余才翰 張 鳳 王 震

湖北科技學院醫(yī)學部藥學院,湖北省咸寧市 437100

近年來靶向和免疫治療藥物的增加,以及腫瘤治療設備的改進延長了晚期癌癥患者預期壽命。這導致越來越多的患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和癌癥誘發(fā)的骨痛(CIBP)發(fā)作。CIBP是一種嚴重干擾功能和生活質(zhì)量的致殘性、慢性、病態(tài)的狀態(tài)。CIBP具有復雜的多因素病理生理機制,涉及腫瘤細胞、骨細胞、炎癥微環(huán)境和神經(jīng)元組織。疼痛是癌癥的第一征兆,大多數(shù)人在患病過程中會經(jīng)歷中度至重度疼痛。癌癥疼痛可以在疾病過程中的任何時候出現(xiàn);它通常隨著疾病進展而增加,因此75%～90%的轉(zhuǎn)移性或晚期癌癥患者將經(jīng)歷顯著的癌癥疼痛[1-2]。因此,癌痛不僅會造成嚴重的痛苦,而且會導致生活質(zhì)量的降低,提高治療費用。一些最常見的腫瘤(乳腺、前列腺、甲狀腺、腎臟和肺)均有強烈轉(zhuǎn)移到骨骼的傾向。腫瘤生長在骨骼導致疼痛、高鈣血癥、貧血,增加易感性感染、骨骼骨折、脊髓受壓、脊柱不穩(wěn)定、活動能力下降,這些都影響患者的功能狀態(tài)、生活質(zhì)量和生存[3]。

1 癌痛的分子機制

癌痛患者所經(jīng)歷的疼痛機制很復雜,它包含了多個方面的相互作用,有腫瘤細胞、骨細胞、活化的炎癥細胞、神經(jīng)元之間的相互作用,以及炎癥和神經(jīng)病變過程中,外周和中樞水平上發(fā)生的變化[4]。

1.1 機械、化學、熱敏感通道的激活 正常情況下骨中的痛覺感受器處于沉默狀態(tài),當感覺神經(jīng)纖維發(fā)生機械性扭曲,如骨折時,支配骨骼的傷害性感受器會在幾秒鐘內(nèi)做出反應,將機械性扭曲傳入脊髓、大腦[5]。骨膜、骨皮質(zhì)和骨髓主要是由A-δ感覺纖維和C纖維支配的,這些纖維主要存在于骨膜內(nèi),對于傷害性刺激敏感。A-δ感覺纖維和C纖維被機械畸變、酸性環(huán)境以及髓內(nèi)壓力增加而激活,活化后的纖維能被炎性介質(zhì)、磷酸化的酸敏感離子通道、細胞因子以及上調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子敏化,這會導致疼痛感覺的改變,對于正常人來說是正常非傷害性刺激,但對患者就變成了傷害性刺激。骨會產(chǎn)生一些神經(jīng)營養(yǎng)因子與A-δ感覺纖維和C纖維上的受體結(jié)合,然后這些纖維就會開始發(fā)芽,骨的神經(jīng)支配的密度增加,使得骨對傷害性刺激更加敏感[6]。破骨細胞誘導的酸中毒也可推動骨痛,過度的破骨細胞活動,產(chǎn)生低酸堿值,刺激由支配骨的感覺神經(jīng)纖維表達的酸感離子通道如辣椒素受體1(Transient receptor potential cation channel, subfamily V,TRPV1)、酸敏感離子通道(Acid-sensing ion channels,ASICs),使得離子通道激活,產(chǎn)生疼痛感覺改變。

1.2 骨痛覺感受器的敏化 腫瘤細胞引起的傷害性刺激不僅可以刺激感覺神經(jīng)元的表達,還使得一些信號肽和通道發(fā)生變化,從而引起外周敏化,使得痛覺感受器閾值降低,對傷害性刺激高度敏感[7]。腫瘤細胞分泌的表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子前列腺素、緩激肽等與痛覺感受器表達的炎癥相關(guān)受體如神經(jīng)生長因子、緩激肽受體等結(jié)合,使得檢測骨中有害刺激的感覺神經(jīng)元敏化。

