王 城,尚攀峰,張 彪

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科,甘肅蘭州 730000)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma UTUC)是一種少見但惡性程度較高的疾病,包括腎盂癌和輸尿管癌,在西方國家其占所有尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)的5%～10%,發(fā)病率大約在2/10萬,而在中國UTUC占UC約9.3%～29.9%,明顯高于西方國家[1-2]。由于UC常呈多灶性起病,容易沿尿路上皮播散,因此根治性腎輸尿管切除術(shù)(radical nephroureterectomy,RNU)+膀胱袖口狀切除術(shù)(bladder cuff resection,BC)仍然是目前治療UTUC的金標(biāo)準(zhǔn),尤其是對于高風(fēng)險人群。而對于低風(fēng)險人群,歐洲泌尿協(xié)會指南推薦可行保留腎臟手術(shù),且強調(diào)低風(fēng)險人群需要同時滿足以下條件：單發(fā)性腫瘤,腫瘤直徑小于2 cm,細胞學(xué)檢查和輸尿管鏡活檢提示低級別腫瘤,計算機斷層掃描尿路造影未發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤生長。有22%～47%的UTUC患者在RNU術(shù)后出現(xiàn)膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)(intravesical recurrence,IVR)[1]。研究表明IVR不僅會降低患者5年生存率,同時術(shù)后IVR的發(fā)生與進展增加了患者的心理焦慮和財務(wù)負擔(dān),降低了患者的生活質(zhì)量[3]。因此本文就UTUC術(shù)后IVR的機制、特征、危險因素、預(yù)防措施等方面進行綜述,從而來指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理的進行危險分層、診療以及隨訪。

1 UTUC術(shù)后IVR的機制

由于上尿路以及膀胱都被覆尿路上皮,而且聯(lián)系密切,目前主要有兩種理論來解釋IVR的機制。一是多中心理論(field change),該理論認(rèn)為不同的病灶來源于不同的細胞克隆,以及不同部位的正常細胞在局部致癌因素的作用下發(fā)生染色體或者基因突變,而形成的各自獨立的單克隆細胞群,在一定的條件下發(fā)展為UC。二是種植理論(seeding theory),該理論認(rèn)為IVR主要是由上尿路的癌細胞通過管腔或者上皮內(nèi)擴散,而植入膀胱內(nèi)發(fā)展為膀胱腫瘤。兩種理論的不同之處主要在于IVR與UTUC是否具有同源性,因此可利用分子生物學(xué)方法來驗證兩者之間的同源性關(guān)系。AUDENET等[4]利用二代測序技術(shù)分析了UTUC和原發(fā)性膀胱腫瘤(primary carcinoma of bladder,P-CB)的基因,結(jié)果顯示UTUC和P-CB在常見改變基因組的發(fā)生率上有著顯著差異,但在伴有IVR的UTUC個體中,IVR和UTUC始終具有相同的點突變。隨后VAN DOEVEREN等[5]用二代基因測序發(fā)現(xiàn)73%的病例中UTUC與IVR之間具有同源性。一項系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)94%的病例中兩者具有同源性[6]。上述結(jié)果在很大程度上表明UTUC與IVR具有同源性,該情況支持種植理論。但也有部分病例表現(xiàn)為非同源性,因此有學(xué)者認(rèn)為這些復(fù)發(fā)腫瘤主要系多中心起源。HAFNER等[7]對十年間發(fā)表的單克隆研究進行總結(jié)發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)腫瘤起源于同一腫瘤表現(xiàn)為同源性的病例大多屬于晚期浸潤性腫瘤,故認(rèn)為種植主要與晚期浸潤性腫瘤有關(guān),而早期腫瘤與前期病變可能與多中心起源有關(guān),其發(fā)展到晚期后只表現(xiàn)出腫瘤的同源性。因此這兩種機制在IVR的發(fā)生中都起著重要作用。

上述回顧性研究存在研究隊列和分子技術(shù)上的差異,同時UTUC發(fā)病率低,基因突變數(shù)據(jù)較少,可能使得靶向測序的陽性結(jié)果偏低。因此還需要大樣本的研究進一步來明確IVR與UTUC之間的關(guān)系。

