代錦岳 潘哲 夏子堯 張純

作者單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科中心，北京 100191

視網(wǎng)膜劈裂通常指的是視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層間裂開，其中發(fā)生在視盤周圍的劈裂被稱為視盤旁視網(wǎng)膜劈裂（Peripapillary retinoschisis，PPRS），近期研究提示其發(fā)生與青光眼相關(guān)[1]。PPRS往往表現(xiàn)為一過性，主要體現(xiàn)在光學(xué)相干斷層掃描（OCT）圖像中視盤周圍由于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層間分離而形成的低反射空隙。國外研究報(bào)道原發(fā)性開角型青光眼（POAG）患者中PPRS的檢出率（1.5%～5.9%）要高于可疑青光眼（0.5%）及正常人群（0.5%），且POAG患者中PPRS的發(fā)生伴隨著視野缺損的進(jìn)展[2-5]。針對(duì)POAG患者中PPRS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Nishijima等[4]通過對(duì)日本人群的研究發(fā)現(xiàn)其與玻璃體牽拉和眼軸增長相關(guān)。也有研究指出PPRS受篩板改變的影響[6]。但是目前針對(duì)中國POAG患者中PPRS檢出率的研究鮮見報(bào)道，且受樣本量限制，國外相關(guān)研究主要局限于病例報(bào)道，對(duì)其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析較少。本研究擬通過頻域光學(xué)相干斷層掃描（Spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）觀察分析POAG患者PPRS的檢出率，并依據(jù)OCT上的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分型，分別探討不同類型PPRS的危險(xiǎn)因素。為進(jìn)一步研究青光眼患者中PPRS發(fā)生及發(fā)展過程的病理機(jī)制提供一定的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

POAG診斷標(biāo)準(zhǔn)：①未行青光眼治療時(shí)眼壓≥22 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；②房角開放；③在眼底檢查中出現(xiàn)特征性的青光眼性視盤改變，如上下方局限性盤沿變窄、視盤凹陷擴(kuò)大加深、視盤切跡；④在連續(xù)2次可靠的視野檢查中出現(xiàn)特征性的青光眼性視野缺損，表現(xiàn)為青光眼半視野檢測(cè)在正常范圍外或模式標(biāo)準(zhǔn)差的P＜5%，同時(shí)在模式偏差概率圖中出現(xiàn)3個(gè)及以上相鄰的暗點(diǎn)，所有這些暗點(diǎn)均＜5%，且其中至少1個(gè)暗點(diǎn)＜1%?？煽康囊曇皺z查定義為：固視丟失率＜20%，假陽性率＜15%，假陰性率＜33%[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)完善的眼科檢查，根據(jù)以上POAG診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為POAG；②年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他引起眼底OCT改變的視網(wǎng)膜疾病，如先天性視網(wǎng)膜劈裂、近視性黃斑視網(wǎng)膜劈裂、視網(wǎng)膜血管病、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜疾病等；②既往有屈光矯正、玻璃體、視網(wǎng)膜疾病手術(shù)史；③OCT圖像質(zhì)量＜20。

連續(xù)收集2021年5月至2022年12月于北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科中心青光眼門診就診并行SD-OCT的GMPE（Glaucoma module premium edition）模塊檢查的患者101例。本研究遵循赫爾辛基宣言，通過北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：M2022043），所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

1.2.1 常規(guī)眼科檢查 使用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查最佳矯正視力（BCVA），并將結(jié)果轉(zhuǎn)化為LogMAR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；使用自動(dòng)驗(yàn)光儀（ARK-1，日本Nidek公司）進(jìn)行屈光度的測(cè)量；使用Goldmann壓平式眼壓計(jì)（AT-900，瑞士Haag Streit公司）進(jìn)行眼壓測(cè)量；使用裂隙燈生物顯微鏡（BM-900，瑞士Haag Streit公司）檢查前節(jié)情況；使用房角鏡（G-3，美國volk公司）進(jìn)行裂隙燈顯微鏡下房角檢查；使用IOL Master（IOL-Master 700，美國Zeiss公司）檢查眼軸長度（Axial length，AL）；使用免散瞳眼底照相機(jī)器（CR-2 PLUS AF，美國Canon公司）檢查眼底視盤、黃斑周圍視網(wǎng)膜情況；使用標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野計(jì)（HumphreyⅢ，美國Zeiss公司）檢查視野情況。

