郭玉峰　劉玉梅　畢秀增　郭俊麟　孫莉　王維秀　楊定位

摘要：目的 探討成人腎病綜合征患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度與尿蛋白的相關(guān)性。方法 選擇內(nèi)科收治的住院患者112例，按照尿蛋白檢測結(jié)果分為正常尿蛋白組28例（56眼）、輕度異常尿蛋白組30例（58眼）、中度異常尿蛋白組27例（51眼）、腎病綜合征組27例（53眼）。利用光學(xué)相干斷層掃描儀（OCT）測量黃斑中央?yún)^(qū)（Center）、內(nèi)環(huán)顳側(cè)（InT）、內(nèi)環(huán)上方（InS）、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)（InN）、內(nèi)環(huán)下方（InI）、外環(huán)顳側(cè)（OutT）、外環(huán)上方（OutS）、外環(huán)下方（OutI）、外環(huán)鼻側(cè)（OutN）9個區(qū)域視網(wǎng)膜平均厚度，采用相關(guān)比率E2對各組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白分級進行相關(guān)性分析。結(jié)果 輕度異常尿蛋白組黃斑區(qū)Center、InT、InN和InI視網(wǎng)膜平均厚度高于正常尿蛋白組，中度異常尿蛋白組黃斑區(qū)Center、InT、InS、InN、InI和OutN視網(wǎng)膜平均厚度低于輕度異常尿蛋白組，腎病綜合征組黃斑區(qū)InT、InS、InN和InI視網(wǎng)膜平均厚度高于中度異常尿蛋白組（均P＜0.05）。黃斑區(qū)InT、InS、InN、InI視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度呈中度相關(guān)（0.06≤E2＜0.16），Center、OutN視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度的相關(guān)性較弱（E2＜0.06）。結(jié)論 黃斑區(qū)InT、InS、InN、InI視網(wǎng)膜平均厚度有可能成為成人腎病綜合征早期病變的生物標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：腎病綜合征；體層攝影術(shù)，光學(xué)相干；尿蛋白；黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度

中圖分類號：R771.3文獻標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221421

Correlation between macular retinal thickness and urinary protein in adult patients with nephrotic syndrome

GUO Yufeng LIU Yumei BI Xiuzeng GUO Junlin SUN Li WANG Weixiu YANG Dingwei

1 Department of Ophthalmology， 2 Department of Nephrology， Tianjin Hospital， Tianjin 300211， China

Abstract： Objective To investigate the correlation between retinal thickness in macular area and urinary protein in adult patients with nephrotic syndrome. Methods A total of 112 inpatients admitted to the internal medicine department were selected and divided into the normal urine protein group （28 cases， 56 eyes）， the mildly abnormal urine protein group （30 cases， 58 eyes）， the moderately abnormal urine protein group （27 cases， 51 eyes） and the nephrotic syndrome group （27 cases， 53 eyes） according to results of urine protein detection. Optical coherence tomography （OCT） was used to measure the average retinal thickness of the nine divisions in the macula regions， including the central region （Center）， temporal side of the inner ring （InT）， superior the inner ring （InS）， nasal side of the inner ring （InN）， inferior the inner ring （InI）， temporal side of the outer ring （OutT）， superior the outer ring （OutS）， inferior the outer ring （OutI） and nasal side of the outer ring （OutN）. The correlation ratio E2 was used to analyze the correlation between the mean retinal thickness of different macular regions and the grading of urinary protein in each group. Results The mean retinal thickness of Center， InT， InN and InI in the macular area was higher in the mildly abnormal urine protein group than that in the normal urine protein group. The mean retinal thickness of Center， InT， InS， InN， InI and OutN in the macular area was lower in the moderately abnormal urine protein group than that in the mildly abnormal urine protein group， and the mean retinal thickness of InT， InS， InN and InI in the macular area was higher in the nephrotic syndrome group than that in the moderately abnormal urinary protein group （All P＜0.05）. The mean retinal thickness of InT， InS， InN and InI in macular area was moderately correlated with the severity of urinary protein group （0.06≤E2＜0.16）， while the mean retinal thickness of Center and OutN in macular area was weakly correlated with the severity of urinary protein group （E2＜0.06）. Conclusion The mean retinal thickness of InT， InS， InN and InI in macular area may be biomarkers of early lesions of adult nephrotic syndrome.

