陸超凡，賀世豪，趙久良，王遷，田新平，李夢(mèng)濤，冷曉梅，李鴻斌，曾小峰

作者單位：100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(陸超凡、賀世豪、趙久良、王遷、田新平、李夢(mèng)濤、冷曉梅、曾小峰)；010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(李鴻斌)

2019年12月，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告了一起不明原因的聚集性肺炎病例。2020年1月確定了新型β冠狀病毒基因組第一個(gè)完整序列[1]，其后被命名為新型冠狀病毒。人群對(duì)其普遍易感，其導(dǎo)致的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)相關(guān)的常見臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽和呼吸急促，多種并發(fā)癥可導(dǎo)致重癥感染甚至死亡[2]。

風(fēng)濕免疫病患者往往長(zhǎng)期接受激素、免疫抑制劑或生物制劑治療，為免疫抑制人群，與一般人群相比，風(fēng)濕免疫病患者感染新冠風(fēng)險(xiǎn)增加[3-6]。此外，證據(jù)表明在新冠大流行期間，風(fēng)濕免疫病患者患重癥新冠感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，新冠感染已成為風(fēng)濕免疫病患者死亡的重要原因之一[7-8]。

雖然目前已有針對(duì)新冠感染的診療指南及一系列行之有效的治療方案，但風(fēng)濕免疫病患者的特殊之處對(duì)我國(guó)風(fēng)濕病患者的診療提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為更好了解我國(guó)風(fēng)濕免疫病患者新冠感染現(xiàn)狀，本研究采用問卷方式收集信息，以增進(jìn)對(duì)風(fēng)濕免疫病患者新冠感染的認(rèn)知，為未來風(fēng)濕免疫病患者合并新冠感染提供更好的應(yīng)對(duì)措施。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究調(diào)查對(duì)象為自我報(bào)告存在風(fēng)濕免疫病的患者，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、炎性肌病等。

1.2 研究方法

采用在線問卷的形式進(jìn)行調(diào)查，受試者自愿選擇是否參加。問卷內(nèi)容包括年齡、性別、所患風(fēng)濕免疫病的疾病特征及治療藥物、新冠疫苗接種情況和新冠感染相關(guān)信息。

本研究基于在線平臺(tái)生成的問卷二維碼及網(wǎng)頁鏈接，于2023-01-04至2023-01-14將問卷發(fā)布于社交網(wǎng)站進(jìn)行推廣，邀請(qǐng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者填寫。受試者自主選擇是否填寫該問卷，并可在確認(rèn)提交問卷前退出研究，退出數(shù)據(jù)不會(huì)被收集。本研究遵循赫爾辛基宣言，并獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K3716)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件，使用均值和標(biāo)準(zhǔn)差描述連續(xù)性變量，使用例數(shù)和百分比描述分類變量。針對(duì)連續(xù)性變量的組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，針對(duì)分類變量的組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析篩選評(píng)估影響新冠感染與否及新冠感染預(yù)后的危險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)重要性被定義為P小于0.05(雙側(cè))。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

共5 468位受試者完整地填寫了問卷，其中女性占84.5%，平均年齡為(44.1±13.4)歲。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(33.7%)是填寫問卷比例最高的病種，其余病種依次為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(25.3%)、干燥綜合征(11.5%)、脊柱關(guān)節(jié)炎(8.9%)、炎性肌病(3.3%)、系統(tǒng)性硬化癥(2.8%)及系統(tǒng)性血管炎(1.9%)。

原發(fā)病治療，39.8%的受試者接受了糖皮質(zhì)激素治療，50.2%受試者使用了羥氯喹，14.0%使用了生物制劑，腫瘤壞死因子抑制劑是最常應(yīng)用的生物制劑(7.2%)，使用Janus激酶抑制劑的受試者占8.3%(表1)。