1.2.2 SD-OCT檢查方法及圖像判讀 使用海德堡SD-OCT的GMPE模塊（Spectralis OCT，德國Heidelberg公司），檢查時(shí)利用其APS自動(dòng)導(dǎo)航系統(tǒng)定位視盤中心，隨即以Bruch膜開口（Bruch membrane opening，BMO）中心為掃描中心進(jìn)行長度為15°的24 線輻射狀B掃描。所有受檢者均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)員在同一檢查室內(nèi)進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量時(shí)保證頭位正位，OCT軟件自動(dòng)進(jìn)行降噪疊加，獲得清晰圖像。通過觀察B掃描圖像，根據(jù)內(nèi)界膜到外核層間是否存在PPRS，將納入的患者分為視盤旁視網(wǎng)膜劈裂（PPRS）組和無視盤旁視網(wǎng)膜劈裂（Non-PPRS）組。并根據(jù)B掃描圖像上PPRS的起源位置與BMO的位置關(guān)系，將PPRS組細(xì)分成2個(gè)不同的亞組[4]：BMO外PPRS組（Outside-BMO組，PPRS起源遠(yuǎn)離BMO中心且位于BMO與內(nèi)界膜最短連線以外）和BMO內(nèi)PPRS組（Inside-BMO組，PPRS起源靠近BMO中心且位于BMO與內(nèi)界膜最短連線以內(nèi)）。同時(shí)觀察B掃描圖像上是否存在篩板缺損（篩板組織的不連續(xù)）與玻璃體牽拉（玻璃體后皮質(zhì)不完全脫離）。所有圖像的判讀由3位青年青光眼?？漆t(yī)師獨(dú)立評(píng)估，如出現(xiàn)分歧則由第4位經(jīng)驗(yàn)豐富的青光眼?？漆t(yī)師決定，所有圖像判讀醫(yī)師對(duì)屈光狀態(tài)、AL和其他檢查結(jié)果并不知情。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

系列病例研究。采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用±s表示，不符合的數(shù)據(jù)采用M（Q1，Q3）表示。PPRS組與Non-PPRS組間年齡、BCVA、眼壓、等效球鏡度（SE）、AL的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，Outside-BMO組、Inside-BMO組與Non-PPRS組間年齡、BCVA、眼壓、SE、AL的比較采用單因素方差分析。組間視野平均缺損值的比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，性別、近視情況（SE＜0 D）、高度近視情況（SE＜-6.00 D）、篩板缺損情況、玻璃體牽拉情況的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。采用廣義估計(jì)方程模型進(jìn)行多因素分析，以評(píng)估PPRS的潛在危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PPRS組與Non-PPRS組的臨床特征比較

排除正常眼壓性青光眼、可疑青光眼及其他非POAG患者15例；排除肥厚型脈絡(luò)膜疾病繼發(fā)的視網(wǎng)膜劈裂2例，最終納入POAG患者84例（155眼）。年齡27～93（57.2±18.5）歲，男51例（60.7%），女33例（39.3%），檢出PPRS患者 32例（44眼），PPRS檢出率為28.4%。PPRS組較Non-PPRS組具有：更小的年齡（t=6.81，P＜0.001），更差的BCVA（t=2.32，P=0.022），更小的SE（t=4.73，P＜0.001），更高的眼壓值（t=-3.06，P=0.003），更長的AL（t=-5.63，P＜0.001），更高的近視比例（χ2=10.40，P=0.001）和高度近視比例（χ2=20.52，P＜0.001），更高的玻璃體牽拉檢出率（χ2=15.59，P＜0.001）、視網(wǎng)膜前膜檢出率（χ2=3.89，P=0.048）及篩板缺損檢出率（χ2=45.08，P＜0.001），各差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間女性比例、視野平均缺損值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1.PPRS組與非PPRS組臨床特征比較Table 1.Comparison of clinical characteristics between groups of eyes with and without PPRS