Key words： nephrotic syndrome; tomography， optical coherence; urine protein; macular retinal thickness

腎臟和眼睛在結(jié)構(gòu)、發(fā)育、遺傳路徑上有諸多相似之處［1］。腎小球和脈絡(luò)膜具有結(jié)構(gòu)相似的血管網(wǎng)絡(luò)；血視網(wǎng)膜內(nèi)屏障和腎小球濾過屏障具有相似的發(fā)育路徑；腎素-血管緊張素-醛固酮激素系統(tǒng)存在于眼睛和腎臟中［2］。腎病綜合征患者可出現(xiàn)眼底的漿液性視網(wǎng)膜脫離［3-5］、黃斑水腫［6］、視網(wǎng)膜色素上皮脫離［4］和脈絡(luò)膜新生血管［7］等并發(fā)癥。慢性腎病患者可出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜微血管重建和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜變?。?］。近年來，對于眼睛和腎臟之間同源性的研究不斷涌現(xiàn)，其中臨床個案報道較多，成人腎病綜合征患者腎與眼的關(guān)系研究尚鮮見。腎病綜合征是由一組有類似的臨床表現(xiàn)、不同的病因及病理表現(xiàn)的腎臟疾病構(gòu)成的臨床癥候群。這組疾病的臨床表現(xiàn)有相似之處，均具有大量蛋白尿這一突出特征［9］。本研究通過分析無可見視網(wǎng)膜病變的成人腎病綜合征患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度與尿蛋白的相關(guān)性，探討黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度改變與腎臟損傷的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年7月—2022年7月于天津醫(yī)院內(nèi)科住院的患者112例，其中男87例，女25例；年齡52～87歲，平均（67.30±7.31）歲；右眼112眼，左眼106眼。依據(jù)患者尿蛋白定性檢測、24 h尿微量白蛋白定量檢測和尿蛋白定量檢測結(jié)果進行分組。正常尿蛋白組（A組），尿蛋白定性（-）、24 h尿微量白蛋白≤20 mg/L、尿蛋白定量＜150 mg/24 h；輕度異常尿蛋白組（B組），尿蛋白定性（±）、20 mg/L＜24 h尿微量白蛋白＜200 mg/L、150 mg/24 h≤尿蛋白定量＜500 mg/24 h；中度異常尿蛋白組（C組），尿蛋白定性（+～+++）、24 h尿微量白蛋白≥200 mg/L、500 mg/24 h≤尿蛋白定量＜3 500 mg/24 h；腎病綜合征組（D組），尿蛋白定性（++++）、24 h尿微量白蛋白≥200 mg/L、尿蛋白定量≥3 500 mg/24 h。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審查（倫理編號：2020醫(yī)倫審079）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞50歲；最佳矯正視力≥4.3，眼壓在正常范圍（10～21 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；屈光不正等效球鏡在+3.0 D～-6.0 D之間；眼部屈光間質(zhì)清晰；眼底鏡檢查未見明顯異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：青光眼患者；有明確玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜疾病病史；有眼科干預(yù)手術(shù)史，如激光光凝、抗血管內(nèi)皮生長因子玻璃體腔注射和玻璃體切除術(shù)；有眼部外傷病史；伴有嚴(yán)重的全身疾病患者，如控制不良的高血壓、糖尿病、高脂血癥、血液疾病等。

1.3 檢查方法

患者均行裂隙燈顯微鏡、眼底鏡、最佳矯正視力（BCVA）、非接觸式眼壓（NT-510，NIDEK，Japan）、光學(xué)相干斷層掃描（3D OCT-2000，TOPCON，Japan）檢查，同一患者的所有檢查均在1 d內(nèi)由專業(yè)醫(yī)技人員完成操作。

