何隨彬，李亞鋒，王曉旭，王 英，曹 杰，王霖玥，何 弘，羅本寬

（1.上海市浦東新區(qū)畜牧水產(chǎn)技術(shù)推廣中心，上海 201299；2.上海市動物疫病預(yù)防控制中心，上海 201103；3.上海市浦東新區(qū)農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全中心，上海 201202；4.上海市浦東新區(qū)川沙新鎮(zhèn)瑞琪動物診所，上海 201299）

肥大細(xì)胞（mast cells）于1878年由Paul Ehrlich首次發(fā)現(xiàn)[1]。它來源于多能CD34+造血祖細(xì)胞，在外周組織中發(fā)育成熟，通常存在于全身的骨髓、皮膚、結(jié)締組織、胃腸道和呼吸道中。當(dāng)抗原刺激時，肥大細(xì)胞活化，進(jìn)行脫顆粒并將各種細(xì)胞因子、趨化因子釋放到血液中，促進(jìn)宿主免疫應(yīng)答，這是機(jī)體對細(xì)菌、寄生蟲感染的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的正常組成部分[2-3]。肥大細(xì)胞瘤（mast cell tumors，MCTs）是一種造血腫瘤，其特征是肥大細(xì)胞在各種器官系統(tǒng)中不受控制的增殖和/或積聚[4]。腫瘤性肥大細(xì)胞團(tuán)可自發(fā)脫顆粒，釋放生物活性分子，產(chǎn)生嚴(yán)重且潛在致命的影響，如過敏反應(yīng)，胃和十二指腸潰瘍或穿孔，腎小球疾病和出血等[5]。肥大細(xì)胞瘤是犬中最常見的惡性皮膚腫瘤之一，也是貓中第二常見的惡性腫瘤[6]，犬發(fā)病率大于貓[7]。

隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人民群眾的生活水平不斷提高，人口老齡化進(jìn)程加快，寵物犬貓成為滿足人們精神慰藉、陪伴家庭生活的重要方式[8-9]。寵物數(shù)量的增加，導(dǎo)致寵物門診接診疾病也隨之增多，其中皮膚病是最常見的疾病之一，而皮膚腫瘤又是皮膚病中相對致命的一種。貓肥大細(xì)胞瘤在臨床上分為皮膚型與內(nèi)臟型，根據(jù)發(fā)病率高低，依次為脾臟肥大細(xì)胞瘤、皮膚肥大細(xì)胞瘤和腸道肥大細(xì)胞瘤。貓皮膚肥大細(xì)胞瘤病例數(shù)量約占貓科動物皮膚瘤的20%[10]。該病發(fā)病率雖然較高，但在我國文獻(xiàn)中卻鮮有報(bào)道。本文結(jié)合近期接診的一例貓肥大細(xì)胞瘤典型病例，對該病的診斷及治療過程進(jìn)行總結(jié)，以供同行參考。

1 病例基本情況

患貓為中華田園貓，7歲，雌性已絕育，體質(zhì)量7.3 kg，有正常免疫驅(qū)蟲史。主訴：兩周前發(fā)現(xiàn)其右耳根前緣有不明突起物，間歇性瘙癢，未曾用藥。

2 臨床癥狀

2.1 一般臨床檢查

臨床檢查結(jié)果顯示：患貓?bào)w溫38.7 ℃，心率110次/min，呼吸30次/min，精神狀態(tài)尚可；右耳根部有兩個粟粒樣突起物（圖1），一個較大，大小為0.4 cm×0.3 cm，呈乳白色且頂部為淡粉色，另一個較小，大小為0.15 cm×0.15 cm，呈乳白色，表面光滑，無游離性。

圖1 患貓耳根部突起物

2.2 血常規(guī)檢查

對患貓進(jìn)行前臂頭靜脈采血，將血樣加至EDTA-K2抗凝管，充分混勻，使用邁瑞B(yǎng)C-5000 VET全自動動物血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測。血常規(guī)檢查結(jié)果（表1）顯示：患貓單核細(xì)胞數(shù)目、百分比均下降，中性粒細(xì)胞百分比上升，說明機(jī)體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，有輕微感染；紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白含量與紅細(xì)胞壓積均在正常范圍，平均紅細(xì)胞體積值稍高，但指標(biāo)尚可。綜合血常規(guī)檢查結(jié)果推測，該貓患有慢性炎癥。

表1 血常規(guī)檢查結(jié)果

2.3 血液生化檢查

采集靜脈血，離心后取血清，采用美國愛德士Catalyst One?全自動生化分析儀進(jìn)行生化檢測。結(jié)果（表2）顯示，患貓球蛋白質(zhì)量濃度升至5.8 mg/dL，高于參考值，進(jìn)一步表明該貓有明顯炎癥。

