胡瑜，楊風(fēng)，祝欣欣，孫學(xué)文，馬靜蕊，周晨

1河南省鄧州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄧州 474150；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450000

重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病發(fā)展中的重要病理過程之一，若不及時(shí)采取有效措施進(jìn)行治療，可發(fā)展至子癇，導(dǎo)致患者出現(xiàn)抽搐、昏迷，并易誘發(fā)多器官損傷，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。有研究發(fā)現(xiàn)［2-4］，重度子癇前期患者機(jī)體凝血機(jī)制易出現(xiàn)失衡現(xiàn)象，血液多呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，并可能對母嬰結(jié)局產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，因此常需給予抗凝治療。低分子肝素治療重度子癇前期的臨床療效較佳，可通過選擇性抑制凝血因子Xa的活性而改善母體高凝狀態(tài)，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局，但仍有部分患者療效欠佳［5］，臨床仍需進(jìn)一步探尋更為有效的治療方案。中醫(yī)藥在改善機(jī)體凝血功能方面具有一定的優(yōu)勢。血塞通膠囊的主要成份為三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)、抑制血小板聚集和增加腦血流量的作用。有研究指出［6］，該藥可降低血液黏稠度，治療重度子癇前期療效較佳，且對血管內(nèi)皮有較好的保護(hù)作用，能有效改善機(jī)體凝血功能及母嬰結(jié)局?；诖?，本研究對血塞通膠囊聯(lián)合低分子肝素治療重度子癇前期患者的臨床療效進(jìn)行觀察并探討其作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月～2022年3月某院收治的重度子癇前期患者260例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組130例。對照組：年齡20～39歲，平均年齡為（29.97±5.24）歲；孕周為25～35周，平均孕周為（30.84±2.60）周；身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為19.04～27.20kg/m2，平均BMI為（23.04±1.47）kg/m2；單胎妊娠126例，雙胎妊娠4例。觀察組：年齡20～39歲，平均年齡為（29.51±4.72）歲；孕周為25～34周，平均孕周為（30.33±2.45）周；BMI為18.47～26.99kg/m2，平均BMI為（23.02±1.52）kg/m2；單胎妊娠124例，雙胎妊娠6例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并由醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意（倫理批號：sqdy20190289）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》（第9版）［7］，符合重度子癇前期臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者。符合以下任意一項(xiàng)即可診斷為重度子癇前期：收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥110mmHg（臥床休息，兩次測量間隔至少4h）；血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L）；肝功能損害（血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平超過正常值的2倍），出現(xiàn)不能用其他疾病解釋的嚴(yán)重持續(xù)性右上腹或上腹疼痛，或二者均存在；腎功能損害（血肌酐水平大于1.1mg/dl或無其他腎臟疾病時(shí)肌酐水平超過正常值的2倍）；肺水腫；新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。②妊娠34周前（包含34周）發(fā)病者。③對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)者。④無意識或精神障礙者。⑤對本研究知情同意者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他妊娠期疾病者及感染性疾病者。②肝腎功能不全者。③存在出血傾向者。④具有血栓病史者。⑤近兩周有抗凝藥物使用史者。

1.2 治療方法

患者入院后，依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》（第9版）［7］中的用藥指南給予解痙、穩(wěn)定血壓、促胎肺成熟等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用低劑量的低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格0.5ml∶5000Axa單位），0.3ml/次，qd，皮下注射。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服血塞通膠囊（云南維和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z53021143，規(guī)格50mg），50mg/次，qd，溫水送服。兩組均連續(xù)治療5天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》（第9版）［9］制定標(biāo)準(zhǔn)。其中，顯效：治療后患者的臨床癥狀全部消失，血壓恢復(fù)正常，尿蛋白減少1+；有效：治療后患者的臨床癥狀明顯改善，血壓明顯降低，尿蛋白減少1+以上；無效：未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。臨床治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2凝血功能指標(biāo)

分別于治療前后的清晨7～9點(diǎn)，采集兩組空腹靜脈血6ml，采用ACL7000型血凝儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）。相關(guān)試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司。

1.3.3 血脂代謝指標(biāo)

采用膽固醇氧化酶法測定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）；采用直接法測定低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。試驗(yàn)所用相關(guān)試劑均購自上海羽朵生物科技有限公司。

