姜楠楠，向莉

作者單位：100045 北京，國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院過敏反應科，兒科重大疾病研究教育部重點實驗室

花粉-食物過敏綜合征(pollen-food allergy syndrome，PFAS)是由IgE介導的一種特殊的食物過敏類型，一般發(fā)生在花粉過敏患者，由與花粉具有交叉過敏植物源性食物誘發(fā)，部分患者可發(fā)生嚴重過敏反應。PFAS癥狀通常出現(xiàn)在口唇、口腔黏膜和咽喉部，也曾被稱為口腔過敏綜合征(oral allergy syndrome，OAS)，除口腔外，多項研究顯示PFAS也可累及口腔外系統(tǒng)，如消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，甚至可發(fā)生嚴重過敏反應[1-3]。OAS這個概念容易與僅表現(xiàn)為口咽部癥狀的非花粉相關食物過敏相混淆，且不能體現(xiàn)花粉食物交叉反應的機制，故現(xiàn)在PFAS逐漸替代了OAS。目前在不同研究中OAS、PFAS均有使用。本綜述統(tǒng)一使用PFAS這一概念。PFAS在嬰幼兒少見，常見于年長兒、青少年及成人。但由于花粉癥在兒童發(fā)病率逐年升高，PFAS在兒童的發(fā)病情況亦值得關注[4-5]。筆者近期研究顯示PFAS可發(fā)生在0～3歲嬰幼兒[5]。本綜述總結(jié)PFAS現(xiàn)有的流行病學、臨床特征、誘因、發(fā)病機制、診斷和治療。

1 流行病學

PFAS在普通人群患病率尚不明確，因通常發(fā)生在花粉致敏個體，患病率一般在花粉過敏群體中統(tǒng)計，因不同地域花粉分布特點，患病率存在明顯地域差異。如歐洲的數(shù)據(jù)顯示PFAS在花粉過敏成人患病率為47%～70%[6]。我國一項成人回顧性研究示27.3%～30%花粉癥患者合并PFAS[7-8]。近幾年兒童花粉過敏患病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[9]，兒童PFAS患病率研究有限，根據(jù)地域、研究對象、研究方法不同，PFAS在兒童的流行病學數(shù)據(jù)存在較大差異。意大利的一項研究示在花粉過敏導致的過敏性鼻炎兒童中，PFAS的患病率為24%[10]。韓國的一項研究納入了特應性皮炎和樺樹花粉癥的2～18歲兒童，PFAS的患病率可高達43.5%[11]。我國流行病學研究提示內(nèi)蒙古地區(qū)花粉過敏相關過敏性鼻炎的患病率分別為6.6%(0～6歲)、16%(7～12歲)、27.7%(13～17歲)[12]，但遺憾的是，此項研究未見PFAS患病率數(shù)據(jù)。PFAS 患病率與花粉致敏種類有關，樺樹過敏與多重花粉致敏個體更容易合并PFAS。瑞典的一項研究顯示70%的樺樹過敏患者和19%的其他花粉過敏患者存在PFAS[13]。韓國最近的一項多中心的研究顯示，花粉過敏患者PFAS患病率為41.7%，僅對夏季或秋季花粉致敏個體PFAS患病率約為20%～30%，對春季和秋季花粉同時致敏個體PFAS患病率高于50%[14]。

2 臨床表現(xiàn)

多數(shù)PFAS癥狀局限于直接接觸食物的口唇和口腔黏膜，但在部分病人中也可表現(xiàn)為累及全身多系統(tǒng)的嚴重過敏反應，如全身蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、氣道痙攣、咳嗽、嘔吐和腹痛等。一項研究顯示PFAS胃腸道外的其他系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率為8.7%，嚴重過敏反應的發(fā)生率為1.7%[15]。近期韓國多中心的研究報道顯示20.2%的PFAS可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，如咳嗽、呼吸困難，胃腸道表現(xiàn)如嘔吐、腹痛的發(fā)生率約為10.7%，嚴重過敏反應的發(fā)生率為8.9%[4]。一項我國兒童回顧性研究顯示22% PFAS可表現(xiàn)為嚴重過敏反應，年長兒更易發(fā)生嚴重過敏反應[5]。國外研究顯示PFAS患者發(fā)生嚴重過敏反應的危險因素包括：對烹飪過的食物過敏、商品化的食物過敏原皮膚點刺試驗陽性、既往嚴重過敏反應病史及桃過敏等[15]。

從發(fā)病機制來說，PFAS初始致敏物為花粉，因此PFAS患者花粉致敏通常先于食物過敏原致敏，但花粉過敏相關癥狀并不一定先于食物過敏癥狀。文昭明等在國內(nèi)首次總結(jié)了蒿屬花粉癥合并食物過敏的臨床特征，納入的多為成人患者，研究提示約50%患者花粉癥癥狀先于食物過敏癥狀，29%患者食物過敏在先[16]。筆者前期的一項研究顯示26%兒童花粉癥起病先于食物過敏，18%食物過敏發(fā)病在先[5]。以上研究結(jié)論提示花粉癥患者應注意疾病進展過程中對植物源性食物如水果、蔬菜類食物過敏，對花粉相關食物過敏的患者也要關注出現(xiàn)花粉過敏相關癥狀如季節(jié)性打噴嚏、流涕、眼癢等，必要時定期監(jiān)測花粉和食物過敏原，監(jiān)測病程進展。

