谷松濤　賈瑋　李月川　張冬?！堁沛谩「呤邕B　李娜

摘要：目的 探討新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）合并肺血栓栓塞癥的臨床特點。方法 收集2022年12月—2023年1月27例COVID-19合并肺血栓栓塞癥患者資料，根據(jù)臨床信息、實驗室檢查、心電圖、超聲心動圖、影像學(xué)檢查和診治方案等資料，總結(jié)患者的臨床及預(yù)后特征。結(jié)果 27例患者中男12例，女15例，年齡64～93歲，平均（71.78±9.21）歲。既往有冠心病9例，惡性腫瘤7例，慢性阻塞性肺疾病4例，陳舊性肺結(jié)核2例，肺間質(zhì)纖維化1例；臨床主要表現(xiàn)為活動后氣促、咳嗽、發(fā)熱及胸腔積液，多數(shù)患者心電圖表現(xiàn)為胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置（12/27）；超聲表現(xiàn)為下肢深靜脈血栓形成（13/27）；CT影像學(xué)主要表現(xiàn)為雙肺多發(fā)磨玻璃影（21/27）、實變影（17/27）、段肺動脈栓塞（23/27）、亞段及以下肺動脈栓塞（10/27）。11例伴右心功能不全，入院30 d內(nèi)死亡2例，均為高齡患者。結(jié)論 當(dāng)惡性腫瘤和慢性心肺疾病患者出現(xiàn)不能解釋的呼吸困難等表現(xiàn)時應(yīng)考慮COVID-19合并肺血栓栓塞癥的可能，影像學(xué)多表現(xiàn)為雙肺磨玻璃影伴段及以下肺動脈栓塞，其中合并右心室功能不全的高齡患者預(yù)后不佳。

關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒肺炎；新型冠狀病毒；肺栓塞；預(yù)后

中圖分類號：R563.12文獻標志碼：ADOI：10.11958/20230161

Clinical characteristics of COVID-19 complicated with pulmonary thromboembolism

GU Songtao， JIA Wei， LI Yuechuan， ZHANG Dongrui， ZHANG Yating， GAO Shulian， LI Na

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Tianjin Chest Hospital， Tianjin 300222， China

Abstract： Objective To study the clinical features of novel coronavirus pneumonia （COVID-19） complicated with pulmonary thromboembolism. Methods A total of 27 patients with COVID-19 complicated with pulmonary thromboembolism were collected from December 2022 to January 2023 in the department of respiratory and critical care medicine， Tianjin Chest Hospital. The clinical features and prognosis of patients were summarized based on clinical information， laboratory tests， electrocardiogram， echocardiography， CT images， diagnosis and treatment. Results Among the 27 patients， 12 were males and 15 were females. The mean age was （71.78±9.21） years， ranged in age from 64 to 93 years old. There were 7 cases of coronary heart disease， 7 cases of malignant tumor， 4 cases of chronic obstructive pulmonary disease， 2 cases of pulmonary tuberculosis and 1 case of pulmonary interstitial fibrosis. The main clinical manifestations were shortness of breath， cough， fever and pleural effusion. The electrocardiogram of most patients showed that T-wave of chest lead was inverted （12/27）. Ultrasonography revealed deep venous? thrombosis of lower extremity （13/27）. The main CT findings were multiple ground-glass opacity （21/27）， consolidation （17/27）， segmental pulmonary embolism （23/27） and subsegmental pulmonary embolism （10/27）. There were 11 patients accompanied by right ventricular dysfunction （RVD） and 2 died within 30 days after admission. All of them were elderly patients. Conclusion When patients with malignant tumors and chronic cardiopulmonary diseases have unexplained dyspnea and other manifestations， the possibility of COVID-19 combined with pulmonary thromboembolism should be considered. The imaging findings are mostly segmental and subsegmental pulmonary embolism with ground-glass opacity of both lungs. The prognosis of elderly patients with right ventricular dysfunction is not good.

