孫雨

藥品不良反應(ADR)指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應。ADR監(jiān)測作為藥物上市后評價的重要組成部分,可彌補相關藥物在上市前研究的局限性,為患者提供藥學服務。ADR監(jiān)測的開展可有效保證患者用藥安全、經濟、有效、合理。隨著ADR工作的穩(wěn)步推進,其對患者產生的危害,已日益受到醫(yī)務人員的重視,對相關數(shù)據(jù)進行評價與分析,有利于更好地發(fā)揮ADR監(jiān)測的作用。

中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(CHPS)通過與醫(yī)院信息部門進行接口對接,與院內電子病歷、檢驗系統(tǒng)、藥庫系統(tǒng)等原有系統(tǒng)進行銜接,可實現(xiàn)ADR主動監(jiān)測(關注品種監(jiān)測、ADR病歷監(jiān)測、ADR專項監(jiān)測、自動監(jiān)測計劃)和輔助報告相結合的模式,改善原有ADR以被動監(jiān)測為主的局面,簡化上報流程,提升上報效率,打通原有的信息壁壘,改善現(xiàn)有上報模式實行過程中存在的漏報率高等問題。該模式可全面收集信息,具有針對性較強、準確性較高的優(yōu)點。

寧波市第一醫(yī)院作為國家藥品不良反應監(jiān)測哨點醫(yī)院,于2020年底全面使用CHPS進行ADR的上報。2021年上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心的ADR 1 020例,相較于2020年的733例增加了39.15%。本文通過對1 020例ADR進行匯總、統(tǒng)計分析,為臨床合理用藥提供參考,保障患者用藥安全?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

收集寧波市第一醫(yī)院2021年上報的ADR 1 020例?；仡櫺苑治龌颊咝詣e、年齡、ADR報告類型、上報人職業(yè)、藥品類別、累及器官/系統(tǒng)、給藥途徑,分類依據(jù)為《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《WHO藥品不良反應術語集》等,利用Excel軟件對上述信息進行數(shù)據(jù)匯總分析。

2 結 果

2.1 患者特征分布 1 020例ADR報告中,男474例,女546例,男女比為1∶1.15,女性略多于男性。年齡以≥65歲占比最高為34.61%,0～14歲患者占比最少,僅為0.98%,見表1。

表1 ADR患者性別與年齡分布 (例)

2.2 ADR報告類型 ADR報告類型中,新的嚴重的、新的一般的及嚴重的ADR 588例,合計占57.65%,而一般的ADR報告類型占42.35%,見表2。

2.3 ADR上報人職業(yè) ADR上報人職業(yè)以護士為主,占比為54.21%,而醫(yī)師上報的報告占比最低為11.18%,見表3。

表3 ADR上報人職業(yè)

2.4 ADR藥品類別 ADR涉及藥品類別最多的為抗感染藥、心血管系統(tǒng)用藥及抗腫瘤用藥,分別占52.31%、10.61%和9.16%。見表4。

表4 ADR藥品類別

2.4.1 抗感染藥物相關ADR:ADR發(fā)生頻次排名前3位抗菌藥物為乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、注射用頭孢曲松鈉,見表5。

表5 ADR發(fā)生頻次排名前10位抗菌藥物

2.4.2 新型抗腫瘤藥物相關ADR:新型抗腫瘤藥物中以注射用卡瑞利珠單抗上報例數(shù)最多,不良反應表現(xiàn)為白斑病、骨髓抑制、重癥肌無力樣綜合征、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、發(fā)冷、肝功能異常,見表6。

表6 新型抗腫瘤藥物相關ADR

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)分布 ADR累及器官/系統(tǒng)中,以皮膚及其附件損害占比最高為36.57%,其次為消化系統(tǒng)損害占20.72%,排名第3位的為全身性損害占8.64%,見表7。

2.6 給藥途徑 1 020例ADR涉及多種給藥途徑,以注射給藥為主,注射給藥中以靜脈滴注為主,共726例,占65.11%,見表8。

表8 給藥途徑

3 討 論

為加強ADR的監(jiān)測和報告工作的管理力度,我院2013年初將ADR監(jiān)測工作作為一項全院的日常工作,納入《科室質量控制目標考核評分細則》,有效推動了我院ADR監(jiān)測工作的開展。從2016年開始,我院又將ADR上報情況作為各臨床科室行政查房反饋的內容之一及各科室年終考核的指標之一,進一步推動了ADR監(jiān)測工作在我院的開展。我院還建立了由分管院長任組長,醫(yī)務部、藥學部和護理部負責人為成員的ADR監(jiān)測工作領導小組,藥學部指定專職臨床藥師擔任本院藥品不良反應監(jiān)測員。目前我院已建立一支覆蓋各臨床科室的人員相對穩(wěn)定的藥品不良反應監(jiān)測員隊伍,原則上每個病區(qū)各有1名臨床醫(yī)師和1名護理人員作為藥品不良反應監(jiān)測員。