表1 新冠感染組與無新冠感染組臨床特征及疫苗接種率比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and vaccination coverage between COVID-19 infected and uninfected patients

2.2 新冠疫苗接種情況

3 554人(65.0%)接種了新冠疫苗，2 324人(42.5%)接種新冠疫苗加強(qiáng)劑。不同病種間，SLE患者從未接種新冠疫苗比例最高，脊柱關(guān)節(jié)炎患者疫苗接種比例及接種新冠疫苗加強(qiáng)劑的比例最高(圖1)。在接種新冠疫苗的患者中，20.4%(n=724)患者表示接種疫苗后出現(xiàn)不同程度的原發(fā)病加重。而在未接種疫苗的患者中，368人(19.2%)因?yàn)榇嬖诮臃N禁忌而無法接種，478人(25.0%)因?yàn)樵l(fā)病處在疾病活動(dòng)期而無法接種，822人(42.9%)因?yàn)閾?dān)心疫苗導(dǎo)致原發(fā)病加重而未接種。

圖1 不同風(fēng)濕免疫病病種新冠疫苗接種分布Fig 1 Doses of COVID-19 vaccine in patients with different rheumatic diseasesSpA：脊柱關(guān)節(jié)炎；RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；SS：干燥綜合征；IIM：特發(fā)性炎性肌?。籚asculitis：血管炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；Overall：總體人群

2.3 新冠感染的臨床表現(xiàn)及治療

截止停止收集問卷時(shí)，4 370人(79.9%)已感染新冠，其中1 010人(23.1%)通過新冠核酸明確診斷，2 256人(51.6%)通過新冠抗原陽性確診新冠，其余患者通過典型癥狀及同時(shí)同住人確認(rèn)陽性等其他方式確診新冠感染。

咳嗽(82.1%)是最常見新冠感染癥狀，其次是發(fā)熱(81.4%)，僅1.2%的患者無癥狀(圖2)。新冠治療藥物中最常應(yīng)用的是退熱藥(58.0%)，連花清瘟等中藥其次(31.3%)，分別有0.2%(n=10)和1.3%(n=58)患者使用paxlovid和阿茲夫定抗病毒治療?？寡字委熤校?.4%的患者使用糖皮質(zhì)激素，0.2%(n=10)患者使用雅美羅，0.6%(n=26)患者使用巴瑞替尼，187例患者(4.3%)接受了氧療。共231人(5.3%)因感染新冠入院接受治療，平均住院時(shí)長(zhǎng)(8.24±5.3)d(范圍：1～36 d)。

圖2 風(fēng)濕免疫病患者新冠感染癥狀發(fā)生率Fig 2 Prevalence of symptoms associated with COVID-19 infections in patients with rheumatic diseases

2.4 新冠感染對(duì)原發(fā)病的影響

感染新冠后，55.1%的患者停用了原發(fā)病治療藥物，其中約1/3患者(38%)在醫(yī)生指導(dǎo)下停藥，其余患者自行停用藥物治療。比較停藥組和未停藥組，結(jié)果顯示兩組間新冠住院率及接受吸氧治療的比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。感染新冠后，1 009人(23.1%)表示存在原發(fā)病加重。在加重后門診就診的328患者中，62人加量原來的治療藥物，47人換藥，179人未調(diào)整治療。79人因原發(fā)病加重入院治療，平均住院時(shí)間(8.35±4.6)d(范圍：1～20 d)。

2.5 新冠感染者與未感染者特征比較

比較已有新冠感染和未感染患者，兩組在原發(fā)病基礎(chǔ)臟器受累比例間無差異。原發(fā)病藥物治療上，新冠感染者使用利妥昔單抗的比例更高(0.9%vs.0.3%，P=0.027)，進(jìn)一步將年齡、性別、疾病類型作為混雜因素進(jìn)行校正，結(jié)果顯示應(yīng)用利妥昔單抗是新冠感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR3.407，95%CI1.051～11.041，P=0.041)。其余原發(fā)病治療藥物包括羥氯喹、是否接種新冠疫苗未發(fā)現(xiàn)與新冠感染相關(guān)(表1)。