Key words： COVID-19; SARS-CoV-2; pulmonary embolism; prognosis

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）除對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生損傷外，還通過細胞因子風(fēng)暴對免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致凝血功能異常及炎癥反應(yīng)，因此COVID-19住院患者的深靜脈血栓風(fēng)險進一步增加［1-2］。若并發(fā)肺血栓栓塞癥（PTE），不但加重機體低氧血癥及呼吸衰竭，而且增加病死率，患者預(yù)后不佳。因此，早期識別、有效鑒別，進而規(guī)范治療尤為重要。現(xiàn)對27例COVID-19合并PTE患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在提高臨床醫(yī)生的認識水平及診斷能力。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組

通過電子病歷系統(tǒng)及影像PACS系統(tǒng)，收集2022年12月—2023年1月在天津市胸科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的COVID-19合并PTE患者27例。COVID-19診斷標準參考《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，PTE經(jīng)CT肺動脈造影（CTPA）或通氣灌注掃描確診。根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［3］右心功能不全（RVD）診斷標準將患者分為伴RVD組（11例）與不伴RVD組（16例）。診斷標準為影像學(xué)證據(jù)，包括超聲心動圖或CT提示RVD，超聲檢查符合下述表現(xiàn)：（1）右心室擴張，右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑>1.0或0.9。（2）右心室游離壁運動幅度減低。（3）三尖瓣反流速度增快。（4）三尖瓣環(huán)收縮期位移＜17 mm。CTPA檢查符合以下條件：四腔心層面發(fā)現(xiàn)的右心室擴張，右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑>1.0或0.9。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床信息

收集患者基本臨床資料，包括年齡、性別、是否吸煙、既往史、個人史及家族史。

1.2.2 實驗室檢查

入院24 h內(nèi)檢查血常規(guī)、炎性標志物、凝血及生化指標，包括白細胞計數(shù)（WBC）、淋巴細胞計數(shù)（LYM）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、降鈣素原（PCT）、纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（D-D）、乳酸脫氫酶（LDH）、羥丁酸脫氫酶（HBDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B型鈉尿肽（BNP）、超敏肌鈣蛋白T（hs-TNT）；血氣分析指標，包括動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數(shù)［PaO2/吸氧濃度（FiO2）］和乳酸（Lac）。

1.2.3 心電圖及超聲心動圖檢查

心電圖檢查包括SIQIIITIII、心電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯（RBBB）、胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置和ST段改變等。超聲心動圖檢查包括肺動脈收縮壓（PASP）、中重度三尖瓣反流、右心室擴大、左心室舒張功能減低、左心室射血分數(shù)（LVEF）、下肢深靜脈血栓形成（DVT）等。心電圖和超聲檢查的評估均由15年以上工作經(jīng)驗的醫(yī)師各1位完成。

1.2.4 影像學(xué)檢查

記錄患者胸普通平掃CT結(jié)果，包括磨玻璃影、實變影、索條影、胸膜下線、支氣管壁增厚、胸腔積液及心包積液；記錄CTPA中PTE的發(fā)生部位，包括騎跨型、肺動脈主干或分支。影像學(xué)檢查的評估由1位15年以上工作經(jīng)驗的醫(yī)師完成。

1.2.5 抗凝治療方案

抗凝治療采用低相對分子質(zhì)量肝素，根據(jù)患者體質(zhì)量給藥。依諾肝素鈉注射液，賽諾菲，規(guī)格：（1）0.4 mL：4 000 AⅩaIU。（2）0.6 mL：6 000 AⅩaIU。每毫升注射液含10 000 AⅩaIU，相當(dāng)于100 mg依諾肝素。100 AⅩaIU/kg、1次/12 h或1.0 mg/kg、1次/12 h，單日總量不超過180 mg。并記錄出血性事件的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用x±s表示，組間比較用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P²⁵，P⁷⁵）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體臨床特征

