晁雨燕，徐浩杰，趙麗丹

作者單位：100730 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科

普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是常見的一種原發(fā)性免疫缺陷病，其特征是血清免疫球蛋白水平減低，感染、自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發(fā)病風險增高，同時還具有一系列免疫失調(diào)相關(guān)表現(xiàn)。普遍認為遺傳缺陷是CVID的主要發(fā)病因素，但免疫失調(diào)的確切原因在絕大多數(shù)病例中尚不清楚。越來越多的證據(jù)表明CVID患者的腸道菌群嚴重失衡，60%以上的CVID患者存在小腸細菌過度繁殖[1]。菌群失調(diào)不僅會加重腸道屏障的損傷，導致細菌、細菌組分或其代謝物的遷移，促進全身炎癥，還為多重耐藥病原菌，如耐萬古霉素腸球菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌的定植創(chuàng)造了條件。恢復腸道菌群的平衡狀態(tài)在CVID治療中具有一定作用。意大利那不勒斯費德里科二世大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學系的Gilda Varricchi教授團隊在其綜述中，討論了包括飲食、益生菌、后生元和糞菌移植等基于腸道菌群調(diào)節(jié)的治療方法在CVID患者中的應(yīng)用，為CVID的治療提供了新思路(圖1)[2]。

圖1 調(diào)節(jié)CVID患者腸道微生物群的潛在治療方法引自：Poto R，Laniro G，de Paulis A，et al. Is there a role for microbiome-based approach in common variable immunodeficiency？Clin Exp Med，2023，23：1981-1998.

1 飲食

飲食在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡中起著重要作用?！熬嚎衫玫奶妓衔铩?microbiota accessible carbohydrates，MACs)是指不能被宿主消化但能被腸道菌群代謝利用的碳水化合物。這些碳水化合物包括菊粉類果聚糖(如菊粉、低聚果糖、果寡糖等)、半乳糖和其他異多糖。富含MACs(例如不含加工食品的全谷物、蔬菜、豆類等)的飲食可能有益于維護人類腸道菌群健康，MACs缺乏則會導致腸黏膜屏障完整性的破壞。缺乏足夠MACs時，腸道黏液層可能被黏蛋白降解菌降解，從而允許更多病原體通過黏膜上皮通路進入黏膜下層，導致致命性結(jié)腸炎的發(fā)生[3]。CVID患者的血清維生素A、D水平常低于正常水平，而這兩種維生素在調(diào)節(jié)腸黏膜屏障功能和腸道菌群種類中具有重要作用，補充維生素D可提高腸道菌群豐度，降低厚壁菌門/擬桿菌門比值[4]。

2 益生菌

益生菌是指當給予充足劑量時，有益于機體健康的微生物菌株[5]。益生菌存在于發(fā)酵食品中，既可以是天然存在的，也可以是人工添加的。益生菌不僅可以抑制病原菌的生長，競爭利用病原菌所需的營養(yǎng)物質(zhì)，還可通過調(diào)節(jié)緊密連接信號通路中的基因表達以維持腸黏膜屏障完整性。此外，也可通過誘導不同的細胞因子(如IFN-γ和TNF-α)調(diào)節(jié)黏膜免疫功能，及產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)。這種作用與益生菌菌株本身有關(guān)。益生菌通過在體外和體內(nèi)促進分泌型IgA的產(chǎn)生參與機體免疫應(yīng)答。多項研究表明，特定益生菌菌株可增強機體對感染的體液免疫應(yīng)答[5]。益生菌的另一特性是通過合成有機酸(即乙酸和乳酸)等小分子化合物和細菌素類大分子抑菌化合物抑制致病菌的生長?？傊?，所有這些證據(jù)表明，益生菌可通過多種機制改善腸道上皮屏障的緊密性和完整性，從而對疾病結(jié)局產(chǎn)生積極影響。

3 后生元

后生元也被稱之為“后生素”，其定義為對宿主健康有益的滅活微生物或微生物菌體成分，包含其發(fā)酵過程中產(chǎn)生的代謝物、分解發(fā)酵底物釋放的活性小分子、死亡的細胞及裂解后的細胞組分等。有研究表明，給予外源性短鏈脂肪酸(shortchainfattyacids，SCFAs)(乙酸、丙酸和丁酸)可以改善結(jié)腸炎小鼠模型中的炎癥狀況，腸道細菌將色氨酸轉(zhuǎn)化為色胺和吲哚類代謝物對維持腸黏膜屏障功能具有重要意義[6]。最近發(fā)表的一項研究表明，CVID患者的血漿代謝物氧化三甲胺(TMAO)和三甲胺(TMA)水平高于健康個體。血漿TMAO水平與脂多糖和炎癥標志物(即IL-12和TNF-α)的增加以及腸道γ-變形菌的豐度相關(guān)[7]。在小鼠模型中，抑制L-肉堿產(chǎn)生TMA(TMAO合成的第一步)的特定微生物酶可以延緩動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，這為靶向微生物代謝提供了證據(jù)。腸道微生物代謝產(chǎn)物在人體宿主中可能具有多效性。SCFAs可以作為免疫調(diào)節(jié)和抗炎代謝物[8]。其中，丁酸鹽已被發(fā)現(xiàn)可通過組蛋白乙酰化或通過刺激GPR109A和GPR43(GPCRs)信號上調(diào)Foxp3轉(zhuǎn)錄，或激活NLRP3，以促進Na?ve CD4+T細胞向Treg細胞分化[9]，這對于維護腸道穩(wěn)態(tài)和腸上皮修復至關(guān)重要。盡管尚缺乏足夠證據(jù)，但基于代謝物的治療當前已展現(xiàn)出了良好的治療前景。而且，對于如CVID這樣的原發(fā)性免疫功能缺陷的患者，后生元可能是較益生菌更安全的菌群調(diào)節(jié)劑。

4 糞菌移植

糞菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT)是將健康供體的整體微生物組轉(zhuǎn)移到受體腸道中的治療方法。通過增加受體體內(nèi)細菌、病毒、真菌和古細菌的多樣性，恢復腸道微生態(tài)平衡，增強對病原體的免疫防御發(fā)揮治療作用[10]。其主要機制包括分泌黏蛋白和抗菌肽，以修復受損的腸黏膜屏障或生成次級膽汁酸以抑制病原菌孢子萌發(fā)。當前，F(xiàn)MT已經(jīng)是臨床上治療難治或復發(fā)性艱難梭菌腸道感染的有效治療方法，其嚴重不良事件發(fā)生率與其他免疫功能低下患者相當[11]。FMT在免疫功能低下患者中的應(yīng)用尚限制在獲得性免疫缺陷(如HIV感染、免疫抑制劑治療和抗腫瘤藥物治療中的患者、實體器官移植受者等)。在恢復CVID相關(guān)的菌群失調(diào)及未來的多重耐藥菌腸道去定植作用尚需進一步研究。

總體而言，腸道菌群在CVID的發(fā)病機制及治療中具有重要作用已逐漸成為學界共識。通過飲食、益生菌、后生元和FMT調(diào)節(jié)腸道微生物群來改善胃腸道癥狀可能是CVID患者新的治療策略。