2 UTUC術(shù)后IVR的特點

2.1 復(fù)發(fā)時間特點關(guān)于IVR發(fā)生時間,各研究中心的結(jié)果存在差異,部分研究報道IVR發(fā)生高峰在術(shù)后1年內(nèi)[3],但大多數(shù)研究認(rèn)為80%～90%的IVR發(fā)生在UTUC術(shù)后2年內(nèi)。

2.2 復(fù)發(fā)部位特點完整的膀胱黏膜可以防止腫瘤細胞的粘附,手術(shù)、尿管等因素會造成對膀胱黏膜的刺激與損傷,漂浮在尿液中的腫瘤細胞通過粘附在這些黏膜受損部位,從而增加了種植機會。因此猜想IVR主要發(fā)生在手術(shù)以及尿管刺激(如膀胱頸)部位。隨后YANAGI等[8]的結(jié)果驗證了該猜想是正確的。IVR發(fā)生部位的偏向性不僅間接支持種植理論,同時也指導(dǎo)臨床醫(yī)生在術(shù)后膀胱監(jiān)測的部位重點。

2.3 復(fù)發(fā)腫瘤的病理特點RAMAN等[9]研究了36名在UTUC術(shù)后發(fā)生IVR的患者,比較IVR腫瘤與原發(fā)UTUC病理特征。發(fā)現(xiàn)首發(fā)的IVR腫瘤等級與UTUC等級密切相關(guān),而36名患者(24名淺表性和12名肌層浸潤性UTUC患者)中僅有3名發(fā)展為肌層浸潤性IVR,這表明兩者在惡性程度上存在差異。SHIGETA等[10]比較了原發(fā)性肌層浸潤性膀胱腫瘤(primary muscle-invasive bladder cancer, P-MIBC)與IVR腫瘤在成纖維細胞生長因子受體3(fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3)和P53方面的表達差異,結(jié)果顯示在FGFR3表達方面P-MIBC明顯低于IVR腫瘤,而在所有的肌層浸潤性標(biāo)本中P53表達較高(表1)。以上結(jié)果表明IVR腫瘤與P-MIBC在病理上存在差異。

表1 IVR腫瘤與P-MIBC在FGFR3、P53表達的差異[10] 例(%)

3 UTUC術(shù)后IVR的危險因素

22%～47%的UTUC患者術(shù)后發(fā)生IVR,因此明確UTUC術(shù)后發(fā)生IVR的高風(fēng)險因素,為預(yù)防IVR提供理論依據(jù)顯得格外重要。歐洲泌尿協(xié)會指南指出了3類與IVR有關(guān)的危險因素：①患者因素,包括男性、腎功能不全、吸煙史以及膀胱癌病史;②腫瘤因素,包括腫瘤多發(fā)病灶、腫瘤位置、腫瘤壞死、尿脫落細胞學(xué)陽性、腫瘤T分期;③手術(shù)因素,包括手術(shù)切緣陽性、腹腔鏡膀胱袖狀切除、以及輸尿管鏡檢查[1]。隨后又有大量相關(guān)危險因素被陸續(xù)報道,包括術(shù)前伴有膿尿[11]、糖尿病史[12]、血管淋巴結(jié)侵襲[13]、手術(shù)中腹膜后的氣腫時間(≥210 min)[8]、術(shù)前單核淋巴細胞比值[14]、腎盂造影[15]等。但受到樣本量小、單中心研究、人群異質(zhì)性、研究方法等因素的限制,很難從上述結(jié)果中得到強有力的證據(jù)來預(yù)測IVR。