2.6 住院和未住院治療新冠患者的特征比較

在4 370例感染新冠的患者中，共231人(5.3%)入院接受治療。不同病種間因感染新冠而入院治療的比例不同，SLE患者住院率為4.8%，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為4.4%，脊柱關(guān)節(jié)炎為2.4%，炎性肌病為8.0%，系統(tǒng)性血管炎為9.6%，干燥綜合征為5.1%，系統(tǒng)性硬化癥為11.9%。

與未住院的新冠感染組相比，住院組患者原發(fā)病基礎(chǔ)臟器受累中肺受累、心臟受累、胃腸道受累比例更高(P<0.001)，使用糖皮質(zhì)激素比例更高(P=0.005)。住院組接種新冠疫苗和接種新冠疫苗加強(qiáng)劑的比例均更低(P<0.001)(表2)。將單因素分析中P小于0.05的變量(基礎(chǔ)原發(fā)病肺、心臟、胃腸道受累、使用糖皮質(zhì)激素、接種新冠疫苗、接種新冠疫苗加強(qiáng)劑)納入logistic 回歸分析，同時(shí)年齡、性別、疾病亞群為混雜因素一并納入分析。結(jié)果顯示存在原發(fā)病肺(OR2.098，95%CI：1.546～2.847，P<0.001)、心臟(OR1.625，95%CI：1.102～2.397，P=0.014)、胃腸道受累(OR1.432，95%CI：1.021～2.009，P=0.037)是新冠感染住院治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；接種新冠疫苗加強(qiáng)劑是其保護(hù)性因素(OR0.681，95%CI：0.468～0.991，P=0.045)(表3)。

表2 新冠感染住院組與未住院組臨床特征及疫苗接種率比較Table 2 Comparison of clinical characteristics and vaccination coverage between hospitalized and non-hospitalized groups with COVID-19 infection

表3 風(fēng)濕免疫病患者因感染新冠入院危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for hospitalization due to COVID-19 infection in patients with rheumatic diseases

3 討論

本項(xiàng)研究通過在線問卷調(diào)查的形式研究我國(guó)部分風(fēng)濕免疫病患者新冠感染現(xiàn)狀，為風(fēng)濕科醫(yī)師更好的應(yīng)對(duì)未來的挑戰(zhàn)提供了數(shù)據(jù)支持。根據(jù)中國(guó)疾病控制中心數(shù)據(jù)顯示，截至2023年1月30日，我國(guó)全人群新冠疫苗第一劑次、全程接種覆蓋比例分別達(dá)到92.9%和90.6%。而在本研究中，風(fēng)濕免疫病患者的第一劑次新冠疫苗接種率僅65.0%，遠(yuǎn)低于全國(guó)數(shù)據(jù)。在這些未接種疫苗的風(fēng)濕免疫病患者中，擔(dān)心疫苗誘發(fā)原發(fā)病活動(dòng)是最常見的原因，既往針對(duì)中國(guó)風(fēng)濕免疫病患者新冠疫苗接種態(tài)度研究發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果[9]。在本研究中，20.7%的患者表示在接種疫苗后出現(xiàn)了不同程度的原發(fā)病活動(dòng)。新冠疫苗誘發(fā)原發(fā)病活動(dòng)一直是被關(guān)注的重點(diǎn)，國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，13.4%受試者在接受新冠疫苗后出現(xiàn)原發(fā)病病情加重[10]。但本研究及前述研究是基于患者自我報(bào)告的疾病加重，可能在一定程度高估病情加重的比例。另一項(xiàng)基于醫(yī)師報(bào)告研究顯示，5%患者經(jīng)歷了疾病復(fù)發(fā)，1.2%患者為嚴(yán)重復(fù)發(fā)[11]。另有2項(xiàng)前瞻性研究顯示，接種新冠疫苗后大部分患者的疾病活動(dòng)度保持穩(wěn)定[12-13]。這些研究為風(fēng)濕免疫病人群新冠疫苗接種的安全性提供了更多的證據(jù)。