1.3 膠質(zhì)細胞活化 小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的免疫和防御細胞。在對外界刺激和傷害的反應中,它們迅速轉(zhuǎn)變?yōu)闃O化狀態(tài)。最近的研究還表明,在骨癌痛的病理生理過程中,小膠質(zhì)細胞在中樞過度活躍狀態(tài)以及神經(jīng)損傷后背角神經(jīng)元的多次改變中發(fā)揮重要作用[8-9]。此外,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)被證實廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中,并以旁分泌或自分泌的方式滋養(yǎng)神經(jīng)。它還被證明可以通過激活小膠質(zhì)細胞來增加神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性。此外,有學者發(fā)現(xiàn)BDNF通過刺激與PI3K-p38-PKA信號耦合的TrkB來增強T型Ca2+電流,從而誘導感覺神經(jīng)元過度興奮性[10]。有研究表明,脊髓中的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞在源于神經(jīng)損傷和炎癥組織誘發(fā)和維持持續(xù)性疼痛[11-12],在多重病理條件下,星形膠質(zhì)細胞被激活,這與膠質(zhì)纖維酸性蛋白的肥大和上調(diào)有關(guān),這通常被認為是持續(xù)性疼痛加劇狀態(tài)的原因[13]。此外,被激活的星形膠質(zhì)細胞可以釋放不同的炎癥細胞因子,如白介素-1和腫瘤壞死因子-α[14]。一方面,這些活性物質(zhì)作用于神經(jīng)元上相應的受體,導致疼痛。另一方面,它們激活更多的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞,從而產(chǎn)生正反饋,并最終參與慢性疼痛的誘導和維持。在這些物質(zhì)中,ATP從受損細胞中釋放出來,影響周圍的細胞(尤其是神經(jīng)細胞),細胞表面P2受體作為細胞間介質(zhì)[15]。此外,一些研究表明,ROS可以通過參與疼痛維持(而非引發(fā))小膠質(zhì)細胞的激活。有結(jié)果表明,活性氧清除劑(n-叔丁基-a-苯基硝酮、PBN和4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基,Tempol)對骨癌痛有明顯的緩解作用[16]。疼痛敏感性的調(diào)節(jié)與促炎介質(zhì)的組裝有關(guān),導致中樞和外周敏感化,并引發(fā)慢性疼痛[17]。

1.4 中樞敏化 中樞敏化是一種對疼痛或瘙癢超敏感的狀態(tài),定義為強烈刺激、嚴重組織損傷或連續(xù)的有害輸入后,脊髓背角神經(jīng)元的體感過度、興奮性增加或突觸傳遞增強[18]。骨癌痛動物模型中,接受傷害性刺激的脊髓段出現(xiàn)了神經(jīng)生化重建即中樞敏化,神經(jīng)生化重建放大疼痛信號,使得原來的非傷害性刺激變成了傷害性刺激。中樞敏化的機制有兩種說法:(1)重復傷害性刺激使肌啡肽增加,激活N-甲基-D-天冬氨酸受體,感覺神經(jīng)元中鈣離子增加,從而導致痛覺過敏;(2)重復性傷害性刺激使嘌呤受體增加,與腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合后,產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,與脊髓感覺神經(jīng)元上的各種受體結(jié)合,導致中樞敏化。值得注意的是,骨癌痛常表現(xiàn)為持續(xù)性慢性疼痛,近期研究支持慢性疼痛與扣帶皮層、前額葉皮層和腹側(cè)紋狀體的關(guān)系[19]。

1.5 線粒體的動態(tài)變化 神經(jīng)元是代謝極其活躍的細胞,其能量需求依賴于線粒體功能,線粒體是動態(tài)細胞器,在細胞存活、能量代謝、突觸可塑性方面發(fā)揮著重要作用,線粒體裂變維持著線粒體的結(jié)構(gòu)變化,其功能障礙與多種疾病相關(guān),如神經(jīng)退行性疾病、癌癥等。動力相關(guān)蛋白1是線粒體裂變的關(guān)鍵蛋白,其維持線粒體外膜融合,研究表明動力相關(guān)蛋白1失調(diào)與線粒體障礙介導的疼痛相關(guān)。