隨后研究者提出了預(yù)測模型。XYLINAS等[16]提出了兩個模型(簡單模型和復(fù)雜模型)來預(yù)測IVR的發(fā)生。簡單模型包括年齡、性別、膀胱腫瘤史、腫瘤位置、病理階段、原位癌和淋巴結(jié)受累情況,復(fù)雜模型中增加了外科手術(shù)和遠端輸尿管處理方法,在驗證時兩模型的準(zhǔn)確度分別為67.8%和69.0%。而后ISHIOKA等[17]提出的模型中認(rèn)為乳頭狀腫瘤,無淋巴血管侵襲和較高的病理T分期(≥PT2)是顯著預(yù)測因素,男性可能是IVR的危險因素,這個結(jié)果與之前的研究存在差異。為此LAI等[18]研究了中國的489名UTUC患者,發(fā)現(xiàn)ki-67的低表達、腫瘤位置、多發(fā)腫瘤、病理T分期、手術(shù)方式以及膀胱腫瘤史與IVR有著顯著關(guān)系,同時提出了兩個預(yù)測模型(基礎(chǔ)模型和全面模型),基礎(chǔ)模型包括了腫瘤位置、多發(fā)腫瘤、病理T階段和膀胱腫瘤史,而全面模型中加入了ki-67因素。比較了全面模型與基礎(chǔ)模型以及XYLINAS的模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)全面模型明顯優(yōu)于基礎(chǔ)模型和XYLINAS等人的模型。

盡管上述預(yù)測模型有著較好的準(zhǔn)確性,但其仍未達到100%,且存在研究人群差異以及模型驗證人群數(shù)量限制等問題。加入ki-67等免疫組化結(jié)果后預(yù)測的準(zhǔn)確性明顯提高,這為后續(xù)加入免疫組化等相關(guān)因素來提高預(yù)測準(zhǔn)確性提供了思路。

4 UTUC術(shù)后的膀胱監(jiān)測

UTUC術(shù)后IVR的發(fā)生率較高,且IVR可能會降低患者5年生存率,因此術(shù)后膀胱監(jiān)測是有必要的。歐洲泌尿協(xié)會指南也建議對于UTUC患者術(shù)后進行常規(guī)膀胱監(jiān)測。監(jiān)測方法包括膀胱鏡及其尿脫落細胞學(xué),因還未發(fā)現(xiàn)IVR的早期標(biāo)志物,故膀胱鏡是防止漏診的最佳辦法。監(jiān)測時長及頻率主要取決于腫瘤的惡性程度,但指南建議對于RNU術(shù)后UTUC患者都要行術(shù)后3月內(nèi)的膀胱鏡檢查和尿脫落細胞學(xué)檢查,至少持續(xù)5年。對于行保留腎臟手術(shù)的患者,術(shù)后要完成3、6、12月內(nèi)的膀胱鏡檢查和尿脫落細胞學(xué)檢查,同時伴隨輸尿管鏡檢查,至少持續(xù)5年。部分學(xué)者提出可能需要更加密切的監(jiān)測,特別是在IVR高發(fā)的術(shù)后2年內(nèi)。

5 UTUC術(shù)后IVR的診斷與治療

目前IVR診斷與治療基本上與P-CB相似,診斷主要憑借膀胱鏡、尿脫落細胞學(xué)、計算機斷層掃描(computerized tomography,CT)等,但目前的輔助檢查仍存在許多不足之處[19]。MIYAKE等[20]新創(chuàng)了一種熒光尿脫落細胞學(xué)檢測裝置(fluorescent voided urine cytology, FVUC)。與傳統(tǒng)尿脫落細胞學(xué)(conventional voided urine cytology, CVUC)相比較,FVUC在初次診斷膀胱癌和監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)中具有優(yōu)異的敏感性。這種新的診斷方式可用來初次篩查膀胱腫瘤和監(jiān)測復(fù)發(fā),可減少內(nèi)鏡等有創(chuàng)檢查使用,為臨床診斷研究提供了方向。

IVR的治療同P-CB,主要包括：對于非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)行經(jīng)尿道膀胱病損切除術(shù),對于肌層浸潤性腫瘤(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)行根治性膀胱切除術(shù)[19,21]。但IVR與P-MICB病理上存在差異,且P-CB與IVR之間存在遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的顯著差異。基于SEER研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：與P-CB相比,IVR經(jīng)常表現(xiàn)為低TNM分期,腫瘤體積小,但其預(yù)后更差,且手術(shù)治療并未給IVR患者帶來顯著的生存獲益[22]。以上結(jié)果均表明目前針對P-CB的治療指南可能不適用于IVR,需進一步明確IVR與P-CB的差異,從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生在以后診療過程中發(fā)掘出更加有效的治療方案。