通過對報告數(shù)據(jù)和結構的定期分析可見,我院2021年ADR報告數(shù)量有較大增加,這得益于我院業(yè)務量的增加及CHPS系統(tǒng)的應用[1]。往年由于部分醫(yī)護人員覺得上報過程較復雜,或上報相關不良反應會引起醫(yī)療糾紛、醫(yī)囑醫(yī)師處分等錯誤認知,導致ADR漏報率較高、報告上報不及時等問題,而CHPS系統(tǒng)的引入進一步簡化了ADR上報流程,增加了醫(yī)護人員的上報例數(shù)。此外,利用CHPS系統(tǒng)主動監(jiān)測模塊內容,通過對病歷進行關鍵詞(不良反應、藥物性皮炎等)檢索等方式,可進一步增加上報率。

我院在院內局域網(wǎng)上開辟藥物警戒專欄,及時將國家藥品不良反應中心發(fā)布的ADR信息通報及FDA、NMPA等藥物警戒快訊在院內網(wǎng)上進行公布,使全體醫(yī)務人員及時獲知最新的藥品不良反應相關信息,提高ADR的認識水平及鑒別能力。

3.1 患者性別與年齡分布 由本文分析可知,女性發(fā)生ADR的概率略高于男性,這可能與女性體內藥動學特點、生理因素有關[2]。使用絕大多數(shù)藥物后,女性體內具有更高的血藥濃度和更長的消除時間[3]。與男性相比,女性腎小球濾過率相對較低,因此藥物的腎臟清除率降低。女性的胃排空時間較慢,胃pH值較低等因素,均會影響藥代動力學。此外,與男性相比,女性更有可能同時合用多種藥物,這同樣增加女性發(fā)生ADR的風險。

而從年齡分布來看,≥65歲的老年人更易發(fā)生不良反應,這與老年人合并基礎疾病較多、器官老化、藥代動力學發(fā)生改變、對藥物的敏感性發(fā)生變化有關。老年人患高血壓、糖尿病、高脂血癥等慢性疾病風險較高,且老年患者對用藥交代的接受程度和用藥依從性較低,例如擅自停用普萘洛爾等藥物會導致反跳現(xiàn)象,使ADR發(fā)生頻率增加。老年患者發(fā)生藥源性腎損傷等特定ADR風險較高,目前藥源性腎損傷暫無有效的治療手段,應以預防為主,并及時識別相關不良反應并進行停用可疑藥物處理。在臨床上針對老年人制定用藥方案時,需要對患者的基本情況進行統(tǒng)籌考慮,并結合患者基礎用藥及既往不良反應史,嚴格遵守相關說明書中對于老年人的用法用量,作好老年人用藥宣教,保障老年人安全用藥[4]。

3.2 ADR報告類型和上報人職業(yè) 在2021年度我院上報的ADR中,一般的僅占42.35%,說明我院醫(yī)務人員能較好地對新的和嚴重的ADR進行識別和上報,側面反映我院臨床藥師對醫(yī)護人員進行相關ADR知識的培訓,可減少患者由于藥物引起的損害。

但2021年我院上報的新的和嚴重的不良反應比例較2020年有明顯下降,因此下一步將在全院繼續(xù)進行ADR識別相關的培訓,同時針對一些重點科室和部門進行專項培訓,進一步提升臨床醫(yī)務人員對新的和嚴重的不良反應的識別能力,增加我院ADR的上報質量。例如通過增加臨床藥師覆蓋科室,及時發(fā)現(xiàn)并上報相關ADR。通過實時查看醫(yī)院的檢驗之星等軟件,對檢驗異常值進行重點關注,結合電子病歷系統(tǒng),必要時深入臨床了解具體的病情,從而發(fā)現(xiàn)嚴重的、新的嚴重的、罕見的ADR。2022年度我院擬加大對臨床醫(yī)務人員ADR相關知識的培訓力度,增加對醫(yī)務人員進行ADR應知應會的現(xiàn)場考核,盡量使每一位醫(yī)務人員都知曉ADR的基本概念和上報ADR流程。

上報人職業(yè)以護士為主,醫(yī)師占比最少。發(fā)現(xiàn)藥品相關不良反應的途徑包括門診接診、藥房退藥、病房查房、注射室輸液等,醫(yī)師在臨床診療過程中,具有作為第一發(fā)現(xiàn)人的客觀條件,且具備對藥物與不良反應的關聯(lián)性及對新的、嚴重的不良反應進行識別、評價、分析的能力。因此,未來需盡力提升醫(yī)師上報的積極性,通過科室將問題反饋給各科室科主任、ADR監(jiān)測員,提升醫(yī)師上報的積極性。