患者均行免散瞳OCT檢查，在暗室環(huán)境下進行，每只眼睛進行3次掃描，應(yīng)用黃斑區(qū)6 mm×6 mm、立方體512×128 OCT掃描模式。以黃斑中心凹為圓心，以直徑1 000 μm、3 000 μm、6 000 μm畫圓，中央?yún)^(qū)獨立，再按照上、下、鼻、顳在內(nèi)、外圓間分區(qū)（圖1），獲取黃斑中央?yún)^(qū)（Center）、內(nèi)環(huán)顳側(cè)（InT）、內(nèi)環(huán)上方（InS）、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)（InN）、內(nèi)環(huán)下方（InI）、外環(huán)顳側(cè)（OutT）、外環(huán)上方（OutS）、外環(huán)下方（OutI）、外環(huán)鼻側(cè)（OutN）9個區(qū)域的區(qū)域內(nèi)黃斑視網(wǎng)膜厚度平均值。3次檢查結(jié)果由1名高年資眼科病醫(yī)師審查，記錄最佳測量結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD-t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ²檢驗；相關(guān)性分析采用相關(guān)比率（Eta平方系數(shù)，E²），E²＜0.06為弱相關(guān)，0.06≤E2＜0.16為中度相關(guān)，E2≥0.16為強相關(guān)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較

各組性別、年齡、眼別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 各組各區(qū)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均厚度比較分析

與A組比較，B組黃斑區(qū)Center、InT、InN和InI視網(wǎng)膜平均厚度增加（P＜0.05），InS和OutN差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與B組比較，C組黃斑區(qū)Center、InT、InS、InN、InI和OutN視網(wǎng)膜平均厚度均減少（P＜0.05）；與C組比較，D組黃斑區(qū)InT、InS、InN和InI視網(wǎng)膜平均厚度增加（P＜0.05），Center和OutN差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組黃斑區(qū)OutT、OutS、OutI視網(wǎng)膜平均厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 黃斑區(qū)各區(qū)視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

采用相關(guān)比率E2對黃斑區(qū)Center、InT、InS、InN、InI、OutN視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，InT、InS、InN、InI視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度呈中度相關(guān)，Center、OutN視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度的相關(guān)關(guān)系較弱，見表3。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，正常尿蛋白組、輕度異常尿蛋白組、中度異常尿蛋白組、腎病綜合征組黃斑區(qū)Center、InT、InS、InN、InI、OutN視網(wǎng)膜平均厚度存在差異，提示尿蛋白的出現(xiàn)對黃斑區(qū)以中心凹為中心、直徑3 000 μm圓形區(qū)域以及向視盤方向以中心凹為中心、半徑3 000 μm與水平線上下各夾角45°的扇形區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜厚度影響顯著，這可能與黃斑區(qū)獨特的凹形解剖結(jié)構(gòu)、黃斑中央存在直徑為400～500 μm的無血管區(qū)、視盤與黃斑之間的視盤周圍放射狀毛細(xì)血管較短有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著尿蛋白嚴(yán)重程度的變化，黃斑區(qū)Center、InT、InS、InN、InI、OutN大部分區(qū)域視網(wǎng)膜平均厚度有改變，且有從正常到升高，再下降，復(fù)又升高的變化。Yao等［10-11］研究發(fā)現(xiàn)，成人和兒童原發(fā)性腎病綜合征患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度高于正常對照組，與本研究結(jié)果相似。本研究選取的研究對象眼底鏡檢查未見明顯異常，不伴有嚴(yán)重的全身性疾患，以老年人居多。老年腎病綜合征患者常合并多種慢性疾病，病理類型及病因復(fù)雜［12-13］，疾病譜與年輕患者不同［14］，蛋白尿的增加可能是由高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、腎炎、腎盂腎炎等多種因素引起的。機體衰老時微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能障礙，對組織氧合、營養(yǎng)輸送、廢物清除產(chǎn)生不利影響［15］。滕娟等［16］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜在臨床靜息期，正常白蛋白尿組和微量白蛋白尿組黃斑區(qū)各層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流密度（macular vascular density，MVD）均降低，且微量白蛋白尿出現(xiàn)后，深層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管MVD明顯降低，黃斑中心凹無血管區(qū)增大，表明視網(wǎng)膜微循環(huán)的改變先于微量白蛋白尿的出現(xiàn)，與Cankurtaran等［17］研究結(jié)果一致。Yao等［10］研究發(fā)現(xiàn)，成年原發(fā)性腎病綜合征患者較健康成人黃斑區(qū)血管密度降低。以上研究提示黃斑區(qū)血管密度降低可能是導(dǎo)致尿蛋白異常患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度改變的關(guān)鍵。

