劉暢，陶立波,2*

1北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生政策與技術(shù)評估中心，北京 100191；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生政策與管理學(xué)系， 北京 100191

蕁麻疹是我國常見皮膚病，是由于皮膚黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加引起的一種局限性水腫反應(yīng)，臨床上表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢［1］，患病率約為0.75%，女性患病率高于男性［2］。據(jù)相關(guān)報道［3］，2019年我國蕁麻疹患病人數(shù)約為963.61萬人。

慢性蕁麻疹是指風(fēng)團(tuán)每天發(fā)作或間歇發(fā)作，持續(xù)時間＞6周的蕁麻疹［4］。慢性蕁麻疹存在病情遷延反復(fù)、臨床療效不明確的特點，患者疾病負(fù)擔(dān)沉重，因此，如何對慢性蕁麻疹進(jìn)行合理的診治備受關(guān)注。為探尋經(jīng)濟(jì)適宜的慢性蕁麻疹治療方案，國內(nèi)外均開展了該疾病治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究。由于疾病和藥物的復(fù)雜性，不同的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型設(shè)計和分析方法會影響研究的結(jié)果和質(zhì)量，需要進(jìn)行總結(jié)與梳理。為此，本研究對中英文數(shù)據(jù)庫研究文獻(xiàn)中慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的模型和方法進(jìn)行綜述，以期為規(guī)范該疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法提供參考。

1 .資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用文獻(xiàn)檢索方式進(jìn)行文獻(xiàn)收集。納入的研究對象為慢性蕁麻疹患者，治療方案為口服治療藥物。結(jié)局指標(biāo)為成本、效果、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：公開發(fā)表的慢性蕁麻疹患者使用口服藥物治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①講座、個案報告、會議摘要、綜述等。②非疾病治療角度的研究（如疾病篩查的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究）。③非中文或英文語種研究。④重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“蕁麻疹/慢性蕁麻疹”“成本效果”“成本效用”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫；采用主題詞加自由詞相結(jié)合的方式檢索英文數(shù)據(jù)庫，包括Wiley online library、PubMed、Springer圖書館等數(shù)據(jù)庫，主題詞包括“urticaria” “cost effectiveness”“cost utility” “pharmacoeconomics”等。檢索文獻(xiàn)的發(fā)表時間無限制。文獻(xiàn)檢索策略見表1。

表1 文獻(xiàn)的檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位評價員獨立篩選所得文獻(xiàn)，并對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取。如遇分歧或爭議，則雙方討論解決或由第3位評價員確認(rèn)。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本特征：包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時間、國家、研究角度等。②治療情況：包括干預(yù)組和對照組的治療方案、用藥周期等。③模型方法和研究假設(shè)：包括模型框架、健康狀態(tài)、研究時限、模型周期等。④模型參數(shù)：包括成本類型、健康結(jié)果的選擇、不良事件（adverse event，AE）等。⑤不確定性分析：包括情境分析、亞組分析、敏感性分析、間接比較等。最后采用Excel 2019軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照上述檢索策略初次檢索出中文文獻(xiàn)80篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)與不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，根據(jù)標(biāo)題摘要以及全文篩選得到27篇文獻(xiàn)。英文文獻(xiàn)初篩得到28篇，根據(jù)標(biāo)題摘要以及全文進(jìn)行篩選得到5篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)情況

梳理納入研究的27篇中文文獻(xiàn)（表2），研究目標(biāo)適應(yīng)癥大多為慢性蕁麻疹［5-31］。僅1項研究中納入了急性、慢性蕁麻疹2種適應(yīng)癥［14］；研究中均未使用經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型，而是采用簡單的療程成本-臨床效果分析法，以及治療有效率無顯著差異的最小成本法；文獻(xiàn)中均未明確研究角度，所納入成本多為單療程治療費用，療程設(shè)置多為14～28天，臨床效果指標(biāo)均選用了治療有效率；文獻(xiàn)中大多進(jìn)行了藥品價格變動的敏感性分析，但沒有開展多變量分析和概率敏感性分析；文獻(xiàn)中干預(yù)措施以抗組胺藥為主，此外還包括中藥復(fù)方甘草酸苷片、去蕁湯等中成藥；有2篇對比了4種干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)性［21，25］，10篇對比了3種干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)性，15篇對比了2種干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)性。

表2 納入研究的中文文獻(xiàn)

對本研究納入的5篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行梳理［32-36］，研究目標(biāo)適應(yīng)癥均為慢性蕁麻疹??；其中，2篇研究使用了馬爾科夫模型對慢性蕁麻疹病程進(jìn)行了長期模擬［34-35］，另3篇研究則是依托臨床試驗結(jié)果的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價［32-33，36］。文獻(xiàn)中都有明確的研究視角，為社會視角或患者視角；干預(yù)措施同樣以抗組胺藥為主；奧馬珠單抗近幾年開始受到人們關(guān)注；馬爾科夫模型研究的健康產(chǎn)出指標(biāo)均為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years，QALY）［34-35］， 依托臨床試驗的研究則以癥狀指標(biāo)或量表評分為產(chǎn)出參數(shù)［32-33，36］（表3）。