2.2 PPRS的危險(xiǎn)因素分析

多因素廣義估計(jì)方程分析顯示，在調(diào)整了年齡和性別因素后，玻璃體牽拉（OR=2.69；95%CI：1.08～6.71；P=0.034）、篩板缺損（OR=9.75；95%CI：4.00～23.74；P＜0.001）、AL（OR=1.46；95%CI：1.10～1.93；P=0.008）是PPRS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 PPRS各亞組與Non-PPRS組的臨床特征比較

PPRS組32例（44眼），Non-PPRS組52例（111眼），將PPRS組細(xì)分成BMO外PPRS組與BMO內(nèi)PPRS組，有1 眼同時(shí)存在BMO外PPRS和BMO內(nèi)PPRS未納入分組，其中BMO外PPRS組19 眼（12.3%），BMO內(nèi)PPRS組24眼（15.5%）。比較3組間臨床特征差異發(fā)現(xiàn)，年齡（F=17.73，P＜0.001）、眼壓（F=4.77，P=0.010）、SE（F=10.07，P＜0.001）、AL（F=15.57，P＜0.001）、近視比例（χ2=10.29，P=0.006）、高度近視比例（χ2=19.57，P＜0.001）、玻璃體牽拉檢出率（χ2=14.74，P＜0.001）、視網(wǎng)膜前膜檢出率（χ2=7.65，P=0.020）、篩板缺損檢出率（χ2=65.14，P＜0.001）在不同亞組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；性別、BCVA、視野平均缺損值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2.BMO外PPRS、BMO內(nèi)PPRS與非PPRS組的臨床特征比較Table 2.Comparison of clinical characteristics among outside-BMO PPRS, inside-BMO PPRS and non-PPRS groups

2.4 PPRS亞型發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

多因素廣義估計(jì)方程分析顯示，在調(diào)整了年齡、性別因素后，玻璃體牽拉（OR=2.88；95%CI：0.90～9.20；P=0.004）是發(fā)生BMO外PPRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。篩板缺損（OR=25.91；95%CI：5.53～121.40；P＜0.001）是發(fā)生BMO內(nèi)PPRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究顯示POAG 患者的PPRS 檢出率為28.4%，其中PPRS的發(fā)生與玻璃體牽拉、篩板缺損和AL相關(guān)。依據(jù)OCT形態(tài)特點(diǎn)分型后，BMO外PPRS主要與玻璃體牽拉相關(guān)，BMO內(nèi)PPRS主要與篩板缺損相關(guān)。本研究中的PPRS檢出率高于既往研究報(bào)道（為1.5%～5.9%）[4-5,8]，可能與本研究人群中的青光眼類型、近視的程度有關(guān)系。既往研究人群中除了POAG患者外，還包含了可疑青光眼患者，而根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究全部為POAG患者，且合并高度近視的比例較高（42%）。更重要的是本研究采用的OCT模式為視盤24 線的放射狀掃描，所觀察的視盤層面更加密集，掃描疊加層數(shù)更多，使得圖像更加清晰，有利于PPRS的診斷。這些因素均可能導(dǎo)致本研究的PPRS檢出率較高。

近期研究發(fā)現(xiàn)，PPRS主要發(fā)生在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（Retinal nerve fiber layer，RNFL）[5,8]，而BMO是RNFL層進(jìn)入視盤的一個(gè)解剖標(biāo)志。因此本研究根據(jù)PPRS起源位置與BMO的位置關(guān)系對(duì)PPRS進(jìn)行分類，并探討其可能的發(fā)病機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMO外PPRS的主要危險(xiǎn)因素為玻璃體牽拉，這與以往的報(bào)道[1,4,9]相似。玻璃體牽拉發(fā)生在不完全的玻璃體后脫離時(shí)，這種后脫離往往首先發(fā)生在BMO以外（黃斑中心凹旁的區(qū)域），而后逐漸向周圍緩慢進(jìn)展[10]。因此玻璃體牽拉所造成的牽引力主要作用于BMO以外的視網(wǎng)膜，從而導(dǎo)致BMO外PPRS；另一方面，有研究顯示青光眼患者由于受視盤周圍壓力形變及血管因素影響，使得視神經(jīng)纖維層與Muller細(xì)胞的抗?fàn)繌埬芰^弱[1]。Fortune等[9]也在進(jìn)展期青光眼患者中發(fā)現(xiàn)PPRS內(nèi)主要是Muller細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。因此，本研究認(rèn)為玻璃體牽拉所造成的牽引力是導(dǎo)致BMO外PPRS的主要因素，青光眼患者自身結(jié)構(gòu)的易損性也使PPRS更容易發(fā)生。

