蒙茗 韋人 孫君 柴麗 姜季委 徐俊 段云云

基金項目：國家重點研發(fā)計劃（2022YFC2009900）

摘要：目的? 探討阿爾茨海默?。ˋD）與輕度認(rèn)知損害（MCI）患者的腦齡差異，并分析腦齡差（BAG）與臨床特征之間的相關(guān)性。方法? 回顧性分析2018年12月至2021年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院臨床診斷為很可能AD和AD源性MCI的132例患者的臨床及影像資料。根據(jù)AD和MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)分為AD組和MCI組；并納入招募的排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的156例志愿者作為對照組。比較3組患者的一般資料、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分的差異。采用深度學(xué)習(xí)腦齡預(yù)測模型計算3組的BAG，采用Spearman相關(guān)性分析探討B(tài)AG與臨床特征之間的相關(guān)性。結(jié)果? 132例患者中，AD組106例，MCI組26例。AD組患者M(jìn)oCA、MMSE評分均顯著低于MCI和對照組（P均＜0.001）；MCI組患者M(jìn)oCA、MMSE評分顯著低于對照組（P均<0.001）。AD組患者預(yù)測腦齡、BAG顯著高于MCI（P=0.040，P=0.003）和對照組（P=0.001，P＜0.001）；MCI組患者預(yù)測腦齡、BAG與對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.352，P=0.224）。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AD組BAG與MoCA評分（r=-0.341，P＜0.001）、MMSE評分（r=-0.324，P=0.001）呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論? BAG作為一種影像生物學(xué)標(biāo)志物可以用于評價認(rèn)知障礙患者的腦結(jié)構(gòu)變異程度和腦損傷的嚴(yán)重程度。

關(guān)鍵詞：腦齡；阿爾茨海默??；輕度認(rèn)知損害；MRI

中圖分類號： R445.2? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）05-0789-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15666

Difference in Brain Age Between Alzheimers Disease and Mild Cognitive Impairment

MENG Ming1，WEI Ren1，SUN Jun1，CHAI Li1，JIANG Jiwei2，XU Jun2，DUAN Yunyun1

1Department of Radiology，2Department of Neurology，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100070，China

Corresponding author：DUAN Yunyun? Tel：010-59975396，E-mail：duanyun1981@126.com

ABSTRACT：Objective? To investigate the brain age differences between Alzheimers disease（AD）and mild cognitive impairment（MCI）patients，and further explore the correlations between brain age gap（BAG）and clinical features.Methods? The clinical data and radiologic findings of 132 probable AD and AD-derived MCI patients diagnosed at Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University from December 2018 to July 2021 were retrospectively analyzed.According to the diagnostic criteria for AD and MCI，the patients were assigned into AD and MCI groups.In addition，156 volunteers without neurological diseases and other severe diseases were recruited as the control group.The general data，Montreal cognitive assessment（MoCA）score，and mini-mental state examination（MMSE）score were compared among the three groups.The deep learning-based brain age prediction model was employed to calculate the BAGs of the three groups.Spearman correlation analysis was conducted to explore the correlations between BAG and clinical features.Results? The 132 patients included 106 patients in the AD group and 26 patients in the MCI group.The MoCA and MMSE scores followed an ascending trend of AD group

Key words：brain age；Alzheimers disease；mild cognitive impairment；MRI

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：789-793

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種常見的與年齡密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其防治的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)與診斷。許多患者在進(jìn)展為AD之前會出現(xiàn)輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI），是介于正常衰老和AD之間的過渡狀態(tài)［1］。近年來，由神經(jīng)系統(tǒng)MRI所衍生的腦齡預(yù)測技術(shù)較多地應(yīng)用于評估大腦衰老程度和識別神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變［2-3］。當(dāng)個體的腦衰老軌跡與典型的生理性衰老軌跡存在較大偏離時，則提示可能存在某種神經(jīng)病理性改變，而由腦齡估算模型所計算的預(yù)測腦齡與實際生理年齡之間的差異，即腦齡差（brain age gap，BAG）可反映這種偏離［4］，且其有效性已經(jīng)得到廣泛的證據(jù)支持［5］。但由于不同研究團(tuán)隊所采用的影像特征和訓(xùn)練模型不一致，因此結(jié)果存在一定的異質(zhì)性。本研究采用深度學(xué)習(xí)腦齡預(yù)測模型，探討B(tài)AG作為神經(jīng)影像生物學(xué)標(biāo)志物在預(yù)測和鑒別AD與MCI中的作用。

