng)險(xiǎn)越大）、性別（女性更為多見）、多巴胺能藥物治療（劑量越大風(fēng)險(xiǎn)越大）、疾病嚴(yán)重程度（帕金森癥狀越嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)越大）。另一項(xiàng)國(guó)外的研究[12]表明，女性、中- 重度PD、早發(fā)型PD、既往精神病史、自主神經(jīng)障礙、認(rèn)知障礙、睡眠和覺醒障礙是PDD 的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果類似。國(guó)內(nèi)程農(nóng)梅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，自我評(píng)價(jià)生活質(zhì)量差、病程長(zhǎng)、霍亞分期量表（H-Y）分級(jí)高、帕金森統(tǒng)一量表（UPDRS）評(píng)分高、左旋多巴用藥劑量大是PDD的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)其他研究[14]發(fā)現(xiàn)，H-Y 分級(jí)、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分與PDD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

4 診斷

抑郁癥狀可出現(xiàn)在PD 發(fā)病前或PD 的各個(gè)階段，故早期識(shí)別、早期診斷、早期干預(yù)、早期治療PDD 具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)常用的PDD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]如下：（1）符合英國(guó)PD 協(xié)會(huì)腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為原發(fā)性PD；（2）符合精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（DSM-IV）中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，在多種抑郁相關(guān)評(píng)估量表中，Beck 抑郁自評(píng)問卷、Montgomery-Asberg 抑郁評(píng)定量表、15 項(xiàng)老年抑郁量表能更敏感及特異性地發(fā)現(xiàn)PDD 患者的抑郁癥狀。

5 治療

5.1 非藥物治療

針對(duì)PDD 進(jìn)行心理干預(yù)是能夠獲益的，例如采用認(rèn)知行為療法進(jìn)行心理干預(yù)[17]。目前臨床上對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療PDD 效果的研究結(jié)果好壞參半[18]。對(duì)于存在嚴(yán)重或難治性抑郁癥的PD 患者，電驚厥療法有效且耐受性良好[19]。目前相關(guān)非藥物治療在國(guó)際上的研究熱點(diǎn)包括：心理治療（遠(yuǎn)程健康認(rèn)知行為治療、人際關(guān)系治療）、腦刺激（經(jīng)顱直流電刺激、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激），研究尚在進(jìn)行中，仍未得出結(jié)論。

5.2 藥物治療

常用于治療PDD 的藥物包括5- 羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5- 羥色胺/ 去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）等。帕羅西汀、文拉法辛常用于 PDD 的治療，二者在PD 治療指南中的推薦等級(jí)為 B 級(jí)；地昔帕明和去甲阿米替林的推薦等級(jí)為 C 級(jí)。西酞普蘭不良反應(yīng)較小，也可考慮用于治療PDD。啟用TCAs 治療需慎重，對(duì)于直立性低血壓患者和有心血管疾病、猝死、心律失?；騻鲗?dǎo)缺陷家族史的患者，應(yīng)盡量避免使用。在多巴胺受體激動(dòng)劑中，普拉克索用于PDD 治療的推薦等級(jí)為B 級(jí)，羅匹尼羅、羅替戈汀和B 型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑的相關(guān)療效尚待進(jìn)一步研究。使用左旋多巴/卡比多巴腸凝膠的持續(xù)腸內(nèi)輸注療法或阿撲嗎啡的持續(xù)皮下輸注療法對(duì)PDD 患者進(jìn)行治療，除了對(duì)其PD 運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量有改善外，還可以治療抑郁癥狀[20]。

6 展望

PDD 可能發(fā)生在PD 的任何階段，并可能縮短患者的預(yù)期壽命，加重其運(yùn)動(dòng)癥狀，增加其痛苦和照料者的負(fù)擔(dān)。如果臨床上發(fā)現(xiàn)中老年患者有情緒低落、對(duì)生活喪失興趣、睡眠障礙、注意力不集中的情況，均需警惕其是否出現(xiàn)PD，或者抑郁，抑或是PDD。臨床早期識(shí)別、干預(yù)相關(guān)危險(xiǎn)因素、針對(duì)抑郁進(jìn)行治療，可有效緩解PDD 患者的病情。對(duì)于PDD 的治療，目前除非藥物治療、藥物治療外，基因相關(guān)研究也在進(jìn)行，期待未來(lái)能發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變的靶向治療途徑，使更多PDD 患者獲益。