2 癌痛的治療方法

2.1 放射治療 放療是治療骨癌的一種常用方法,放射療法可強有力地影響骨癌癌細胞的繁殖能力。其目的主要包括控制骨癌發(fā)展、控制癌細胞擴散、單純止痛等。放射療法可以單獨用于骨癌的治療,比如骨尤文肉瘤。放射治療有一定的適應證,多用于骨原發(fā)網(wǎng)狀細胞肉瘤、未分化網(wǎng)狀細胞肉瘤以及多發(fā)骨髓瘤、尤文肉瘤等單發(fā)病灶的治療,可有效地控制局部病灶。放射治療也可用于手術(shù)治療后,如不能徹底切除的椎體巨細胞瘤手術(shù),可以輔以放射治療,有助于增強治療的效果?；と饬鲆约镑疚膊康募顾髁?手術(shù)切除后也同樣可以使用放射治療,防止此病的復發(fā)。對于無法進行手術(shù)切除的骨癌患者,可進行姑息性放射治療,如部位隱蔽的軀干骨肉瘤可采用放射治療,以控制腫瘤的生長。另外,骨轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)過放射治療后也可有助于緩解患者的疼痛,在一定程度上抑制腫瘤細胞的生長。但放療也有很多缺點,放療后患者常感覺惡心、嘔吐,精神不佳,頭發(fā)大量掉落,且費用昂貴。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)措施包括固定或重建不穩(wěn)定的脊柱或即將發(fā)生的骨折,椎體增強術(shù),以及對椎體骨轉(zhuǎn)移伴硬膜外延伸的手術(shù)減壓。這些措施通常需要6個月以上的預期壽命和良好的性能狀態(tài)(PS)。外束放療或立體定向體放療常被要求作為額外疼痛控制的輔助治療。預期壽命有限和PS差的CIBP患者不能進行手術(shù)疼痛控制,只能進行放療[20]。或者將患者骨頭取出,刮除骨頭上的腫瘤后,再將骨頭放入患者體內(nèi),該方法適用于范圍較小的骨巨細胞瘤;截除術(shù)是將長有腫瘤的一段骨干整段截除,適用于破壞范圍較大的巨細胞瘤和一些低度的惡性腫瘤。

2.3 鎮(zhèn)痛藥 世界衛(wèi)生組織提出了一項癌癥疼痛治療策略,該策略基于從非阿片類藥物到弱阿片類藥物再到強阿片類藥物的三步止痛階梯。非阿片類鎮(zhèn)痛藥用于第一步,包括對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥(NSAIDs)。這些癥狀表現(xiàn)為輕微疼痛的情況下,根據(jù)世衛(wèi)組織的分級建議,第1步也可以作為后續(xù)步驟的一個選項。弱阿片類藥物包括曲馬多、氫可酮和可待因(第2步),適用于輕度至中度疼痛。世衛(wèi)組織階梯的第三步包括嗎啡、芬太尼、丁丙諾啡和他噴多等強效阿片類藥物,適用于中度至重度疼痛。一些學者建議低劑量口服嗎啡作為輕度到中度疼痛的弱阿片類藥物的替代品,因為弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果不足和上限效應。關(guān)于抗抑郁藥、抗驚厥藥和類固醇在CIBP中的療效的證據(jù)是缺乏的,這些不應用作輔助治療。阿片類藥物已被證明是高度成癮性的,過量使用有可能致命,因為其劑量限制作用和對骨重塑的負面影響,這使得它們用于治療非常強烈和持久的疼痛都很危險。此外,服用阿片類藥物治療慢性疼痛的患者會迅速產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受性,隨著時間的推移,往往無法達到同樣的疼痛緩解效果。阿片類藥物可以減緩或阻止骨重建,甚至增加骨脆性,給正在接受CIBP治療的患者增加了額外的負擔,極大地阻礙了骨癌的治療[21]。

