王錫林,姜妍,曲震

作者單位： 264000 山東省煙臺(tái)市,中國(guó)人民解放軍第970醫(yī)院全軍腫瘤治療中心

肺癌是我國(guó)目前發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤,其中肺鱗癌占肺癌總數(shù)的23%左右[1]。肺鱗癌患者確診時(shí)大多已為中晚期,無(wú)法手術(shù),治療缺乏有效的基因靶向藥物,常用的治療方法是放療、化療,療效較差。目前抗血管藥物聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌已成為共識(shí)。研究顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌,與單純含鉑雙藥化療治療相比,明顯延長(zhǎng)了中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期[2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素為多靶點(diǎn)的一種抗血管藥物,可抑制腫瘤新生血管形成,使腫瘤血管正?；?誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[3]。研究顯示,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療可明顯提高包括肺鱗癌在內(nèi)的中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效,且無(wú)咯血等嚴(yán)重的并發(fā)癥[4-5]。本研究觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合同步放化療治療中晚期肺鱗癌的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2020年12月中國(guó)人民解放軍第970醫(yī)院收治住院的中晚期肺鱗癌患者50例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組,每組25例。2組患者性別、年齡及肺癌TNM分期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺?shū),本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 對(duì)照組與聯(lián)合組患者臨床資料比較 [例

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～75歲;(2)經(jīng)支氣管鏡病理活檢或痰脫落細(xì)胞學(xué)、CT下肺穿刺細(xì)胞學(xué)檢查明顯診斷的中晚期肺鱗癌初治患者;(3)卡氏(KPS)評(píng)分≥70分;(4)血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖正常;(5)至少有1條可精確測(cè)量徑線的病灶,螺旋CT測(cè)量≥1.0 cm;(6)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有活動(dòng)性感染者;(2)有慢性肺間質(zhì)病變者;(3)肝、腎、心、造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;(4)過(guò)敏性體質(zhì)或有蛋白類(lèi)生物制品過(guò)敏史者;(5)處于哺乳期或妊娠期的女性;(6)精神疾病或依從性差,不能配合和敘述治療反應(yīng)者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者僅采用同步放化療:應(yīng)用真空負(fù)壓體膜輔助患者定位,在CT下放療增強(qiáng)定位,掃描范圍上至胸廓入口,下至后肋膈角底。后在工作站進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà),包括肺部原發(fā)灶和縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)范圍,用6MV的X線行影像引導(dǎo)放射治療(IGRT)(瑞典醫(yī)科達(dá)公司,型號(hào)SYNEGR),單次劑量1.8～2.0 Gy,連續(xù)放療5 d,休息2 d,治療6～8周。放療同時(shí)給予注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱(國(guó)藥一心制藥有限公司生產(chǎn))25 mg/m2靜脈滴注,第1天、第8天;順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))20 mg/m2靜脈滴注,第1～3天。3周為1個(gè)周期,化療2個(gè)周期。放療結(jié)束3周后繼續(xù)按原方案給予全身化療4個(gè)周期。放化療期間常規(guī)給予患者止吐、口服升白細(xì)胞藥物等治療,如白細(xì)胞減少則給予皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等治療。聯(lián)合組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上于每次化療前4 d給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(山東先聲生物制藥有限公司生產(chǎn))15 mg·m-2·d-1持續(xù)靜脈泵注,持續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 近期療效:2組全部治療結(jié)束后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT并與放療前增強(qiáng)定位CT對(duì)比,依據(jù)RECIST1.1價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效[6]。

1.4.2 生存質(zhì)量改善率:以KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量,與治療前相比,KPS評(píng)分降低≥10分為下降,KPS評(píng)分提高≥10分判斷為提高,KPS評(píng)分下降或增高不足10分為穩(wěn)定。生存質(zhì)量改善率=提高例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 不良反應(yīng):按CTCAE-4.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,患者在6個(gè)周期的化療前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、心電圖。每2個(gè)周期復(fù)查心臟彩超;放療期間5～7 d復(fù)查1次血常規(guī),必要時(shí)隨時(shí)復(fù)查血常規(guī)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR):患者所有腫瘤病灶完全消失,且超過(guò)4周未發(fā)現(xiàn)新病灶;部分緩解(PR):患者基線病灶的最大徑之和至少減少30%,且超過(guò)4周;疾病穩(wěn)定(SD):患者基線病灶最大徑之和減少,但未達(dá)到30%,基線病灶最大徑之和有增加,但未達(dá)到20%;疾病進(jìn)展(PD):患者基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新的病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 聯(lián)合組患者ORR為60.00%,高于對(duì)照組的32.00%(P<0.05);聯(lián)合組與對(duì)照組患者DCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80.00% vs. 64.00%,χ2=1.587,P=0.208),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與聯(lián)合組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 生存質(zhì)量改善率比較 聯(lián)合組患者生存質(zhì)量改善率為76.00%,高于對(duì)照組的48.00%(χ2=4.160,P=0.041),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與聯(lián)合組患者生存質(zhì)量改善比較 [例(%)]

