焦喆 孫鵬飛 天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 （天津 301800）

內(nèi)容提要： 在醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展過程中，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈形成術(shù)和支架置入術(shù)得到了廣泛的應(yīng)用，已成為常規(guī)治療冠心病的重要方式，但是，其應(yīng)用后會出現(xiàn)術(shù)后再狹窄的情況。隨著對藥物洗脫支架的研究不斷深入，開始探求其解決支架術(shù)后再狹窄的有效作用。為此，文章結(jié)合近些年來的研究成果，對藥物洗脫支架的研發(fā)進展和應(yīng)用予以綜述。

伴隨著醫(yī)療理念和技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous translum inalcoronary intervention，PCI）已取代冠脈旁路移植手術(shù)，并逐漸成為了治療冠脈疾病的常用方法[1]。不過，結(jié)合臨床實踐發(fā)現(xiàn)，在使用球囊擴張術(shù)和金屬裸支架置入術(shù)以后，會在后續(xù)過程中出現(xiàn)再狹窄的情況，這也影響到PCI的進一步發(fā)展。究其原因，在于行使PCI術(shù)后，血管壁會出現(xiàn)彈性回縮，易導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生[2]。以往研究發(fā)現(xiàn)，在機體血管出現(xiàn)損傷后，平滑肌細胞會遷移到內(nèi)膜且伴隨增生，這屬于PCI術(shù)后再狹窄的主要過程[3]。為了有效解決這一問題，研究人員從不同方向出發(fā)展開研究，以抗腫瘤藥物為例，在將其應(yīng)用到抑制和預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的過程中，所用藥物可以是雷帕霉素、紫杉醇等，將其制作成藥物洗脫支架，可發(fā)揮出不錯的效果[4]。結(jié)合藥效作用特征與起效時間，可以適度提高藥物在局部組織中的濃度，有效降低支架內(nèi)再狹窄率。

1.藥物洗脫支架概述

藥物洗脫支架也被稱作藥物釋放支架，主要是借助包被在金屬表面的聚合物來實現(xiàn)對藥物的攜帶，在完成支架置入到病變部位以后，藥物開始從聚合物涂層實現(xiàn)洗脫，進而釋放到機體心血管壁等組織，并展現(xiàn)出藥效作用[5]。通常情況下，藥物洗脫支架能夠有效避免支架置術(shù)后早期血管彈性回縮的現(xiàn)象，同時，有助于改善再狹窄的情況，降低術(shù)后平滑肌細胞的增殖。在制作藥物洗脫支架時，通常是以甲基烯酸樹脂或者其和乙烯的共聚物視作基質(zhì)涂層，再將藥物和多聚物進行混合，并且把支架浸泡在混合物中，間隔特定時間后將其取出并執(zhí)行干燥處理[6]。正常狀態(tài)下，涂層厚度維持在5～10μm范圍內(nèi)，藥物與基質(zhì)的比例維持在3:7左右。當前，伴隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）的發(fā)展與普及，支架內(nèi)再狹窄（ISR）已成為PCI術(shù)值得關(guān)注的并發(fā)癥狀，在面對病變復(fù)雜程度較高的冠心病患者時，通常采用冠狀動脈旁路移植術(shù)，結(jié)合國內(nèi)采用的治療方法，以植入藥物洗脫支架（DES）與藥物涂層球囊（DCB）擴張冠狀動脈方法較為常見[7]。

此外，袁曉航等[8]還關(guān)注復(fù)發(fā)性支架內(nèi)再狹窄的研究，復(fù)發(fā)性支架內(nèi)再狹窄（R-ISR）通常是指在初次支架內(nèi)再狹窄（ISR）病變經(jīng)過成功介入治療后，再次出現(xiàn)同一部位支架內(nèi)狹窄的情況?，F(xiàn)階段，初次支架內(nèi)再狹窄（ISR）屬于國內(nèi)外研究的重要方向，總體來講，針對反復(fù)ISR的內(nèi)容相對較少，不過，伴隨著更多患者開始選擇接受這種經(jīng)皮冠狀動脈介入治療支架植入術(shù)，反復(fù)ISR也引起關(guān)注。一般情況下，ISR的發(fā)生率未曾展現(xiàn)出降低趨勢，而經(jīng)過治療后的ISR患者依舊存在復(fù)發(fā)ISR的風(fēng)險，在此情況下，重視R-ISR具有重要的意義。在后續(xù)研究過程中，可以從R-ISR的發(fā)生率、發(fā)生機制、危險因素、腔內(nèi)影像學(xué)評估、治療選擇等方面出發(fā)予以探討。徐怡等[9]在研究藥物洗脫支架植入術(shù)后邊緣效應(yīng)期間，認為雖然新一代藥物洗脫支架對比裸金屬支架、傳統(tǒng)藥物洗脫支架而言，已經(jīng)降低了支架內(nèi)的再狹窄率，并展現(xiàn)出不錯的安全性，不過支架邊緣效應(yīng)依舊屬于重要的問題。尤其是在冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)研究逐漸發(fā)展及深入時，多種藥物洗脫支架邊緣效應(yīng)機制被發(fā)掘，這會為冠狀動脈腔內(nèi)影像指導(dǎo)下優(yōu)化支架落點創(chuàng)造有利條件，可有效提升并改善經(jīng)皮冠狀動脈介入的治療效果。

