梁書瑾 馮尚勇 張真穩(wěn) 1 大連醫(yī)科大學研究生院,遼寧省大連市 116044; 揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院

自身免疫性多內分泌腺病綜合征(Autoimmune polyendocrine syndromes,APS)是由于免疫耐受性喪失而導致個體在一生中同時或先后發(fā)生2種及以上自身免疫性內分泌腺病和非內分泌腺病的一組疾病群[1-2]。由于APS臨床上可表現多個內分泌或非內分泌腺體的自身免疫損害及功能變化,并非同時出現,有時相隔數年甚至數十年逐漸出現,其被廣泛歸類為自身免疫性多內分泌綜合征1型(APS Ⅰ)和多基因自身免疫性多內分泌綜合征2型(APS Ⅱ)。APS Ⅱ臨床上最常見,多見于20～30歲女性,與HLA基因型密切相關,其中多數為腺體或器官(如甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺、胰腺、性腺、垂體等)功能減退,少數表現為功能亢進。本文對1例Graves病合并1型糖尿病(T1DM)的APS Ⅱ型患者進行報道及分析,旨在加深臨床醫(yī)生對該綜合征的認識,避免漏診、誤診,及時對癥治療,提高患者生活質量,延緩疾病的進展。

1 病例資料

患者男,14歲,因“心慌、手抖、怕熱1年,惡心嘔吐3d”于2020年12月27日入住揚州大學臨床醫(yī)學院內分泌科?；颊呓?年反復出現活動后心悸、怕熱、多汗、急躁易怒、雙手發(fā)抖,體重下降5kg,嚴重時伴胸悶氣喘、全身乏力,偶爾不能行走,休息后稍緩解。近1個月出現口干多飲,3d前出現惡心嘔吐,共4次,嘔吐物為胃內容物,無腹痛腹瀉,2020年12月22日就診于揚州大學臨床醫(yī)學院門診,查甲狀腺功能提示游離三碘甲腺原氨酸(FT3)19.10pmol/L(正常參考值3.1～6.8pmol/L),游離甲狀腺素(FT4)54.10pmol/L(正常參考值12～22pmol/L),促甲狀腺激素(TSH)<0.005mIU/L (正常參考值0.27～4.2mIU/L),甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)169.00IU/ml,促甲狀腺受體抗體(TRAb)6.76。甲狀腺彩超:甲狀腺彌漫性病變伴腫大。心電圖提示竇性心動過速。擬以“甲狀腺功能亢進癥”收住入院。既往體健,其祖母患有甲狀腺功能亢進癥。入院后查體:體溫36.4℃,脈搏122次/min,呼吸20次/min,血壓148/92mmHg(1mmHg=0.133kPa),身高173cm,體重51kg,BMI 17.04kg/m2。雙眼輕度突出,Stellwag征(+),VonGrafe征(-),Joffory征(-),Mobius征(-)。氣管居中,甲狀腺Ⅱ度腫大,質軟,無壓痛,未觸及結節(jié),可聞及血管雜音。心率122次/min,律齊,胸腹部查體無異常。雙手平舉有震顫。入院后進一步檢查:隨機血糖32.74mmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1c)9.9%(正常參考值4%～6.5%),尿酮體3+,血氣分析提示代謝性酸中毒;谷氨酸脫羧酶抗體(Glutamic acid decarboxylase antibody, GAD-Ab)陽性,胰島素自身抗體(Insulin autoantibody,IAA)、胰島細胞自身抗體(Islet cell autoantibody,ICA)陰性,皮質醇、男性激素、醛固酮未見明顯異常。結合上述結果,初步診斷Graves病合并糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis,DKA)。予以補液促進酮體消除、胰島素降糖、糾正電解質紊亂、甲巰咪唑抗甲狀腺功能亢進、普萘洛爾降低心率等治療后癥狀好轉。降糖方面選擇胰島素泵強化降糖治療(門冬胰島素基礎量27IU,三餐前:早6IU,午5IU,晚6IU皮下注射),平均胰島素用量0.86IU/(kg·d),但患者血糖仍較難控制,波動在14.3～20.9mmol/L,故增加胰島素用量(門冬胰島素基礎量33IU,三餐前:早6IU,午5IU,晚5IU皮下注射),平均胰島素用量達0.98IU/(kg·d),此時血糖波動在7.1～15.9mmol/L。病情較穩(wěn)定后,進一步查空腹C肽0.58ng/ml(正常參考值1.1～4.4ng/ml),1h C肽0.56ng/ml(正常參考值3.78～11.29ng/ml),2h C肽0.62ng/ml(正常參考值2.38～11.2ng/ml),提示胰島β細胞儲備功能較差,結合青少年急性起病,體形消瘦,且GAD-Ab陽性,合并DKA,綜上,患者明確診斷Graves病合并T1DM,考慮診斷為APS Ⅱ;DKA。繼續(xù)上述治療后復查甲狀腺功能提示FT34.26pmol/L,FT422.10pmol/L,TSH<0.005mIU/L ,空腹血糖波動在8～9mmol/L,于2021年1月8日出院。出院后治療方案為甘精胰島素晚14IU,門冬胰島素早7IU,午5IU,晚5IU皮下注射,甲巰咪唑片早15mg,普萘洛爾片早中晚10mg口服。出院后隨訪血糖及甲狀腺功能均穩(wěn)定,維持原治療方案。2021年4月7日因突發(fā)腹痛伴嘔吐再次入院,隨機血糖21.03mmol/L,尿液分析提示尿酮體3+,血氣分析提示代謝性酸中毒,診斷為T1DM伴DKA ,給予補液、調整胰島素劑量、甲巰咪唑抗甲狀腺功能治療,病情緩解后出院。出院后治療方案:甘精胰島素晚22IU,門冬胰島素早8IU,午7IU,晚7IU皮下注射,甲巰咪唑片早10mg口服。