2.3 不良反應(yīng)比較 2組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4、表5。不良反應(yīng)主要為血液系統(tǒng)毒性、放射性食管炎、急性放射性肺炎,Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)。

表4 對(duì)照組與聯(lián)合組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

表5 對(duì)照組與聯(lián)合組患者Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

近年來(lái),隨著環(huán)境污染加重和人們生活方式改變,肺鱗癌發(fā)病率越來(lái)越高,確診時(shí)大多數(shù)已為中晚期,一般采用同步放化療方案治療,常出現(xiàn)較嚴(yán)重的放射性肺炎和放射性損傷等不良反應(yīng),患者治療效果和生存質(zhì)量較差[7]。臨床一直尋找更可靠、安全的治療方法,目前提高放療技術(shù)精度和抗血管新型藥物與放、化療聯(lián)合應(yīng)用已逐漸應(yīng)用于臨床。

研究顯示,IGRT是一種四維放療技術(shù),與三維適形和調(diào)強(qiáng)放療相比,在三維的基礎(chǔ)上增加了時(shí)序概念,治療前、治療過(guò)程中通過(guò)影像引導(dǎo),減少了擺位或器官移動(dòng)造成的腫瘤位置變化后帶來(lái)的放療誤差,減少了放射性肺損傷等不良反應(yīng)[8]。放射性肺損傷發(fā)生率和嚴(yán)重程度與放療同步化療的藥物有關(guān)系,研究提示,吉西他濱、紫杉醇類(lèi)化療藥物聯(lián)合同步放療時(shí)放射性肺炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度高于長(zhǎng)春瑞濱[9]。因此,本研究采用長(zhǎng)春瑞濱方案聯(lián)合IGRT同步放化療,盡量減少放射性肺炎等不良反應(yīng),結(jié)果顯示,聯(lián)合組的急性放射性肺炎發(fā)生率為16.00%,低于HELPER研究中的22.4%[10],考慮與本研究所用的IGRT四維放射技術(shù)、放射總劑量略低和同步化療藥物有關(guān)。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)科學(xué)家在內(nèi)皮抑素的基礎(chǔ)上研發(fā)的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型血管內(nèi)皮抑制素,通過(guò)在內(nèi)皮抑素的母體結(jié)構(gòu)的N端添加9個(gè)氨基酸序列,明顯延長(zhǎng)了半衰期,提高了生物活性和穩(wěn)定性[11]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮抑制素,主要通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸磷酸化,下調(diào)VEGF及其受體表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗血管生成作用,還可通過(guò)抑制VEGF-C信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗淋巴管生成的作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素還對(duì)其他多個(gè)重要靶點(diǎn)如低氧誘導(dǎo)因子-1α、基質(zhì)金屬蛋白酶、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、整合素αvβ3等有明確的抑制作用。因此,重組人血管內(nèi)皮抑制素可降低腫瘤組織和細(xì)胞中的VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子等多種因子表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究顯示,重組人血管內(nèi)皮抑制素不僅與化療有協(xié)同作用,與放療聯(lián)合,也可起到增敏作用[12-13]。研究發(fā)現(xiàn),重組人血管內(nèi)皮抑制素具有使腫瘤內(nèi)血管在一段時(shí)間內(nèi)正?；饔?即血管正?；瘯r(shí)間窗,在這個(gè)時(shí)間窗內(nèi)腫瘤的乏氧環(huán)境得到改善,化療藥物更易進(jìn)入腫瘤組織,放、化療的敏感性較高,通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究,發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素的血管正?；瘯r(shí)間窗一般為開(kāi)始應(yīng)用后4～7 d[14-16]。因此本研究靜脈滴注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液4 d后才開(kāi)始化療,以便最大程度發(fā)揮重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的抗血管作用,提高化療效果。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的常規(guī)用法是每天7.5 mg/m2靜脈滴注3～4 h,持續(xù)2周,這在一定程度上降低了患者的依從性,而且患者血液中的重組人血管內(nèi)皮抑制素濃度不穩(wěn)定,引起不良反應(yīng)較多。研究發(fā)現(xiàn),24 h持續(xù)泵入重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液15 mg·m-2·d-1,連續(xù)1周,血液中重組人血管內(nèi)皮抑制素濃度較高且持續(xù)穩(wěn)定,可增加誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,不會(huì)增加藥物不良反應(yīng),具有更好的耐受性[17]。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組患者ORR高于對(duì)照組;聯(lián)合組與對(duì)照組患者DCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;聯(lián)合組患者生存質(zhì)量改善率高于對(duì)照組,考慮可能與本研究各組病例數(shù)較少有關(guān)。2組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,本研究中不良反應(yīng)主要為血液系統(tǒng)毒性、放射性食管炎、急性放射性肺炎,Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng),考慮為放、化療聯(lián)合所致。

綜上所述,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合同步放化療治療中晚期肺鱗癌近期臨床療效顯著,可提高客觀有效率,改善生存質(zhì)量,且未明顯增加不良反應(yīng),值得臨床進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。