表2 血液生化檢測結(jié)果

3 診斷

結(jié)合患貓基本情況、一般臨床癥狀以及血常規(guī)檢查、生化檢查結(jié)果，初步診斷該貓患有疑似皮膚肥大細(xì)胞瘤。因肥大細(xì)胞瘤只能通過組織活檢才能進(jìn)行腫瘤評估，經(jīng)主人同意后，決定進(jìn)行手術(shù)切除體表腫物，并將切除后的腫物進(jìn)行病理切片檢查，以確診并進(jìn)行腫瘤評估，對后續(xù)治療給予參考。

4 手術(shù)治療

4.1 術(shù)前準(zhǔn)備

患貓術(shù)前禁食、禁水8 h，埋置靜脈留置針。術(shù)前補(bǔ)充液體，主要有0.9%生理鹽水注射液、5%葡萄糖生理鹽水注射液、三磷酸腺苷、肌酐、輔酶A、維生素C，用于維持機(jī)體有效循環(huán)血容量，保障各組織、臟器血液供給，維持內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定。術(shù)前30 min肌肉注射0.14 mL布托啡諾使貓鎮(zhèn)靜，注射0.5 mL阿托品，減少貓唾液腺分泌唾液。術(shù)前靜脈推注0.5 mL舒泰?50注射液做術(shù)前誘導(dǎo)麻醉，待貓進(jìn)入麻醉狀態(tài)后俯臥保定，進(jìn)行氣管插管術(shù)并連接呼吸麻醉機(jī)及監(jiān)護(hù)儀。

4.2 手術(shù)過程

在距離腫塊1.0 cm處切開皮膚，鈍性分離周圍組織，避開血管摘除腫塊。確認(rèn)無出血后結(jié)節(jié)縫合皮膚，并以碘伏消毒。關(guān)閉麻醉機(jī)，使患貓吸氧。待患貓有吞咽反射時，拔除氣管插管，監(jiān)護(hù)其體征，直至蘇醒。

4.3 術(shù)后護(hù)理

術(shù)后消炎消腫：皮下注射美洛昔康0.37 mL；抗菌處理：注射阿莫西林克拉維酸鉀注射液0.73 mL用于預(yù)防感染；抗組胺治療：口服法莫替丁，持續(xù)1個月；靶向藥治療：妥拉尼布15 mg，口服6周。術(shù)后2周佩戴伊麗莎白項(xiàng)圈，防止貓抓撓手術(shù)部位，2周后拆線。

5 病理組織學(xué)檢查

為確診腫物病變性質(zhì)，將手術(shù)摘除的組織樣品放入福爾馬林浸泡的送檢瓶中，進(jìn)行病理組織檢查。經(jīng)H.E.染色，在光學(xué)顯微鏡下可見病變位于表皮下真皮層內(nèi)，圓形細(xì)胞呈彌漫性浸潤性生長，表面皮膚未見明顯增生和糜爛。在高倍鏡下，病變細(xì)胞呈卵圓形，排列成條索狀或巢團(tuán)狀，細(xì)胞核呈圓形，胞質(zhì)較豐富，病變組織內(nèi)未見明顯的炎性細(xì)胞浸潤，也未見明確細(xì)胞壞死。細(xì)胞巢團(tuán)之間有一些纖細(xì)的纖維血管分隔（圖2）。該病例診斷結(jié)論為貓肥大細(xì)胞瘤。

圖2 病理組織學(xué)觀察結(jié)果

6 預(yù)后

患貓于術(shù)后2周拆線，切口愈合良好（圖3），精神狀態(tài)、飲食情況一切正常，并繼續(xù)口服妥拉尼布。1個月后進(jìn)行復(fù)檢，發(fā)現(xiàn)手術(shù)部位組織界限清楚，表面恢復(fù)平整。