2 討論

APS是由于自身免疫功能異常而導致的2種及以上內分泌或非內分泌腺體疾病,與遺傳易感性有關,部分病例為家族性,血中可檢出腺體相關特異性自身抗體。Neufeld等[3]于1980年提出可將APS分為四種主要類型。APSⅠ型是由21號染色體上自身免疫調節(jié)基因(AIRE)突變引起的常染色體隱性疾病,存在皮膚黏膜念珠菌病、自身免疫性腎上腺皮質功能減退癥(Addison病)及自身免疫性甲狀旁腺功能減退癥三聯(lián)癥中至少2種即可診斷。APSⅡ型必須存在Addison病,同時合并T1DM及自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyriod disease,AITD)中的1種或2種,但是不伴皮膚黏膜念珠菌病和甲狀旁腺功能減退。APSⅢ型的常見疾病為AITD,合并至少1種其他自身免疫性疾病。APS Ⅳ型是排除前面3種類型以外的其他內分泌腺自身免疫性疾病的不同臨床組合[4]。根據遺傳分子學、發(fā)病機制、臨床特征等,2004年Eisenbarth和Gottlieb[5]將APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型合并為APSⅡ型,APS總體被分為APSⅠ型和APSⅡ型。出現T1DM、AITD和Addison病這3種疾病中的2種疾病即可診斷為APSⅡ型,其中以AITD合并T1DM最為常見,約占60%[6]。 APⅡ型是臨床上最常見類型,發(fā)病常較APSⅠ型晚,多在成年發(fā)病,且女性占主導地位,與人類白細胞抗原HLA-DR3/DR2或DR4/DQ8等血清型有關[7]。此外,有研究發(fā)現細胞毒T淋巴細胞相關抗原4和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型也參與APSⅡ型的發(fā)病。

國內外研究發(fā)現,AITD合并TIDM為APS Ⅱ型中最常見的臨床組合,其中AITD常表現為自身免疫性甲狀腺功能減退,以橋本氏甲狀腺炎多見,Graves病較少見[8]。本例青少年患者,首發(fā)癥狀為心慌、手抖、怕熱,近一年來體重下降5kg,因上述癥狀加重遂就診,查體雙眼輕度突出,甲狀腺Ⅱ度腫大,可聞及血管雜音,手抖征陽性,甲狀腺功能提示甲狀腺功能亢進,TRAb陽性,以“甲狀腺功能亢進癥”收住入院。入院后問診時發(fā)現其體型偏瘦,輕微脫水貌,有惡心嘔吐及乏力納差癥狀,追問病史,訴1個月來有口干、多飲、多尿,急查隨機血糖32.74mmol/L ,血氣分析提示代謝性酸中毒,尿常規(guī)示尿酮體3+,考慮存在DKA ,進一步完善HbA1c 9.9%,胰島素相關抗體提示GAD-Ab陽性,待血糖控制穩(wěn)定后饅頭餐耐量試驗及C肽提示胰島素分泌曲線低平,胰島功能較差,T1DM診斷成立;且皮質醇、醛固酮及男性激素水平正常,基本排除Addison病。綜上,本例患者血清GAD-Ab、TRAb均陽性,考慮Graves病和T1DM,累及甲狀腺及胰腺,因此診斷為APSⅡ型。針對T1DM合并DKA,早期予以補液促進酮體消失、胰島素替代治療、補充電解質等治療。由于內源性胰島素缺乏,血糖水平波動大,較難控制,故采用胰島素泵治療,根據血糖譜調節(jié)胰島素用量。經治療后復查尿酮體轉為陰性,血糖較為平穩(wěn),最終出院后給予每日4次胰島素皮下注射方案(基礎胰島素+三餐前餐時胰島素)控制血糖。此患者年齡小,處于生長發(fā)育期,從出現臨床癥狀到診斷明確歷時1年,若診治不及時,會影響其生長發(fā)育,可能會對眼睛、腎臟、血管等多器官及系統(tǒng)造成損害,導致生活質量下降,嚴重時危及生命?；颊吆笃谠俅我驉盒膰I吐入院,診斷為DKA,予以補液、胰島素泵降糖、糾正電解質紊亂等治療后好轉出院。出院后定期門診隨訪,病情穩(wěn)定。