6 預(yù)防及降低術(shù)后IVR的策略

預(yù)防及降低IVR的方式目前主要包括兩個方面：檢查及手術(shù)等有創(chuàng)操作和膀胱內(nèi)灌注化學(xué)藥物。

6.1 輸尿管鏡檢查為明確IVR與輸尿管鏡以及活檢的關(guān)系,研究者比較了輸尿管鏡檢查及活檢與IVR的關(guān)系,結(jié)果顯示輸尿管鏡活檢才是IVR的顯著危險因素[23]。因此國內(nèi)推薦對于影像學(xué)診斷明確的患者應(yīng)避免術(shù)前輸尿管鏡活檢,診斷不明確者可使用輸尿管鏡活檢[24]?？紤]到輸尿管鞘可減少輸尿管鏡引起的腫瘤播散,GORIN、DOUGLAWI等[25]先后報道了輸尿管鞘在UTUC診療中的安全性以及降低IVR的有效性,且與未進行輸尿管鏡檢查的患者相比在IVR方面無明顯差異。因此,降低輸尿管鏡活檢引起的IVR可從兩方面出發(fā)：①提高影像學(xué)及尿脫落細胞學(xué)等診斷方式的準(zhǔn)確性,從而減少輸尿管鏡的使用。②對于需要輸尿管鏡活檢的患者可考慮使用輸尿管鞘。

6.2 手術(shù)方式以前,開放下RNU加BC是治療UTUC的金標(biāo)準(zhǔn),隨著腹腔鏡發(fā)展,腹腔鏡下的RNU變得更加普及。一項隨機對照研究比較了腹腔鏡下與開放下RNU之間的腫瘤學(xué)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下RNU(laparoscopic radical nephroureterectomy,LRNU)優(yōu)于開放下的RNU(open radical nephroureterectomy, ORNU),特別是對于高級別以及局部進展的UTUC患者。隨后歐洲泌尿協(xié)會指南推薦LRNU加開放下的BC為主要手術(shù)方式[26]。有學(xué)者提議LRNU加BC可作為開放手術(shù)的代替方案,因其不僅減少了手術(shù)侵入性,同時降低了術(shù)中出血量、住院時間。因患者異質(zhì)性、樣本量太小以及隨訪觀察時間太短的等一系列限制,使得該提議受到爭論。隨后SHIGETA等[27]使用傾向性評分匹配減小患者異質(zhì)性來研究p-RNU(全腹腔鏡下的RNU加BC)與c-RNU(腹腔鏡下的RNU加開放的BC)之間的腫瘤學(xué)結(jié)果差異。發(fā)現(xiàn)p-RNU與c-RNU兩個組在生存率方面無明顯差異,但p-RNU組存在較高的IVR發(fā)生率,懷疑可能與手術(shù)時間延長,高氣腹壓下腫瘤細胞容易擴散有關(guān)。而我們研究中心的結(jié)果發(fā)現(xiàn)p-RNU與c-RNU兩者之間腫瘤學(xué)結(jié)果無明顯差異。因此p-RNU是否存在高IVR發(fā)生率以及能否將其作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式還需進一步研究。

歐洲泌尿協(xié)會指南推薦低分險的UTUC患者行保留腎臟手術(shù),因其術(shù)后生存率同RNU,同時避免了RNU術(shù)后腎功能不全等并發(fā)癥。輸尿管消融術(shù)是保留腎臟首選的手術(shù)方式[1]。但NG CHIENG等[28]系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)輸尿管鏡消融可能存在高IVR發(fā)生率,其原因可能同輸尿管鏡活檢一樣。