27例患者中男12例，女15例，年齡64～93歲，平均（71.78±9.21）歲。7例男性有吸煙史。既往診斷有高血壓10例（不伴RVD/伴RVD：7/3），冠心病9例（5/4），2型糖尿病6例（3/3），慢性阻塞性肺疾病4例（3/1），肺癌4例（3/1），腦梗死3例（0/3），心房顫動3例（1/2），陳舊性肺結(jié)核2例（1/1）。不伴RVD組DVT、肺間質(zhì)纖維化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎各1例；伴RVD組下肢靜脈曲張、慢性腎功能不全、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌及重癥肌無力各1例。其中合并有2種及以上基礎(chǔ)疾病者共19例，2種基礎(chǔ)疾病6例，3種基礎(chǔ)疾病9例，4種及以上基礎(chǔ)疾病4例。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱16例（59.3%）、胸痛6例（22.2%）、活動后氣促22例（81.5%）、咳嗽19例（70.4%）、咯血4例（14.8%）、不對稱（單側(cè)）下肢腫脹2例（7.4%）、乏力4例（14.8%）、鼻塞流涕1例（3.7%）、咽痛2例（7.4%）、嗅覺味覺減退或喪失1例（3.7%）、腹瀉1例（3.7%）、肌痛1例（3.7%）、胸腔積液10例（37.0%）、心包積液2例（7.4%）、呼吸頻率（RR）≥30次/min 4例（14.8%）、心率（HR）＞100次/ min 3例（11.1%）、肺濕啰音20例（74.1%）、S2亢進征5例（18.5%）、P2＞A2征3例（11.1%）；主要治療有單用糖皮質(zhì)激素19例（70.4%）、激素聯(lián)合抗生素8例（29.6%）、無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸支持2例（7.4%），全部采用抗凝治療、無溶栓治療。

2.2 伴和不伴RVD患者臨床特征比較

伴RVD患者ESR、LDH、BNP、hs-TNT、PASP水平高于不伴RVD者，且女性比例、中重度三尖瓣反流、右心室擴大、CT表現(xiàn)為磨玻璃影、主干及葉級肺動脈（A）栓塞和段肺動脈栓塞的比例更高。27例COVID-19合并PTE患者實驗室化驗、動脈血氣分析、心電圖、超聲心動圖和CT影像檢查數(shù)據(jù)，見表1—4、圖1—3。

2.3 臨床結(jié)局及不良事件分析

入院30 d內(nèi)死亡2例，其余均病愈出院?？鼓委熀?例出現(xiàn)出血性事件，均為皮膚黏膜局部瘀斑，未出現(xiàn)致命性大出血事件。2例死亡患者中1例為男性，88歲，既往有高血壓病、慢性腎功能不全和重癥肌無力病史，以“突發(fā)呼吸困難”入院，伴有RVD，CT表現(xiàn)為雙肺散在磨玻璃影伴多發(fā)PTE（肺動脈主干與分支均有受累），予以抗炎、抗凝及對癥治療，入院第5天突發(fā)心臟驟停，搶救無效死亡；另1例為女性，93歲，既往有陳舊性肺結(jié)核，結(jié)腸癌術(shù)后9年和充血性心力衰竭病史，以“發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和雙側(cè)胸腔積液”為首發(fā)癥狀，伴有RVD，CT影像表現(xiàn)為雙肺多發(fā)實變影、磨玻璃影，雙側(cè)胸腔積液，雙下葉基底段多發(fā)肺栓塞，經(jīng)抗炎、抗感染、抗凝及呼吸支持、對癥治療，病情仍持續(xù)惡化，于入院后第19天死亡，最終影像表現(xiàn)雙肺彌漫實變影。

3 討論

3.1 重視COVID-19合并PTE的臨床意義

COVID-19患者凝血功能異常等相關(guān)并發(fā)癥引起更多的臨床關(guān)注。Raisi-Estabragh等［4］研究顯示，無論癥狀輕重，COVID-19住院患者發(fā)生血栓的風(fēng)險是未感染者的28倍，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險是未感染者的22倍，死亡風(fēng)險更是高達118倍。Klok等［5］統(tǒng)計了荷蘭2所大學(xué)醫(yī)院和1所教學(xué)醫(yī)院收治的COVID-19患者的VTE和動脈血栓并發(fā)癥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)ICU中COVID-19患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生率高達31%。血液高凝狀態(tài)、血流淤滯、血管壁損傷是血栓形成的3個重要因素。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者可出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴，形成全身炎癥反應(yīng)綜合征［6］。白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎性因子的大量釋放可造成血管內(nèi)皮細胞損傷，進而激活血小板和凝血因子，促進凝血形成，導(dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，繼而形成血管內(nèi)血栓。中性粒細胞與單核細胞活化導(dǎo)致中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）形成，NETs與活化的血小板和纖維蛋白交聯(lián)可形成免疫血栓。而這種免疫血栓在肺部多見，亦可分布于各級動脈、靜脈和微循環(huán)。PTE與重型、危重型COVID-19在臨床特征上有很多相似之處，如低氧血癥、呼吸窘迫加重、組織氧合指標惡化、D-D等凝血指標明顯升高等預(yù)警信號。一方面，PTE有時隱匿發(fā)生，無典型臨床表現(xiàn)，容易導(dǎo)致漏診或延遲診斷，COVID-19合并PTE也面臨相同的問題；另一方面，急性PTE尤其是合并RVD者預(yù)后較差，有較高的死亡風(fēng)險。因此針對COVID-19，尤其是重型和危重型患者進行PTE的篩檢，對做出何種抗血栓強度的決策具有重要意義，而且對改善預(yù)后、提高治愈率有積極的臨床意義。