圖3 患貓手術(shù)后恢復(fù)情況

7 討論

肥大細(xì)胞是一種特殊的血液細(xì)胞，可通過釋放組胺、細(xì)胞因子、肝素和蛋白酶等在免疫系統(tǒng)中參與阻止病原體入侵以及促進(jìn)傷口愈合等作用。肥大細(xì)胞可因物理、化學(xué)、生物等因素的刺激發(fā)生癌變，繼而發(fā)展為肥大細(xì)胞瘤[11]。貓肥大細(xì)胞瘤是貓第二常見的皮膚腫瘤，常發(fā)于中老年貓。本病例貓7歲，處于中老年階段，符合本病流行病學(xué)預(yù)期。根據(jù)發(fā)病部位，貓肥大細(xì)胞瘤在臨床上分為皮膚型與內(nèi)臟型。皮膚型肥大細(xì)胞瘤多為良性，大多單發(fā)于皮膚，侵襲部位多為頭部、頸部和四肢，臨床表現(xiàn)為邊界清楚、堅(jiān)硬、褐色、無被毛的小到中型腫塊或粟粒樣病變，25%的病例有淺表潰瘍?；钾堖€可能出現(xiàn)扁平、瘙癢、斑塊樣病變，類似于嗜酸性肉芽腫，或離散的皮下結(jié)節(jié)?；钾埑３霈F(xiàn)間歇性瘙癢、紅斑和潰瘍，部分貓有風(fēng)團(tuán)（Darier征）。這主要是由于肥大細(xì)胞顆粒可釋放生物活性成分，導(dǎo)致原發(fā)腫瘤部位水腫、潰瘍和腫脹，并可能延遲傷口愈合和使局部凝血異常，進(jìn)而引起內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟等系統(tǒng)發(fā)生病變，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，即副腫瘤綜合征[12-13]。內(nèi)臟型肥大細(xì)胞瘤主要分布于脾臟、肝臟及腸道等，有時會轉(zhuǎn)移至其他臟器或組織，也有部分會轉(zhuǎn)移至皮膚，進(jìn)而引起皮膚型肥大細(xì)胞瘤[14-15]。

貓皮膚腫瘤的發(fā)病原因復(fù)雜，大部分為多重因素相互作用造成的，比如慢性炎癥、內(nèi)分泌失調(diào)、遺傳因素、紫外線照射、病毒感染、免疫狀態(tài)等，但腫瘤發(fā)生的真正生物學(xué)行為仍未知。國內(nèi)外很多學(xué)者開展了肥大細(xì)胞瘤的分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究，在家貓和野生貓科動物肥大細(xì)胞瘤的外顯子6、8、9和11中發(fā)現(xiàn)了c-kit基因激活突變。c-kit屬于原癌基因，在肥大細(xì)胞增殖、分化和遷移中起關(guān)鍵作用。KIT蛋白異常磷酸化會導(dǎo)致下游信號不受控制，影響肥大細(xì)胞增殖與凋亡周期失控，與肥大細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展有顯著相關(guān)性[16-18]。

寵物皮膚肥大細(xì)胞瘤的診斷主要有3種方法，分別是細(xì)針穿刺（fine needle aspirate，F(xiàn)NA）細(xì)胞學(xué)檢查、切口活檢、切除活檢。切除活檢通過對所切除腫物進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，不僅可以確診，還可以對腫瘤進(jìn)行組織病理學(xué)評估，為后續(xù)的治療和預(yù)后評估提供參考[19]。結(jié)合患貓病史及臨床檢查，腫瘤僅位于耳根處，周圍組織良好，在征得主人同意的前提下，選擇切除活檢方法進(jìn)行直接診斷和治療。

因?yàn)槿狈θ蛐詷?biāo)準(zhǔn)化的分級程序，與犬科動物相比，貓皮膚肥大細(xì)胞瘤的診療、預(yù)后評估相對困難。Sabattini等[20]利用意大利博洛尼亞大學(xué)獸醫(yī)科學(xué)系數(shù)據(jù)庫中的貓肥大細(xì)胞瘤病例，嘗試建立了一個基于每顯微鏡高倍視野（the microscope high-power fields，HPFs）有絲分裂細(xì)胞計(jì)數(shù)大于5個作為篩選標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分高風(fēng)險等級腫瘤的評估體系。但由于長期隨訪信息的一致性差以及非典型和多形性皮膚肥大細(xì)胞瘤的病例數(shù)量少等局限，該分級系統(tǒng)還需要有更多的病例來測試其準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

對于肥大細(xì)胞腫瘤病例，需要治療的臨床問題包括局部侵襲的腫瘤以及副腫瘤綜合征等。結(jié)合一般臨床檢查、血常規(guī)檢查、血液生化檢查以及病理組織學(xué)檢查，本病例在完全切除皮膚腫瘤的基礎(chǔ)上，對癥下藥，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。法莫替丁是一種強(qiáng)效長效組胺H2受體拮抗劑，具有抑制腫瘤肥大細(xì)胞增殖，降低腫瘤肥大細(xì)胞存活率以及抗炎的作用，通常用于肥大細(xì)胞瘤的治療[21]。妥拉尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要通過殺死腫瘤細(xì)胞以及切斷腫瘤細(xì)胞的血液供給發(fā)揮作用，專門用于治療寵物癌癥[22]。

本病例腫瘤光滑、無糜爛，肥大細(xì)胞病變也僅限于真皮層內(nèi)，未見明顯炎性細(xì)胞浸潤和壞死，細(xì)胞形態(tài)單一，胞質(zhì)豐富，提示預(yù)后良好。雖然許多貓科動物皮膚肥大細(xì)胞瘤是良性的，預(yù)后良好，但有可能在切除后數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)和/或擴(kuò)散，因此需要持續(xù)復(fù)檢進(jìn)行跟蹤調(diào)查。