2.4 放射性藥物治療 骨靶向放射性同位素包括α發(fā)射的鐳-223和β發(fā)射的鍶-89、釤-153和錸-186。對于彌漫性轉(zhuǎn)移的成骨細胞病變,放射性同位素治療可以在多個部位實現(xiàn)有效的疼痛控制。Cochrane數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)綜述評估了骨轉(zhuǎn)移患者使用放射性同位素改善疼痛的有效性和安全性,并觀察到完全緩解疼痛的微小益處。由此得出結(jié)論,放射性同位素可能在1～6個月的時間內(nèi)完全緩解疼痛,而不增加止痛劑的使用,然而,這是以白細胞減少和血小板減少為代價的。鐳-223在成骨細胞部位與羥基磷灰石形成復合物,并發(fā)射高能、短程的阿爾法粒子。這誘導核酸鏈斷裂,從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。鐳-223已在去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中進行了評估已經(jīng)證明可以改善包括疼痛在內(nèi)的骨骼相關(guān)事件(SREs)。鐳-223被推薦為有癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC的同位素選擇,但沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。鐳-223除了降低SREs外,還具有生存優(yōu)勢。與其他同位素相比,鐳-223的骨髓毒性較小。因擔心骨髓抑制鐳-223不宜與化療同時使用,可以與破骨細胞抑制劑一起使用[22]。釤-153和鍶-89可用于各種實體器官癌癥繼發(fā)的疼痛性成骨骨轉(zhuǎn)移患者。

2.5 靶點治療 雙膦酸鹽療法,雙膦酸鹽抑制腫瘤環(huán)境的炎癥發(fā)展;抑制骨與軟骨的礦化;抑制前體向成熟破骨細胞的轉(zhuǎn)化和增殖,以及它們的聚合和吸收能力;減少骨源性腫瘤生長因子的釋放;通過抑制血管生成影響腫瘤生長。研究表明,長期使用雙膦酸鹽可持續(xù)減輕疼痛,其效果可與放療相媲美[21]?；谥械荣|(zhì)量的證據(jù),世衛(wèi)組織強烈建議使用雙膦酸鹽來預防和治療CIBP[23]。氯膦酸鹽、替洛膦酸鹽和依替膦酸鹽是簡單的雙膦酸鹽,而伊班膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利森膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、奈瑞膦酸鹽和唑來膦酸鹽是含氮的雙膦酸鹽。雙膦酸鹽通過腎臟排泄,會對患者的腎導致一定的損傷,還會引起頜骨骨損傷、嚴重的低鈣血癥的不良反應,既往存在的低鈣血癥或維生素D缺乏癥需要在雙膦酸鹽治療之前加以糾正,應定期監(jiān)測血清水平。

單克隆抗體,如denosumab、tanezumab,RANKL與RANK的結(jié)合可促進破骨細胞的增殖和成熟,denosumab阻斷兩者的結(jié)合,從而抑制前體向成熟破骨細胞的轉(zhuǎn)化和增殖,達到緩解骨痛的目的,denosumab在鎮(zhèn)痛方面有一定的改善,并將中度至重度疼痛的恢復再延遲3個月。它沒有急性期反應,可以通過皮下途徑給藥。不需要監(jiān)測腎功能和對已存在的腎功能不全者進行劑量調(diào)整。與雙膦酸鹽相比,頜骨骨損傷和低鈣血癥發(fā)作的頻率可能增加。與雙膦酸鹽相比,denosumab的使用沒有多少好處,考慮到治療成本相對較高,世衛(wèi)組織不建議使用。tanezumab阻礙神經(jīng)生長因子和原肌球蛋白激酶A受體的結(jié)合,抑制神經(jīng)纖維的萌發(fā)。

2.6 消融治療 對于全身治療或放射治療難治的CIBP患者,消融治療通常是有幫助的。其中包括冷凍消融、射頻消融、微波消融和高頻聚焦超聲。這些燒蝕技術(shù)背后的基本原理是通過不同的作用機制傳遞高能來實現(xiàn)細胞損傷。其效果可直接達到腫瘤壞死,也可通過局部神經(jīng)松解間接達到。應用程序需要圖像引導。消融療法的效力和療效很高,超過80%的患者實現(xiàn)了有效的疼痛控制和阿片類藥物用量的減少[24]。

3 展望

骨癌痛的分子機制復雜,涉及多個方面,目前的研究還不全面,現(xiàn)有的治療方法有很多局限性,患者在治療過程同樣疼痛難忍,在治療過程中承受著經(jīng)濟與身體的雙重壓力,研究出緩解骨癌痛的藥物迫在眉睫。