3.2 COVID-19合并PTE患者的臨床特點及啟示

本研究通過回顧分析27例患者情況，總結(jié)COVID-19合并肺血栓栓塞癥臨床特點如下：（1）高齡?；颊呔鶠?4歲及以上老年人，其中2例死亡病例均為85歲以上。（2）合并基礎(chǔ)疾病。絕大多數(shù)患者有2種及2種以上基礎(chǔ)疾病，其中很多為PTE的危險因素，特別是惡性腫瘤和慢性心、肺疾患。（3）既往有VTE病史是合并PTE的高危因素。（4）重型COVID-19合并PTE較其他臨床分型多見。（5）騎跨型血栓和肺動脈主干血栓相對少見；而以段、亞段PTE更多見，其中以下葉基底段及亞段PTE為主。（6）合并RVD是預(yù)后不佳的一個主要因素。（7）既往有慢性心、肺疾病史者預(yù)后差。本研究中2例肺間質(zhì)纖維化者均合并嚴重低氧血癥、呼吸衰竭，住院時間延長，臨床過程較為兇險。此外，COVID-19肺部影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃影、實變影、索條影、胸膜下線以及支氣管管壁增厚等，其中以雙肺多發(fā)磨玻璃、實變影伴發(fā)段、亞段PTE多見。

因肺動脈分支小動脈栓塞更多見，主干PTE相對少見，很多患者起病隱匿，缺乏PTE的典型表現(xiàn)，故臨床更容易漏診。Padua、Geneva以及Wells評分對診斷PTE的特異度高，但敏感度不夠，仍需要進一步探索預(yù)測模型?！缎滦凸跔畈《痉窝紫嚓P(guān)靜脈血栓栓塞癥防治建議（試行）》推薦COVID-19住院患者應(yīng)動態(tài)進行VTE的風(fēng)險評估［7］。內(nèi)科住院患者建議采用Padua［8］或Improve風(fēng)險評估模型［9］，如需外科手術(shù)者則建議使用Caprini風(fēng)險評估模型［10］。同時，也需動態(tài)監(jiān)測出血風(fēng)險，以及時調(diào)整抗凝策略。為進一步提高診斷準確率、避免漏診，在臨床工作中應(yīng)注意以下幾點：（1）重視既往病史的采集，尤其是VTE的高危因素。（2）關(guān)注心電圖中不能解釋的特異性變化，例如電軸右偏、SⅠQⅢTⅢ、胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置程度由右向左逐漸變淺、完全或不完全右束支傳導(dǎo)阻滯等。（3）出現(xiàn)不明原因的胸痛，尤其是胸痛、咯血伴呼吸困難PTE三聯(lián)征，結(jié)合輔助檢查，對臨床診斷有提示意義。（4）胸部X線片顯示W(wǎng)estermark征、Hamptons hump征、Palla征等或者普通CT平掃顯示肺動脈主干增寬、部分肺動脈分支變細或突然中斷、右心室擴張等間接征象。（5）BNP升高同時D-D升高。（6）不能解釋的血氧飽和度突然下降，同時伴有新出現(xiàn)的RVD表現(xiàn)。另外，對于COVID-19住院患者，需動態(tài)監(jiān)測D-D和其他凝血指標的變化。早期機體存在炎癥反應(yīng)，D-D可能表現(xiàn)為突然升高，隨著感染控制，D-D將逐漸下降至正常。如果D-D在恢復(fù)過程中不明原因又升高，則可以考慮行靜脈超聲、肺動脈增強CT或肺動脈血管造影術(shù)，以明確是否合并DVT或PTE［8］。