資料和方法

資料來源? 回顧性收集2018年12月至2021年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院臨床診斷為很可能AD和AD源性MCI的132例患者的臨床及影像資料。同時納入從社會招募的排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的156例志愿者作為對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的AD和MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］；（3）完整的臨床信息，包括受教育年限、病程、認(rèn)知量表評分等；（4）符合診斷要求的基線三維T1加權(quán)成像（three-dimensional T1-weighted imaging，3D TIWI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；（2）MRI圖像質(zhì)量不佳。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批編號：KY 2021-028-03）。為保護(hù)患者隱私，所有入組影像資料以數(shù)字編號表示。

用于深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)及模型性能? 本研究用于深度學(xué)習(xí)腦齡模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集來自多個公開的大樣本庫的健康對照組（n=9794），包括AD神經(jīng)影像學(xué)倡議數(shù)據(jù)集，澳大利亞成像、生物標(biāo)志物和生活方式衰老研究［8］，腦基因組學(xué)超級結(jié)構(gòu)計劃［9］，西南大學(xué)縱向影像多模態(tài)項目［10］以及2019年1至12月本院掃描的一組健康對照數(shù)據(jù)?；?D T1WI圖像構(gòu)建預(yù)測模型，采用全部數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行了108次完整訓(xùn)練，其反向線性偏差校正前的平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）為（2.63±2.00）年，將最終模型在2個獨立的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行驗證，內(nèi)部測試數(shù)據(jù)集包括2020年1至4月本院采用兩種型號MRI設(shè)備掃描的一組健康人群（n=462），MAE為（2.9±3.1）年，兩種型號掃描儀之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.581），年齡與預(yù)測腦齡之間的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.957；外部測試數(shù)據(jù)集包括來自另一個多中心視神經(jīng)脊髓炎譜系病和多發(fā)性硬化隊列中的健康者（n=267），MAE為（4.5±3.9）年，兩個研究中心之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.660），年齡與預(yù)測腦齡之間的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.890［11］。

MRI圖像采集? 采用美國GE公司SIGNA Premier和荷蘭Philips公司Ingenia CX 3.0T磁共振掃描儀，使用頭頸線圈，采集磁化準(zhǔn)備快速梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo imaging，MPRAGE）序列。3D T1WI掃描參數(shù)：重復(fù)時間6.5 ms，回波時間3.0 ms，層厚1 mm，層間距0，空間分辨率1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，視野256 mm×256 mm。

BAG計算方法? 采用本課題組開發(fā)的基于深度學(xué)習(xí)的腦齡預(yù)測模型［11］進(jìn)行BAG的計算，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中每個樣本頭顱影像的抽象特征，并對這些特征進(jìn)行計算，得到包括該樣本頭顱影像在多個預(yù)設(shè)腦年齡段內(nèi)的輸出腦齡概率。由模型獲得的預(yù)測腦齡與實際生理年齡之差即為BAG。本研究生理年齡為圖像采集日期與出生日期之差，以天為單位，折算為年。

統(tǒng)計學(xué)處理? 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，以Kolmogorov-Smirnov檢驗計量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，多組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，并對統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行錯誤發(fā)現(xiàn)率校正。計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，多組間比較采用Pearson χ2檢驗。采用Spearman相關(guān)性分析探討B(tài)AG與臨床特征之間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況? 共納入132例患者，男47例，女85例，平均年齡（66.54±10.28）歲（23～87歲），病程1～120個月。其中，AD組106例，平均年齡（67.71±9.04）歲（44～87歲），平均受教育年限（10.40±4.34）年，中位病程24（12，48）個月，中位蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分11.50（6.00，17.00）分，中位簡易精神狀態(tài)檢查量表（minimum mental state examination，MMSE）評分17.00（11.00，23.00）分；MCI組26例，平均年齡（61.77±13.48）歲（23～83歲），平均受教育年限（10.69±4.08）年，中位病程12（6，36）個月，中位MoCA評分22.00（20.25，25.00）分，中位MMSE評分26.00（25.00，28.00）分。對照組156例，男69例，女87例，平均年齡（61.06±7.91）歲（46～84歲），中位MoCA評分25.00（24.00，27.00）分，中位MMSE評分29.00（28.00，29.25）分。AD與MCI組患者的受教育年限低于對照組（P=0.011，P=0.021）。AD組患者中位病程長于MCI組（P=0.006）。AD組患者M(jìn)oCA和MMSE評分顯著低于MCI組，且均顯著低于對照組（P均<0.001）（表1）。

腦齡預(yù)測結(jié)果比較? AD組、MCI組、對照組實際年齡分別為（67.71±9.04）、（61.77±13.48）、（61.06±7.91）歲，預(yù)測腦齡分別為（74.43±7.93）、（64.73±13.08）、（59.93±8.29）歲，BAG分別為（6.72±7.08）、（2.96±6.56）、（0.88±5.23）年，AD組患者預(yù)測腦齡、BAG高于MCI組（P=0.040，P=0.003）及對照組（P=0.001，P<0.001），而MCI組與對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.352，P=0.224）（圖1）。