6.3 膀胱灌注目前預(yù)防IVR的另一主要策略是膀胱內(nèi)灌注化學(xué)藥物。自從報道蒽環(huán)類藥物(如絲裂霉素、吡柔比星)可以預(yù)防P-CB復(fù)發(fā),研究者猜想UTUC術(shù)后膀胱內(nèi)灌注藥物也能預(yù)防IVR的發(fā)生。兩項前瞻性隨機對照研究表明在術(shù)后單劑量灌注化療藥物來減少IVR發(fā)生是安全有效的[29-30]。同時Meta分析比較了3項隨機對照研究化療方案,發(fā)現(xiàn)RNU術(shù)后灌注吡柔比星比絲裂霉素更有效[31]。

關(guān)于膀胱內(nèi)化學(xué)藥物灌注的時間,歐洲協(xié)會推薦術(shù)后2～10 d進行膀胱灌注,如果擔(dān)心膀胱外滲,可以考慮進行膀胱造影?？紤]到術(shù)后灌注引起的藥物外滲,膀胱造影的額外費用等問題,部分研究者提出了術(shù)前或術(shù)中進行灌注。NOENNIG等[32]比較了術(shù)中(膀胱袖狀切除前)與術(shù)后膀胱內(nèi)灌注絲裂霉素的效果,IVR發(fā)生率明顯低于術(shù)后灌注組。另一項研究觀察了術(shù)中(膀胱袖狀切除和膀胱封閉之后)進行膀胱灌注的效果,發(fā)現(xiàn)術(shù)中灌注絲裂霉素是安全可行的,且該方式明顯降低了IVR的發(fā)生率[33]。VAN DOEVEREN等[34]還研究了術(shù)前灌注絲裂霉素,結(jié)果表明術(shù)前灌注與術(shù)后灌注一樣可以降低IVR。

對于單劑量還是連續(xù)灌注,以往研究報道發(fā)現(xiàn)在降低IVR方面無明顯差異。一項隨機對照研究也發(fā)現(xiàn)多次灌注只能延長IVR發(fā)生的時間,而在降低IVR方面與單次灌注無明顯差異[35]。研究表明乳腺癌激活因子1(amplified in breast cancer 1,A1B1)和真核生物起始因子5A2(eukaryotic initiation factor 5A2,EIF5A2)高表達患者和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)陰性、Ki-67低表達、術(shù)前尿脫落細胞陽性患者術(shù)后膀胱內(nèi)灌注可能更有效[36-37]。但MEKAYTEN等[38]建議所有的UTUC患者術(shù)后都應(yīng)該進行膀胱灌注。

總之,目前研究表明膀胱內(nèi)灌注化療藥物是有效的,目前需要大量的試驗數(shù)據(jù)來證明何種化療藥物以及何時灌注更安全有效,同時明確哪些目標(biāo)人群需要行膀胱灌注也是很有必要的。

7 總 結(jié)

以往UTUC的診斷主要借助于輸尿管鏡活檢,而研究結(jié)果提示活檢可能增加IVR的發(fā)生,因此不建議所有的患者術(shù)前行輸尿管鏡活檢。目前UTUC手術(shù)主要依據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會指南推薦的腹腔鏡下腎輸尿管切除加開放下的膀胱袖口切除,術(shù)者采取其他手術(shù)方式時應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指征。UTUC術(shù)后IVR發(fā)生率高達22%～47%,盡管IVR發(fā)生的機制還有待商榷,但術(shù)后的膀胱監(jiān)測是必需的,結(jié)合與IVR有關(guān)的危險因素及相應(yīng)的預(yù)測模型,要求臨床醫(yī)生需更加關(guān)注該類患者的術(shù)后膀胱監(jiān)測以及預(yù)后情況,同時提示臨床醫(yī)生免疫組化等病理結(jié)果是提高預(yù)測準(zhǔn)確性的重要因素。在未明確IVR與P-CB之間遺傳學(xué)、病理學(xué)等方面的差異前,IVR的治療仍主要參考P-CB的治療方案。隨著膀胱灌注研究的進展,膀胱灌注可以預(yù)防IVR是明確的,目前大部分臨床醫(yī)生主要依據(jù)臨床經(jīng)驗來決定是否術(shù)后灌注,期待隨著大量研究的開展,出現(xiàn)更具體、更有效的灌注方案。