3.3 小結(jié)

在COVID-19的眾多并發(fā)癥中，PTE對患者預(yù)后影響尤為明顯。大多數(shù)COVID-19患者存在PTE高危因素，而且風(fēng)險隨著病情進展而增加。此外，感染亦是PTE的獨立危險因素。因此，對COVID-19合并PTE患者進行及時診斷，給予合適的抗血栓強度顯得尤為重要。通過現(xiàn)有的診斷評分模型尚不能做到精準診斷，仍需要對臨床細節(jié)進行分析與梳理，建立更加完備的臨床預(yù)測模型。

參考文獻

［1］ ZHANG L，F(xiàn)ENG X，ZHANG D，et al. Deep vein thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan，China：prevalence，risk factors，and outcome［J］. Circulation，2020，142（2）：114-128. doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046702.

［2］ BACCELLIERI D，BERTOGLIO L，APRUZZI L，et al. Incidence of deep venous thrombosis in COVID-19 hospitalized patients during the first peak of the Italian outbreak［J］. Phlebology，2021，36（5）：375-383. doi：10.1177/0268355520975592.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會，全國肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組. 肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（14）：1060-1087. Pulmonary Embolism and Pulmonary Vascular Disease Group，Respiratory Society of Chinese Medical Association，Pulmonary Embolism and Pulmonary Vascular Disease Working Committee of Respiratory Physician Branch of Chinese Medical Doctor Association，National Cooperative Group on Prevention and Treatment of Pulmonary Embolism and Pulmonary Vascular Disease. Guidelines for diagnosis，treatment and prevention of pulmonary thromboembolism［J］. Natl Med J China，2018，98（14）：1060-1087. doi：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.14.007.

［4］ RAISI-ESTABRAGH Z，COOPER J，SALIH A，et al. Cardiovascular disease and mortality sequelae of COVID-19 in the UK Biobank［J］. Heart，2022，109（2）：119-126. doi：10.1136/heartjnl-2022-321492.

［5］ KLOK F A，KRUIP M J H A，VAN DER MEER N J M，et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19［J］. Thromb Res，2020，191：145-147. doi：10.1016/j.thromres.2020.04.013.

［6］ 王玉亮，王峰，耿潔. 細胞因子與細胞因子風(fēng)暴［J］. 天津醫(yī)藥，2020，48（6）：494-499. WANG Y L，WANG F，GENG J. Cytokine and cytokine storm［J］. Tianjin Med J，2020，48（6）：494-499. doi：10.11958/20200323.

［7］ 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會，全國肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組，等. 新型冠狀病毒肺炎相關(guān)靜脈血栓栓塞癥防治建議（試行）［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2020，100（11）：808-813. Pulmonary Embolism and Pulmonary Vascular Disease Group，Respiratory Society of Chinese Medical Association，Pulmonary Embolism and Pulmonary Vascular Disease Working Committee of Respiratory Physician Branch of Chinese Medical Doctor Association，National Cooperative Group on Prevention and Treatment of Pulmonary Embolism and Pulmonary Vascular Disease，et al. Prevention and control recommendations of venous thromboembolism associated with COVID-19（trial）［J］. Natl Med J China，2020，100（11）：808-813. doi：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.0007.

［8］ BARBAR S，NOVENTA F，ROSSETTO V，et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism：the Padua Prediction Score［J］. J Thromb Haemost，2010，8（11）：2450-2457. doi：10.1111/j.1538-7836.2010.04044.x.

［9］ ROSENBERG D，EICHORN A，ALARCON M，et al. External validation of the risk assessment model of the International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism （IMPROVE） for medical patients in a tertiary health system［J］. J Am Heart Assoc，2014，3（6）：e001152. doi：10.1161/JAHA.114.001152.

［10］ SIMONNEAU G，LAPORTE S，MISMETTI P，et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU（0.3 mL）vs. enoxaparin 4000 IU（40 mg）in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer［J］. J Thromb Haemost，2006，4（8）：1693-1700. doi：10.1111/j.1538-7836.2006.02083.x.

（2023-02-12收稿 2023-05-12修回）

（本文編輯 李鵬）