2.傳統(tǒng)藥物洗脫支架

2.1 西羅莫司洗脫支架

西羅莫司洗脫支架為SirolimuRapamycin，它屬于具備免疫功能的抗生素，研究人員在開展實驗期間，通過向其腹腔注射雷帕霉素，發(fā)現(xiàn)可展現(xiàn)出抑制內(nèi)膜增生的效果[10]。同時，在利用洗脫支架期間，將其和普通支架相對比，發(fā)現(xiàn)該種支架抑制內(nèi)膜增生的效果更佳。西羅莫司洗脫支架可應(yīng)用于臨床，張文獻等[11]在研究西羅莫司藥物洗脫支架治療冠狀動脈分叉病變的安全性和有效性時，以100例冠狀動脈分叉病變患者視作研究對象，并按照隨機方法將其劃分成常規(guī)組與實驗組，常規(guī)組應(yīng)用藥物涂層球囊擴張術(shù)，實驗組則采用西羅莫司藥物洗脫支架治療，最終對比觀察不同組別患者的造影及術(shù)后情況、再狹窄率、不良心血管事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的病變部位、術(shù)前狹窄程度、病變長度、造影時及術(shù)后即刻管腔直徑無顯著性差異，而再狹窄率具有明顯差異，這表明冠狀動脈分叉病變患者在使用西羅莫司藥物洗脫支架的基礎(chǔ)上，其造影與術(shù)后管腔情況良好，術(shù)后不良事件的發(fā)生率相對較低，臨床具有較高的應(yīng)用價值。

2.2 紫杉醇藥物洗脫支架

紫杉醇藥物洗脫支架（paclitaxel-eluting stent，PES）主要是從紅豆杉樹皮及木質(zhì)中分離，其中含有的化合物成分有助于癌癥治療[12]。例如，在臨床應(yīng)用期間，可適用于卵巢癌、乳腺癌等腫瘤病癥的化療。在使用小劑量紫杉醇的條件下，可以展現(xiàn)出穩(wěn)定微管動力的作用，并能夠有效預(yù)防有絲分裂過程，從而對平滑肌細胞的增值和遷移產(chǎn)生抑制。在以動物為實驗展開研究時，結(jié)合體外細胞培養(yǎng)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Paclitaxel可展現(xiàn)出抑制再狹窄的效果，從其機制角度出發(fā)，在于Paclitaxel可以對生長刺激因子的血小板衍生因子產(chǎn)生抑制作用，從而影響到堿性成纖維細胞生長因子、凝血酶刺激的血管平滑肌細胞遷移與增生過程。

紫杉醇藥物洗脫支架具有較高的臨床應(yīng)用價值，魯瑋等[13]在探討紫杉醇DCB治療老年人原發(fā)冠脈病變的安全性和有效性時，按照隨機抽簽法選擇了隨機58例老年原發(fā)冠狀病變患者，隨后將其劃分成實驗組（n=29，紫杉醇DCB療法）和參照組（n=29，藥物洗脫支架治療），對比觀察不同組別的治療效果，發(fā)現(xiàn)實驗組患者的不良事件與再狹窄發(fā)生率均低于參照組，這也表明紫杉醇DCB能夠有效治療老年原發(fā)冠狀病變，有助于改善管腔直徑、預(yù)防再狹窄，且具有較高的安全性。王旭明等[14]在分析紫杉醇藥物洗脫支架治療股腘動脈疾病的療效時，利用回顧式分析，選擇了28例使用紫杉醇藥物洗脫支架治療下肢動脈硬化閉塞癥患者，通過觀察患者的踝肱指數(shù)、借助Kaplan-Meier分析、術(shù)后1年發(fā)生病變側(cè)足趾截趾情況，發(fā)現(xiàn)紫杉醇藥物洗脫支架治療股腘動脈閉塞病變具有良好的通暢性和安全性，對于長段病變、嚴重鈣化病變以及支架內(nèi)再狹窄病變均安全有效。