本研究按照尿蛋白檢查結(jié)果分組，4組模擬尿蛋白從正常、輕度異常、中度異常逐漸發(fā)展到腎病綜合征的過程。依據(jù)本研究結(jié)果筆者推測，成人尤其是老年腎病綜合征患者，在微量蛋白尿出現(xiàn)之前視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙已經(jīng)出現(xiàn)，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度降低；尿微量白蛋白出現(xiàn)時，血管內(nèi)皮功能障礙［18］，出現(xiàn)細(xì)胞外間隙水腫，血管滲出物或細(xì)胞碎片積聚［8］，視網(wǎng)膜水腫、厚度增加［19］，且視網(wǎng)膜毛細(xì)血管進一步受損；隨著病情進展，尿蛋白進一步增多，血漿白蛋白減少，血漿滲透壓下降，血視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞，視網(wǎng)膜水腫會進一步加重［20］。但如果黃斑區(qū)各層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)退化萎縮，黃斑區(qū)處在缺血狀態(tài)，在視網(wǎng)膜色素上皮完整、血視網(wǎng)膜外屏障功能完好時，水分向脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移，且部分視網(wǎng)膜間隙內(nèi)的白蛋白擴散到玻璃體中［21］。部分受損組織萎縮，黃斑水腫反而減輕，直至腎病綜合征出現(xiàn)，黃斑區(qū)血管密度及黃斑區(qū)供血進一步下降，但大量蛋白尿?qū)е碌牡偷鞍籽Y以及血視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障的進一步破壞，代償功能不及，黃斑水腫再次出現(xiàn)。

Farrah等［8］研究認(rèn)為，腎臟損傷的組織學(xué)標(biāo)記與臨床和臨床前期OCT檢測到的視網(wǎng)膜微血管病理循環(huán)存在聯(lián)系。本研究應(yīng)用方便、無創(chuàng)、定量、微米級的OCT檢查黃斑區(qū)視網(wǎng)膜，顯示黃斑區(qū)InT、InS、InN、InI視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度呈中度相關(guān)，Center、OutN視網(wǎng)膜平均厚度與尿蛋白嚴(yán)重程度的相關(guān)性較弱，提示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度與尿蛋白分級間存在關(guān)聯(lián)，黃斑區(qū)InT、InS、InN、InI視網(wǎng)膜平均厚度可能亦可作為成人腎病綜合征組織學(xué)標(biāo)志物。但本研究為小樣本探索性研究，存在局限性，有待大樣本、前瞻性縱向研究進一步驗證。

參考文獻

［1］ WONG C W，WONG T Y，CHENG C Y，et al. Kidney and eye diseases：common risk factors，etiological mechanisms，and pathways［J］. Kidney Int，2014，85（6）：1290-1302. doi：10.1038/ki.2013.491.

［2］ FURSOVA A Z，DERBENEVA A S，VASILYEVA M A，et al. Development，clinical manifestations and diagnosis of retinal changes in chronic kidney disease［J］. Vestn Oftalmol，2021，137（1）：107-114. doi：10.17116/oftalma2021137011107.

［3］ BILGE A D，YAYLALI S A，YAVUZ S，et al. Bilateral serous macular detachment in a patient with nephrotic syndrome［J］. Retin Cases Brief Rep，2018，12（3）：260-262. doi：10.1097/ICB.0000000000000487.

［4］ HAGER A，WIEGAND W. Bilateral serous detachment of the neurosensory retina and retinal pigment epithelium with rip of the peripheral pigment epithelium［J］. Ophthalmologe，2006，103（11）：966-970. doi：10.1007/s00347-006-1437-1.

［5］ IZZEDINE H，F(xiàn)ARDEAU C，GAUTHIER M，et al. Bilateral serous retinal detachment as a presenting sign of nephrotic syndrome［J］. Intern Med，2014，53（22）：2609-2613. doi：10.2169/internalmedicine.53.2720.

［6］ DE BENEDETTO U，PASTORE M R，BATTAGLIA PARODI M，et al. Retinal involvement in nephrotic syndrome secondary to minimal change disease［J］. Eur J Ophthalmol，2012，22（5）：843-845. doi：10.5301/ejo.5000153.

［7］ GAMBATO T，F(xiàn)RANCESCUTTI L，LANZETTA P. Choroidal neovascularization in primary membranous nephropathy ［J］. Am J Case Rep，2020，21：e923454. doi：10.12659/AJCR.923454.