1.3.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)與炎癥因子

采用酶聯(lián)免疫吸附法測定氧化應(yīng)激指標(biāo)［超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）］及炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平。試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.5 血管內(nèi)皮因子

采用酶聯(lián)免疫吸附法測定內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平，試驗(yàn)所用相關(guān)試劑購自上?；钌锟萍加邢薰?；采用硝酸還原酶法測定一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，試驗(yàn)所用相關(guān)試劑購自上海雅吉生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布，方差齊，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組的臨床治療總有效率（96.15%）高于對照組（88.46%，P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效比較 n=130，n（%）

2.2 凝血功能指標(biāo)

治療前，兩組PT、APTT、TT水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組PT、APTT、TT均較治療前明顯延長（P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)均長于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較 n=130，±s，s

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較 n=130，±s，s

PT：凝血酶原時(shí)間；APPTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

PT APTT TT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 11.55±0.64 12.45±0.62a 30.72±1.92 34.10±2.02a 12.35±0.93 13.89±1.17a觀察組 11.46±0.73 12.85±0.60a 30.30±1.80 35.97±2.42a 12.45±1.04 14.38±0.87a t值 1.057 5.286 1.820 6.764 0.817 3.832 P值 0.292 ＜0.001 0.070 ＜0.001 0.415 ＜0.001組別

2.3 血脂代謝指標(biāo)

治療前，兩組TC、TG、LDL-C比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組TC、TG、LDL-C均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)均低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血脂代謝指標(biāo)比較 n=130，±s，mmol/L

表3 兩組血脂代謝指標(biāo)比較 n=130，±s，mmol/L

TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

TC TG LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 12.22±3.07 9.08±0.71a 5.75±0.99 3.03±0.69a 10.25±1.66 5.64±0.87a觀察組 11.53±2.88 8.39±0.64a 5.62±1.14 2.63±0.49a 10.39±1.82 4.84±0.79a t值 1.869 8.230 0.982 5.389 0.648 7.762 P值 0.063 ＜0.001 0.327 ＜0.001 0.518 ＜0.001組別

2.4 氧化應(yīng)激與炎癥因子

治療前，兩組SOD、MDA、TNF-α水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組SOD水平較治療前升高（P＜0.05），MDA、TNF-α水平較治療前降低（P＜0.05）；觀察組SOD水平高于對照組（P＜0.05），MDA、TNF-α水平低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組氧化應(yīng)激與炎癥因子比較 n=130，±s

表4 兩組氧化應(yīng)激與炎癥因子比較 n=130，±s

SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

SOD（U/ml） MDA（nmol/L） TNF-α（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 88.02±9.90 112.67±10.66a 9.51±1.75 5.80±0.83a 43.87±3.89 23.95±2.46a觀察組 88.78±9.87 119.15±9.74a 9.87±1.79 5.08±1.01a 44.29±5.10 20.80±2.12a t值 0.620 5.117 1.640 6.280 0.746 11.060 P值 0.536 ＜0.001 0.102 ＜0.001 0.456 ＜0.001組別

2.5 血管內(nèi)皮因子

治療前，兩組ET-1、NO水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組ET-1水平較治療前降低（P＜0.05），NO水平較治療前升高（P＜0.05）；觀察組ET-1水平低于對照組（P＜0.05），NO水平高于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組血管內(nèi)皮因子比較 n=130，±s

表5 兩組血管內(nèi)皮因子比較 n=130，±s

ET-1：內(nèi)皮素-1；NO：一氧化碳

ET-1（pmol/L） NO（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 536.87±47.11 411.89±51.11a 39.43±7.59 47.00±6.79a觀察組 544.12±52.32 383.16±42.57a 41.27±8.65 54.39±7.73a t值 1.171 4.925 1.823 8.189 P值 0.241 ＜0.001 0.070 ＜0.001組別