由于APS發(fā)病機制較復雜,尚未完全明確,臨床實際工作中HLA基因分型和 AIRE位點突變篩查難以廣泛開展,目前主要以臨床癥狀、相關抗體、內分泌腺體激素水平作為主要診斷依據。從1種內分泌腺自身免疫病發(fā)展為APS可能需要數年至數十年的時間,且APS病情復雜,臨床癥狀多種多樣,部分較為隱匿,多數表現為內分泌細胞或腺體功能減退或衰竭,少數為功能亢進。目前治療上除Graves病外,主要是針對功能減退的內分泌腺體給予相應的激素替代治療或一般對癥治療[9]。研究發(fā)現,甲狀腺自身免疫性疾病通常發(fā)生在APS發(fā)病前,且Graves病患者未來發(fā)展為APS的風險較高[10],尤其是有自身免疫性疾病遺傳的患者。此例患者出現怕熱、多汗、心慌等甲狀腺功能亢進癥狀1年余,近期出現口干、多飲多尿、惡心嘔吐等糖尿病酮癥酸中毒癥狀,1年內即發(fā)展為2種內分泌疾病。APSⅡ型中,常見的AITD為甲狀腺功能減退,Graves病相對少見,該患者的治療同單獨患Graves病的治療一致。故在臨床工作中需提高對APS的認識,若發(fā)現單個內分泌腺疾病,應考慮是否有其他內分泌腺疾病同時存在,除了詳細詢問有無腺體(如腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺、性腺等)功能低下表現,還需關注有無腺體功能亢進表現,注意常規(guī)篩查甲狀腺、胰島功能及相關抗體,做好監(jiān)測和篩查,及時采取預防或治療措施以延緩疾病的進展。如T1DM需及時檢測胰島素相關抗體(IAA、ICA、GAD-Ab),AITD需檢測TPOAb、TRAb、TgAb,Addision病需檢測患者血清21-β羥化酶抗體,以便于早診斷、早治療。此例患者早期甲狀腺功能亢進較為嚴重,甲狀腺激素分泌增多,加速肝糖原分解和糖原異生,促進腸道對葡萄糖的吸收,導致血糖升高。同時Graves病患者體內代謝旺盛,胰島素降解加速,導致體內胰島素進一步缺乏,可能加重糖尿病,使得血糖難以控制,故早期積極治療Graves病非常重要,隨著甲狀腺功能亢進好轉,T1DM 的血糖水平逐漸易于控制。因此在治療過程中應定期復查其甲狀腺功能,同時密切監(jiān)測血糖水平,及時調整胰島素劑量,避免低血糖的發(fā)生。此外,該患者后期再次因為DKA入院,經治療后好轉。T1DM是胰島素絕對缺乏的內分泌疾病,當體內胰島素不足或者升糖激素不適當升高時身體無法利用葡萄糖,脂肪分解產生的大量酮體超過了自身組織利用能力范圍,積聚在體內產生酸中毒,故在T1DM治療過程中,外源性胰島素規(guī)律治療控制血糖平穩(wěn)至關重要,不能隨意中斷或自行減量,同時要注意控制飲食及加強體育鍛煉,定期自我監(jiān)測血糖。APS患者需長期內分泌科門診隨訪,遵醫(yī)囑規(guī)律用藥。隨著患者年齡的增長及病程的增加,需定期復查內分泌相關抗體來預防并早期治療相關疾病,預防危急重癥的發(fā)生,降低病死率。