3.3 發(fā)生ADR的藥品類別 ADR藥品類別排名前3位的分別是抗感染藥、心血管系統(tǒng)用藥及腫瘤用藥。在抗感染藥中,排名前3位的抗菌藥物分別是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、注射用頭孢曲松鈉,這3種抗菌藥物在我院抗感染藥物中的使用一直位居前列,并不代表上述藥物不良反應發(fā)生率較其他抗菌藥物高。在患者使用相關抗菌藥物之前,需特別關注患者的既往過敏史和ADR史,盡量避免使用同類懷疑藥物[4]。特殊使用級抗菌藥物中萬古霉素、利奈唑胺、亞胺培南西司他丁鈉的不良反應發(fā)生例次較多。萬古霉素、利奈唑胺引起的嚴重的不良反應包括肝腎功能異常、白細胞減少、中性粒細胞減少、凝血時間延長等。而亞胺培南西司他丁鈉引起嚴重的不良反應包括幻視、興奮、失眠、血小板增多等。特殊使用級別抗菌藥物,臨床使用中需嚴格把握適應證和禁忌證,除進行專檔管理外,用藥前建議進行藥敏試驗,并根據(jù)細菌培養(yǎng)結果進行抗菌藥物的選擇,且應通過使用級抗菌藥物會診專家小組審核。

實施血藥濃度檢測、基因檢測等個體化用藥檢測手段可有效提升抗菌藥物使用的安全性。2022年我院可以檢測血藥濃度的抗菌藥物包括伏立康唑、泊沙康唑、利奈唑胺、替考拉寧、伊馬替尼,其中泊沙康唑、伊馬替尼為2021年開展的新項目,借助藥學部血藥濃度檢測契機,可及時對相關藥物引起的不良反應進行監(jiān)測和干預,并通過在醫(yī)院內網(wǎng)公布相關的安全用藥建議,例如《血藥濃度監(jiān)測:關于泊沙康唑的安全用藥建議》,為安全用藥保駕護航。

由于靶向性高、不良反應較少等優(yōu)勢,包括PD-1/PD-L1抑制劑在內的新型抗腫瘤藥物在臨床應用日益廣泛。日前,國家頒布《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2020年版)》,因此在ADR上報中,對此類藥物相關不良反應需要進行格外關注,及時做好預防和預后。國家規(guī)定新藥監(jiān)測期內的藥品應報告該藥品發(fā)生的所有不良反應,新型抗腫瘤藥物多為上市5年內的新藥,應對所有的不良反應進行監(jiān)測并上報。在抗腫瘤用藥中,新型抗腫瘤藥物相關ADR共計23例,涵蓋注射用卡瑞利珠單抗、貝伐珠單抗注射液、利妥昔單抗注射液、替雷利珠單抗注射液、信迪利單抗注射液、帕博利珠單抗注射液、度伐利尤單抗注射液、西妥昔單抗注射液、注射用維得利珠單抗、尼妥珠單抗注射液,充實了該類藥品的安全用藥知識。

3.4 ADR累及器官/系統(tǒng) ADR累及器官/系統(tǒng)中,以皮膚及其附件損害為主,主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹,該類不良反應表現(xiàn)明顯,其次為消化系統(tǒng)損害,上述不良反應較易被醫(yī)務人員識別,但需要與病毒感染、濕疹、胃炎等患者原患疾病進行區(qū)分[5]。在累及皮膚的不良反應中,較嚴重的不良反應有重癥多形紅斑型藥疹,該類藥品不良反應致死率較高,是臨床發(fā)生最多的嚴重藥疹[6],需盡快識別并停用可疑藥物[7],并及時進行對癥處理。

較為復雜且癥狀不明顯的ADR,例如血液系統(tǒng)損害、肝臟系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)損害等,需引起臨床重視,必要時請?？茣\,避免遺漏可疑藥物引起的損害,對患者造成不良后果[8]。例如藥物性肝損害的誘因復雜,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,臨床醫(yī)師需減少誤診及漏診,并引起對藥物性肝損害的重視。

3.5 給藥途徑 在所有給藥途徑中,占比最大的分別為靜脈滴注、口服、靜脈注射。靜脈滴注給藥不良反應的發(fā)生例數(shù)遠高于口服給藥,這與靜脈滴注給藥均在醫(yī)療機構內部進行,相關不良反應較易識別和上報相關。其次,靜脈滴注給藥相較于口服等其他給藥途徑,藥物能快速進入血液循環(huán)系統(tǒng),發(fā)揮藥效[9],并易受到熱原、配置過程、并用藥物、溶媒等因素影響[10]。因此,應進一步加強靜脈輸液管理,我院已取消門診輸液,在患者病情允許的條件下,應盡量避免使用靜脈滴注的藥物。

綜上所述,我院2021年通過CHPS系統(tǒng)大幅度提升了ADR上報的數(shù)量和質量,通過對患者信息、累及器官/系統(tǒng)、藥品信息、類型、上報人信息進行分析后可知,醫(yī)護藥在藥物選擇、用法用量、不良反應處置等方面需開展緊密合作,共同保障患者用藥安全。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。