2.3 其他藥物支架

除了紫杉醇藥物洗脫支架和西羅莫司洗脫支架以外，還有其他種類的藥物支架，例如肝素洗脫支架。魏常勝等[15]在研究分析乳腺癌合并重度冠狀動脈狹窄的治療期間，發(fā)現(xiàn)在術(shù)前5d開始停用阿司匹林及氯吡格雷，并使用低分子肝素鈣橋接抗凝，在術(shù)中及術(shù)后使用心肌保護藥物，最終可有效改善患者術(shù)中、術(shù)后心肌供血，保護好患者的安全。劉圣文等[16]在研究XIENCE Xpedition依維莫司洗脫支架在真實世界患者中的安全性時，確保試驗滿足前瞻性、多中心、真實世界要求，并通過對2199例未經(jīng)選擇的患者實施EECSS治療，其主要終點事件為學(xué)術(shù)研究協(xié)會（ARC）定義的支架血栓（ST），終點事件涉及到心源性死亡或心肌梗死，主要心血管不良事件（MACE，包括死亡、心肌梗死和靶病變血管重建），靶病變失?。═LF，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病變血運重建），發(fā)現(xiàn)僅有1例患者出現(xiàn)ARC明確和可能的亞急性支架血栓事件，這表明XIENCE Expedition China試驗證明了EECSS在中國患者具有良好的安全性。

3.新型藥物支架

生物工程支架屬于新興藥物支架中的一種，以CD34+抗體洗脫支架為例，在將其應(yīng)用于攜帶藥物時，可展現(xiàn)出抑制平滑肌細胞過渡增生的效果，可有效避免再狹窄的出現(xiàn)。CD34+抗體洗脫支架能夠強化血管內(nèi)皮化過程，在降低再狹窄的基礎(chǔ)上，還可以有效預(yù)防血栓等并發(fā)癥。楊峰等[17]在探討雷帕霉素聯(lián)合CD133抗體支架預(yù)防血管再狹窄的有效性和安全性時，明確藥物洗脫支架和單純內(nèi)皮修復(fù)型支架在治療血管狹窄疾病時可能會出現(xiàn)內(nèi)皮化延遲以及植入后再狹窄的問題，并將冠狀動脈損傷小型豬模型隨機分為雷帕霉素組、CD133抗體組以及雷帕霉素/CD133抗體組，分別在損傷冠狀動脈置入雷帕霉素支架、CD133抗體支架和雷帕霉素聯(lián)合CD133抗體支架，最終發(fā)現(xiàn)雷帕霉素聯(lián)合CD133抗體支架可在體內(nèi)實現(xiàn)早期內(nèi)皮化，促進內(nèi)皮細胞修復(fù)，并在置入后降低周圍組織炎癥反應(yīng)，且其6個月內(nèi)抗增殖效果與雷帕霉素支架接近。

曹楊等[18]在探究生物可吸收支架在冠心病介入治療中的應(yīng)用研究時，對生物可吸收支架的應(yīng)用背景、研究現(xiàn)狀予以說明，介紹了生物可吸收支架在介入治療中的應(yīng)用狀況，為進一步研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。王洋洋等[19]在總結(jié)生物可降解血管支架研究進展時，將生物可降解血管支架和傳統(tǒng)藥物洗脫支架相對比，發(fā)現(xiàn)生物可降解血管支架具有更好的生物相容性，有助于術(shù)后待血管完成重建，恢復(fù)正常生理功能后可實現(xiàn)自主降解，通常不會在體內(nèi)留存太長時間，在具體應(yīng)用期間不需要長期服用抗排斥藥物，展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。王涵等[20]在研究膠原蛋白在血管移植物中的應(yīng)用時，對膠原蛋白在血管移植物中的作用予以探討，從而為血管移植物的研究及開發(fā)提供參考。具體執(zhí)行過程中，其優(yōu)先結(jié)合PubMed數(shù)據(jù)庫查閱相關(guān)研究文獻資料，并對其實施整理和匯總，了解到膠原蛋白屬于機體的主要蛋白質(zhì)成分之一，并分布在血管壁。膠原蛋白能夠促使血管內(nèi)皮細胞的生長和平滑肌細胞的附著，有助于維持血管壁的機械性能，膠原蛋白擁有不錯的生物相容性、生物活性、可降解性，它具備成為血管涂層、血管支架原材料的潛質(zhì)。

4.未來發(fā)展趨勢

對于藥物洗脫支架的研究還在持續(xù)深入，相關(guān)問題還有待進一步解決。結(jié)合以往研究狀況，發(fā)現(xiàn)藥物洗脫支架在應(yīng)用期間，雖然可展現(xiàn)出一定的療效，但不可否認的是，它可能會產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥。同時，總體而言，其適應(yīng)證較為單一，很容易導(dǎo)致鈣化、扭曲成角超過45°、血栓等問題，這也必然會影響到最終的效果。因此，在開發(fā)不同支架的過程中，還要綜合考慮諸多因素，合理完善藥物洗脫支架的種類，使其充分滿足臨床需求，進而發(fā)揮出更大的優(yōu)勢。