2.3 慢性蕁麻疹的短期成本-效果研究

基于成本和臨床效果的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究通常是短期研究。其成本主要為診療過程中的醫(yī)藥成本；健康產(chǎn)出主要使用臨床療效結(jié)局指標(biāo)，包括治療有效率和各類蕁麻疹患者自評量表得分。慢性蕁麻疹患者自評用量表可評估疾病活動度、影響程度及病情控制情況，經(jīng)常應(yīng)用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中。文獻(xiàn)中的常用量表包括：①活動度評估：7日蕁麻疹活動度評分（urticaria activity score 7，UAS7）及血管性水腫活動度評分。②疾病影響程度評估：慢性蕁麻疹患者生活質(zhì)量評估問卷，血管性水腫患者生活質(zhì)量評估問卷。③病情控制情況評估：蕁麻疹控制程度測試（urticaria control test，UCT），血管性水腫控制程度測試。

2.4 慢性蕁麻疹的馬爾科夫模型研究

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中對于病情遷延及需要經(jīng)過較長時間才能達(dá)到疾病終點事件的疾病，通常采用馬爾科夫模型來進(jìn)行研究。慢性蕁麻疹是一種易于復(fù)發(fā)的過敏性皮膚疾病，適用于馬爾科夫模型研究。

本研究中文文獻(xiàn)列出的慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價均未使用馬爾科夫模型法。Graham等［34］的研究構(gòu)建了馬爾科夫模型結(jié)構(gòu)，通過模擬慢性蕁麻疹治療后的疾病轉(zhuǎn)歸情況來計算干預(yù)措施下患者長期成本與健康產(chǎn)出（圖2實線）。在該模型中，慢性蕁麻疹發(fā)作為初始狀態(tài)，治療后可進(jìn)入治愈、穩(wěn)定及輕中重度蕁麻疹5種疾病狀態(tài)（采用UAS7評分作為狀態(tài)區(qū)分依據(jù)）；其后均可能維持原狀態(tài)或進(jìn)入自發(fā)性緩解；治愈、穩(wěn)定、輕度這3種狀態(tài)有可能復(fù)發(fā)進(jìn)入較重的狀態(tài)。Kanters等［35］的研究模型在上述模型基礎(chǔ)上增加了5種狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)化情況，更加細(xì)化且復(fù)雜（圖2虛線），且忽略了輕中重之間互相轉(zhuǎn)化的情況，但治愈、輕、中、重狀態(tài)可分別與穩(wěn)定狀態(tài)互相轉(zhuǎn)化。

圖2 慢性蕁麻疹馬爾科夫模型架構(gòu)

3 討論

本研究通過對慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)的檢索與分析，梳理了當(dāng)前該病種藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的模型架構(gòu)與研究方法，以期為今后慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究提供科學(xué)參考。

從研究文獻(xiàn)來看，中英文文獻(xiàn)研究的方法和內(nèi)容差異較大。中文文獻(xiàn)中的慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究以短期療效觀察為主，未考慮治療后復(fù)發(fā)等長期事件對藥品經(jīng)濟(jì)性的影響，對該疾病診療工作有一定的參考意義，但整體價值偏低。相比而言，英文文獻(xiàn)中的研究則以長期療效觀察或模型推導(dǎo)法為主，注重覆蓋長期復(fù)發(fā)情況，研究多采用社會視角及納入勞動力損失等全面成本。國內(nèi)外慢性蕁麻疹的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均以抗組胺藥為主，反映出該類藥物是慢性蕁麻疹治療的主要方案；中文文獻(xiàn)中的研究涉及部分中藥組方和中成藥。此外，英文文獻(xiàn)研究中還出現(xiàn)了奧馬珠單抗等新藥。

從研究模型架構(gòu)而言，由于慢性蕁麻疹的長期性和反復(fù)性，單純考慮短期醫(yī)療成本和療效是不充分的，應(yīng)建立體現(xiàn)長期結(jié)果的研究模型。這方面我國現(xiàn)有研究還尚顯不足。英文文獻(xiàn)中較多使用了馬爾科夫模型技術(shù)，將慢性蕁麻疹分為治愈、穩(wěn)定以及輕中重等5個等級，全面考慮了治療后復(fù)發(fā)與自發(fā)性緩解等情況的發(fā)生，可全面體現(xiàn)治療藥物的經(jīng)濟(jì)性，值得未來在該病研究中借鑒參考。

本研究也存在一些局限和不足，由于本研究中所納入文獻(xiàn)主要為中英文數(shù)據(jù)庫中已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，并未覆蓋其他語種的文獻(xiàn)，及由于某些原因未公開發(fā)表的文獻(xiàn)，分析結(jié)果可能存在一定偏倚。此外，由于慢性蕁麻疹病情反復(fù)遷延，需要長期隨訪觀察才能了解病情發(fā)展情況，從而建立評價模型，而國內(nèi)慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究未能采用長期模型研究，可能也是受制于相關(guān)研究數(shù)據(jù)匱乏。期望未來會有更長期、更全面的慢性蕁麻疹醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)，以支持開展慢性蕁麻疹的長期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。