另一方面，本研究發(fā)現(xiàn)接種新冠疫苗加強(qiáng)劑在風(fēng)濕免疫病患者中有助于降低因新冠感染而入院的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)考慮到新冠感染亦可誘發(fā)原發(fā)病活動(dòng)，既往文獻(xiàn)也證實(shí)接種新冠疫苗對(duì)風(fēng)濕免疫病患者可降低新冠感染急性后遺癥發(fā)生率[14]。上述結(jié)果均提示接種新冠疫苗對(duì)風(fēng)濕免疫病患者的新冠感染及預(yù)后可能有益，但需警惕接種新冠疫苗可能導(dǎo)致的原發(fā)病加重的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)由風(fēng)濕免疫科?？漆t(yī)師充分評(píng)估疫苗接種的時(shí)機(jī)及監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的原發(fā)病病情活動(dòng)等疫苗相關(guān)不良反應(yīng)。

為了更好的評(píng)價(jià)原發(fā)病疾病特征對(duì)新冠感染的影響，從而發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險(xiǎn)因素，本研究進(jìn)行了組間比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)病基礎(chǔ)肺、心臟和胃腸道受累與新冠感染住院率增加相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)風(fēng)濕免疫病患者所在社區(qū)進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕免疫病累及的臟器數(shù)量是新冠感染入院的重要預(yù)測(cè)因素[15]。在與新冠感染相關(guān)的原發(fā)病器官受累中，肺受累是最常被報(bào)道的器官。既往研究亦提示存在肺間質(zhì)病變會(huì)增加新冠感染風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，合并重要臟器受累的風(fēng)濕免疫病患者感染新冠時(shí)，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)予以干預(yù)。

關(guān)于原發(fā)病的治療對(duì)于新冠的影響，本研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗對(duì)新冠感染的風(fēng)險(xiǎn)存在影響。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可以清除循環(huán)前B細(xì)胞和B細(xì)胞，從而導(dǎo)致對(duì)新冠感染的免疫應(yīng)答受損[17]。既往研究結(jié)果也提示在接受利妥昔單抗治療的風(fēng)濕免疫病患者中，感染新冠后病情的嚴(yán)重性及死亡率顯著增加[18-19]。因此對(duì)于必須使用利妥昔單抗治療的風(fēng)濕免疫病患者，應(yīng)該高度意識(shí)到這些患者的新冠感染及不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究尚存在一些不足之處。首先，作為一項(xiàng)在線的問卷調(diào)查，這種調(diào)查形式可能會(huì)使大部分老年患者、比較內(nèi)向的患者、鄉(xiāng)村患者以及綜合素質(zhì)較低患者更難參與本次研究，導(dǎo)致偏倚的存在。遺憾的是，本研究未收集除年齡、性別以外的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，難以進(jìn)行針對(duì)性的混雜因素校正。另外，作為患者報(bào)告的問卷調(diào)查，參與研究的受試者更傾向于報(bào)告存在疾病的活動(dòng)以及臨床癥狀，可能在一定程度上高估真實(shí)的數(shù)據(jù)。最后，本問卷無法獲得更加重要的臨床終點(diǎn)，如確切的疾病活動(dòng)度、新冠感染后出現(xiàn)機(jī)械通氣與死亡率等。

綜上，本研究提供了部分中國(guó)風(fēng)濕免疫病患者新冠感染相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示風(fēng)濕免疫病患者新冠疫苗接種率較普通群體低。原發(fā)病臟器受累、使用利妥昔單抗、新冠疫苗接種與否均可影響新冠感染風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。