［8］ FARRAH T E，DHILLON B，KEANE P A，et al. The eye，the kidney，and cardiovascular disease：old concepts，better tools，and new horizons［J］. Kidney Int，2020，98（2）：323-342. doi：10.1016/j.kint.2020.01.039.

［9］ 梅長林. 腎病綜合征［M］. 北京：科學(xué)出版社，2012：1-2. MEI C L. Nephrotic Syndrome［M］. Beijing：Science Press，2012：1-2.

［10］ YAO T，HE Y，HUANG L，et al. Quantitative vessel density analysis of macular and peripapillary areas by optical coherence tomography angiography in adults with primary nephrotic syndrome［J］. Microvasc Res，2022，144：104407. doi：10.1016/j.mvr.2022.104407.

［11］ ZHANG W，ZHANG Y，KANG L，et al. Retinal and choroidal thickness in paediatric patients with hypoalbuminaemia caused by nephrotic syndrome［J］. BMC Ophthalmol，2019，19（1）：44. doi：10.1186/s12886-019-1050-0.

［12］ 陶琳，劉改靈，邵鳳民，等. 老年腎病綜合征患者臨床特征及心血管事件發(fā)病率［J］. 中國老年學(xué)雜志，2022，42（11）：2713-2715. TAO L，LIU G L，SHAO F M，et al. Clinical characteristics and incidence of cardiovascular events in elderly patients with nephrotic syndrome［J］. Chinese Journal of Gerontology，2022，42（11）：2713-2715.

［13］ 劉玲玲. 老年腎病綜合征的臨床病理分析及不同治療方法的療效比較［D］. 承德：承德醫(yī)學(xué)院，2021. LIU L L. Clinicopathological analysis of elderly nephrotic syndrome and comparison of therapeutic effects under different treatment methods［D］. Chengde：Chengde Medical College，2021. doi：10.27691/d.cnki.gcdyx.2021.000157.

［14］ 楊光，趙佳慧，程慶礫. 老年腎病綜合征的特點與診治［J］. 中國臨床保健雜志，2020，23（1）：31-35. YANG G，ZHAO J H，CHENG Q L. Characteristics and diagnosis of nephrotic syndrome in the elderly［J］. Chin J Clin Healthc，2020，23（1）：31-35.

［15］ UNGVARI Z，TARANTINI S，SOROND F，et al. Mechanisms of vascular aging，a geroscience perspective：JACC focus seminar［J］. J Am Coll Cardiol，2020，75（8）：931-941. doi：10.1016/j.jacc.2019.11.061.

［16］ 滕娟，余海躍，陳志萍，等. 2型糖尿病患者尿微量白蛋白含量與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)相關(guān)性分析［J］. 眼科新進展，2020，40（10）：952-956． TENG J，YU H Y，CHE Z P，et al. Correlation analysis between microalbumin changes and macular retinal microcirculation in type 2 diabetic patients［J］. Rec Adv Ophthal，2020，40（10）：952-956.

［17］ CANKURTARAN V，INANC M，TEKIN K，et al. Retinal microcirculation in predicting diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients without retinopathy［J］. Ophthalmologica，2020，243（4）：271-279. doi：10.1159/000504943.

［18］ OCHODNICKY P，HENNING R H，VAN DOKKUM R P，et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction：emerging targets for primary prevention of end-organ damage［J］. J Cardiovasc Pharmacol，2006，47（Suppl 2）：S151-S176. doi：10.1097/00005344-200606001-00009.

［19］ DARUICH A，MATET A，MOULIN A，et al. Mechanisms of macular edema： beyond the surface［J］. Prog Retin Eye Res，2018，63：20-68. doi：10.1016/j.preteyeres.2017.10.006.

［20］ KHATRI A，PANDEY A，JOSHI K，et al. Redefining response in wet AMD to anti VEGF therapy based on non-OCTA versus OCTA evaluation［J］. Eur J Ophthalmol，2021，32（5）：2719-2725. doi：10.1177/11206721211059349.

［21］ SCHOLL S，AUGUSTIN A，LOEWENSTEIN A，et al. General pathophysiology of macular edema［J］. Eur J Ophthalmol，2011，21（Suppl 6）：S10-9. doi：10.5301/EJO.2010.6050.

（2022-09-14收稿 2023-02-06修回）

（本文編輯 陳麗潔）