BAG與臨床特征之間的相關(guān)性? Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AD組BAG與MoCA評分（r=-0.341，P＜0.001）、MMSE評分（r=-0.324，P=0.001）呈顯著負(fù)相關(guān)，與受教育年限（r=0.084，P=0.391）和病程（r=-0.007，P=0.946）之間無相關(guān)性；而MCI和對照組的BAG與受教育年限、病程、MoCA評分及MMSE評分之間均無相關(guān)性（P均>0.05）（表2）。

討論

BAG可以反映個體在大腦老化過程中存在的異質(zhì)性損傷，已成為一種被廣泛研究的衰老生物學(xué)標(biāo)志物。通常正常衰老者的BAG應(yīng)趨近于0，其數(shù)值越大，說明大腦衰老或損傷的程度越嚴(yán)重；BAG升高常見于創(chuàng)傷性腦損傷［12］、癲癇癥［13］、精神分裂癥［14］、抑郁癥［15］等患者中。研究發(fā)現(xiàn)不同腦齡預(yù)測模型的結(jié)果存在差異?；?D簡單全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的腦齡預(yù)測模型可以將非深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型的MAE從2.9～5.0歲降至2.14歲［16-18］。本研究采用的模型在開發(fā)驗證集及內(nèi)部測試集中MAE為2.6～2.9歲，證明了模型的有效性；同時，在多中心外部測試集中該模型也呈現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性。

本研究采用深度學(xué)習(xí)模型通過3D結(jié)構(gòu)MRI預(yù)測腦齡，發(fā)現(xiàn)AD與MCI組患者的實際年齡之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但AD組的預(yù)測腦齡大于實際年齡，且高于MCI組（P=0.040），MoCA和MMSE評分均顯著低于MCI和對照組（P均＜0.001），BAG與MoCA評分（P＜0.001）、MMSE評分（P=0.001）呈顯著負(fù)相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［19］。隨著疾病的進(jìn)展，大腦老化速度加快，解剖結(jié)構(gòu)也會發(fā)生相應(yīng)改變，進(jìn)而影響腦容量、降低腦功能，出現(xiàn)BAG值的升高和認(rèn)知功能評分的降低。有研究證實BAG值每增加1年，患AD的風(fēng)險就會增加4.57%［21］。BAG作為一種影像生物學(xué)標(biāo)志物，能在一定程度上預(yù)測大腦的相關(guān)變化，反映疾病的嚴(yán)重程度以及認(rèn)知功能衰退的幅度。

腦齡往往會隨著年齡的增加而增加，但是AD患者的腦齡增加幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于生物學(xué)年齡的增長，反映出疾病引起了腦組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了較大的變化，而腦齡模型和BAG可以作為一種直觀的方式來評估腦結(jié)構(gòu)、功能和認(rèn)知能力等方面的變化。MCI組與對照組的實際年齡、預(yù)測腦齡及BAG之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但MoCA、MMSE評分均顯著低于對照組（P均<0.001），提示MCI患者的認(rèn)知障礙程度較輕，所引起的腦結(jié)構(gòu)變化較小，因此3D MRI表現(xiàn)與對照之間的差異并不明顯。當(dāng)個體的認(rèn)知功能發(fā)生輕度衰退但還未累及大腦結(jié)構(gòu)時，及時干預(yù)可能會延緩大腦老化的速度，從而降低疾病致殘率。本研究中MCI組的BAG與認(rèn)知量表評分無相關(guān)性，與Lwe等［20］研究結(jié)果一致。在后續(xù)研究中將進(jìn)一步增大樣本量，以探索MCI患者BAG與認(rèn)知評分之間的關(guān)系。

此外，盡管AD和MCI組患者的受教育年限低于對照組，且AD組的病程明顯長于MCI組，但受教育年限及病程時長與腦齡無相關(guān)性，說明相較于個體的基礎(chǔ)生理狀態(tài)，如遺傳學(xué)信息、健康情況、生活習(xí)慣等，教育程度及患病時間對于腦齡的影響可能相對較小，但這一推測還需要進(jìn)一步驗證。

本研究存在一些局限性：首先，本研究采用3D T1WI MRI，是一種較新的掃描序列，未來將探索基于臨床常規(guī)二維掃描開發(fā)腦齡預(yù)測模型的可行性，以提高模型的臨床適用性；其次，納入的MCI患者樣本量較小，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量有助于深入探討B(tài)AG與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。

綜上，本研究結(jié)果表明，BAG作為一種穩(wěn)定、可靠的影像生物學(xué)標(biāo)志物，可以用于評價AD患者的認(rèn)知功能損害程度，進(jìn)而協(xié)助臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行分層、分類管理。

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（收稿日期：2023-05-08）