對(duì)于BMO內(nèi)PPRS，本研究發(fā)現(xiàn)其主要危險(xiǎn)因素為篩板缺損。Lee等[6]針對(duì)青光眼患者的研究也發(fā)現(xiàn)，篩板缺損與PPRS相關(guān)。篩板是視神經(jīng)纖維層穿出視乳頭的部位，也是維持眼壓與顱內(nèi)壓壓力梯度的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。篩板缺損通常表現(xiàn)為篩板組織結(jié)構(gòu)的斷裂、缺如以及與視盤周邊組織的分離，缺損使得來自腦脊液壓力更容易傳遞到篩板前組織中，同時(shí)也使得腦脊液滲漏入視網(wǎng)膜內(nèi)成為可能[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，青光眼患者的血腦屏障可能更加脆弱[12]，同時(shí)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)也更加容易受損。據(jù)此推測(cè)在篩板缺損的青光眼患者中，來自于腦脊液中的液體更容易透過血腦屏障與篩板結(jié)構(gòu)滲透入視網(wǎng)膜層間從而造成視網(wǎng)膜劈裂。這種滲漏源自于視乳頭部，因此劈裂也往往起源于此，這與本研究中所觀察到的BMO內(nèi)PPRS多伴有臨近位置的篩板缺損相符。

既往研究發(fā)現(xiàn)AL增長能夠增加黃斑部視網(wǎng)膜PPRS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。本研究表明AL同樣是PPRS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并且合并高度近視患者PPRS檢出率要高于不合并高度近視患者（χ2=20.52，P＜0.001）。AL增長除了能夠?qū)σ暰W(wǎng)膜產(chǎn)生向外的牽引力外也能造成篩板變薄，導(dǎo)致Zinn-Haller動(dòng)脈環(huán)遠(yuǎn)離篩板組織造成血供異常，還能夠引起與篩板相連的視盤旁脈絡(luò)膜、鞏膜組織發(fā)生形變從而導(dǎo)致篩板發(fā)生缺損，這些因素都會(huì)增加PPRS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。但在不同亞型的多因素分析中，AL增長并不是BMO內(nèi)PPRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，只有篩板缺損是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是由于AL增長除了造成篩板缺損外還能通過影響血供等方式影響PPRS的發(fā)生。

但是本研究存在以下局限性：①本研究為橫斷面研究，未對(duì)視網(wǎng)膜PPRS的情況進(jìn)行隨訪分析，未觀察PPRS及相關(guān)影響因素隨時(shí)間或疾病進(jìn)展所發(fā)生的改變；②本研究納入分析PPRS特征的患者均來自單中心，而非基于人群中的POAG患者；③掃描中心均集中在視盤周圍，未分析PPRS與黃斑部視網(wǎng)膜劈裂的關(guān)系。未來有待在隊(duì)列研究中進(jìn)一步探索PPRS在正常人群中的檢出率及隨青光眼病程進(jìn)展的變化。

綜上，POAG患者視盤旁視網(wǎng)膜劈裂的的檢出率為28.4%，PPRS的發(fā)生主要與AL增長、玻璃體牽拉及篩板缺損相關(guān)。不同類型的PPRS可能存在不同的危險(xiǎn)因素，玻璃體牽拉容易造成BMO以外的PPRS，篩板缺損容易造成BMO以內(nèi)的PPRS，未來有待進(jìn)一步大樣本、多中心探索POAG患者中PPRS的進(jìn)展情況及危險(xiǎn)因素，為臨床的診療提供幫助。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 代錦岳：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。潘哲、張純：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修。夏子堯：參與選題、設(shè)計(jì)、收集數(shù)據(jù)及資料的分析