3 討論

臨床研究表明，患者發(fā)展至重度子癇前期時(shí)病情已較重，常伴有胎盤組織細(xì)胞凋亡、胎盤血流灌注大幅度減少等癥狀，且病死率較高，嚴(yán)重威脅母嬰安全［8-9］。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上通常以孕婦臟器損傷情況為依據(jù)評估是否需要選擇終止妊娠，同時(shí)需密切監(jiān)護(hù)孕產(chǎn)婦，保證其安全，盡可能延長孕周，促進(jìn)胎兒生長，避免胎兒死亡。此外，重度子癇前期患者血液呈高凝狀態(tài)，因此抗凝治療是治療方案的重要組成部分之一［10］。

本研究中，治療后兩組PT、APTT、TT均延長，且觀察組延長效果更優(yōu)，提示低劑量低分子肝素聯(lián)合血塞通在改善血液高凝狀態(tài)方面的臨床療效較單一應(yīng)用低分子肝素更好，能更好地改善機(jī)體血液循環(huán)。低分子肝素常用于治療各類型血栓性疾病，可有效溶解血栓，改善機(jī)體凝血功能，有研究表明低分子肝素在高危孕婦先兆子癇的預(yù)防中也具有積極作用［11-12］；血塞通的主要成份是三七總皂苷，其可通過促進(jìn)纖維蛋白原溶解、抑制血小板聚集、減少血栓素A的生成、降低血黏度、擴(kuò)張血管和改善機(jī)體微循環(huán)等多種途徑發(fā)揮改善機(jī)體凝血功能的作用［13-14］。

血脂代謝紊亂在重度子癇前期患者中十分常見，血脂代謝異?？赏ㄟ^內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)還能通過引起胰島素抵抗、影響脂肪因子分泌等而導(dǎo)致病情進(jìn)展［15］。本研究中，觀察組TC、TG、LDL-C等血脂代謝指標(biāo)降低更明顯，提示血塞通具有調(diào)節(jié)機(jī)體血脂代謝的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可能通過降低高脂血癥金黃地鼠的TC、TG、LDL-C水平而調(diào)節(jié)機(jī)體血脂水平，其機(jī)制可能與PCSK9-LDLR信號通路有關(guān)［16］。

氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷也是重度子癇前期的病理變化，氧化應(yīng)激是引起胎盤功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙及機(jī)體臟器損傷的關(guān)鍵因素，而胎盤缺血、灌注不足時(shí)炎癥因子會被釋放入血、誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)［17］，這進(jìn)一步表明了該疾病病理機(jī)制的復(fù)雜性。本研究中，觀察組的治療總有效率高于對照組，說明血塞通對重度子癇前期患者的治療效果確切；觀察組SOD、MDA、TNF-α和ET-1、NO水平改善程度均優(yōu)于對照組，提示血塞通還具有改善氧化應(yīng)激、緩解炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能的作用。有研究表明［18］，三七總皂苷能降低乳酸脫氫酶、MDA水平，同時(shí)提高SOD、谷胱甘肽過氧化物酶水平，其作用機(jī)制與上調(diào)miR-16表達(dá)、靶向抑制下游硫氧還蛋白互作蛋白活性有關(guān)。王鋼等［19］的研究還發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷具有抑制炎癥細(xì)胞因子活性的作用，可減輕單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；蔣煒等［20］通過建立內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能夠抑制ET-1 mRNA表達(dá)，改善NO和ET-1的合成、分泌，提高內(nèi)皮細(xì)胞功能，對內(nèi)皮細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用。相關(guān)研究與本研究結(jié)果一致，提示血塞通治療重度子癇前期患者具有較高的應(yīng)用價(jià)值。此外在治療期間兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)，說明血塞通具有一定的安全性。

本研究尚存在不足之處，即僅觀察了低劑量低分子量肝素聯(lián)合血塞通治療重度子癇前期在凝血功能、血脂代謝、氧化應(yīng)激、炎癥因子和血管內(nèi)皮功能等方面的療效，對于血塞通治療重度子癇是否具有更廣泛的藥理作用還需進(jìn)一步探索，同時(shí)藥物劑量的合理性優(yōu)化是否能帶來更多的獲益也需要在后續(xù)研究中證實(shí)。

綜上所述，重度子癇前期患者在使用低劑量低分子肝素的基礎(chǔ)上加用血塞通可有效改善凝血功能指標(biāo)，同時(shí)還可通過調(diào)節(jié)血脂代謝和氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子和血管內(nèi)皮因子水平等多途徑提高臨床療效。