3 常見與花粉具有交叉過敏反應的食物

PFAS是由于花粉和食物過敏原的交叉反應所致，交叉反應過敏原存在共同的表位是交叉免疫的基礎[2，17-20]。表1顯示了與花粉存在交叉過敏反應的食物。目前多數(shù)報道與花粉有交叉過敏反應的食物多基于病史或病史聯(lián)合皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)診斷，僅有少數(shù)食物通過口服激發(fā)試驗(oralfoodchallenge，OFC)證實(表1)。即使病史及SPT均提示陽性，食物激發(fā)試驗也有可能是陰性，F(xiàn)igueroa等[21]的研究納入24例芥末過敏患者，雙盲安慰劑對照食物激發(fā)試驗(double-blind placebo-controlled food challenge，DBPCFC)陽性的僅有14例(58.3%)。提示花粉相關食物誘發(fā)臨床癥狀與個體致敏狀態(tài)、花粉季節(jié)以及癥狀發(fā)生時是否存在過敏加重因素(如運動、感染等)可能相關。

表1 與花粉具有交叉過敏反應的食物Table 1 Foods reported to have cross-reactivity with pollen

PFAS發(fā)生與地域花粉地圖關系密切，如北歐國家研究顯示PFAS主要與樺樹花粉致敏相關[22]，相比較而言，南歐國家的樺樹花粉致敏比例低于北歐，PFAS常與多重花粉致敏相關[23-24]，我國研究顯示秋季花粉致敏與PFAS更為相關[7]。最近發(fā)表的一項日本研究顯示，榿木花粉致敏是PFAS發(fā)生的高危因素[25]。

由于花粉地域分布以及飲食習慣不同，PFAS誘因亦有不同(表1)。樹木花粉中樺樹花粉是PFAS的代表性花粉之一，也是北歐與中歐國家與PFAS最為相關的花粉。樺樹花粉與很多食物過敏存在廣泛的交叉過敏反應，尤其是與薔薇科水果，如蘋果、梨、櫻桃、桃、李、杏，蘋果是最常見的樺樹過敏相關食物過敏原，如蘋果-樺樹綜合征，此外樺樹與芹菜、胡蘿卜、土豆、獼猴桃、榛子和芒果也存在交叉過敏反應。我國樺樹相關PFAS報道不多，多為病例報道和小樣本的基礎研究。邵潔等報道了1例樺樹花粉合并蘋果過敏的病例，該病例同時存在桃、草莓、馬鈴薯等過敏。另有一項來自河北唐山的研究納入34例樺樹花粉的個體，研究發(fā)現(xiàn)樺樹Bet v 1致敏與大豆Gly m 4和蘋果Mal d 1致敏存在明顯相關性，提示樺樹與蘋果、大豆之間的交叉致敏性，但該研究并未提供蘋果、大豆食物過敏相關的臨床病史，是否存在臨床相關性需要進一步驗證[32]。除樺樹外，日本的研究顯示榿木花粉過敏的個體，蘋果是PFAS最常見的食物誘因[33]，而在柳杉分布地區(qū)，西紅柿是最常見的誘因[34]。

牧草花粉相關食物過敏仍然存在有爭議，研究多來自于歐洲國家，目前國內(nèi)牧草花粉相關的PFAS研究未見。雖然牧草花粉與多種食物如小麥、玉米、堅果、水果、蔬菜存在廣泛交叉致敏，但由于交叉致敏組分主要是交叉反應性糖類決定簇(carbohydrate cross-reactive determinants，CCD)和抑制蛋白(profilin)，只有少數(shù)食物可以導致臨床癥狀。如丹麥的一項研究顯示單一牧草過敏患者中，水果蔬菜SPT陽性率為39%，經(jīng)OFC證實的臨床相關的食物過敏僅有4%[22]。同樣來自英國一項出生隊列研究顯示，在牧草花粉過敏的個體中，78%小麥SPT陽性和40.5%小麥sIgE陽性，而其中只有0.48%經(jīng)過口服激發(fā)試驗證實存在真正的小麥過敏[35]。

雜草花粉如蒿屬花粉相關PFAS在我國研究較多，文昭明等在國內(nèi)首次總結(jié)了50例蒿屬花粉癥合并食物過敏的臨床特征，提示蒿花粉相關食物過敏最常見的是豆類、桃、花生[16]。鄧珊、尹佳等總結(jié)了148例蒿花粉相關的食物過敏，最常見為桃、蘋果、芒果[30]。國外報道的蒿花粉相關PFAS主要與芹菜、香料、芥末等存在交叉反應，如芹菜-艾蒿-調(diào)料綜合征、艾蒿-芥末綜合征等。國內(nèi)的研究顯示蒿草花粉致敏是蒿草相關食物發(fā)生嚴重過敏反應的高危因素。鄧珊、尹佳等的研究顯示47%蒿花粉相關食物過敏可表現(xiàn)為嚴重過敏反應[30]，李俊達等的研究30% PFAS表現(xiàn)為嚴重過敏反應，94%嚴重過敏反應存在蒿花粉過敏[7]。豚草花粉屬于外來入侵花粉，在我國多呈現(xiàn)零散分布，單一豚草花粉過敏較為少見，多與蒿草花粉共同過敏，我國豚草相關PFAS研究未見，國外研究顯示豚草與哈密瓜、香蕉、黃瓜、西葫蘆、西瓜、甜瓜存在交叉過敏反應，如豚草-甜瓜-香蕉綜合征[36-40]。

需要注意的是，花粉相關食物過敏原檢測(IgE或SPT)陽性并不一定與臨床相關，因此在解讀過敏原報告時需要結(jié)合臨床病史合理解讀，必要時通過OFC進行驗證[41]。

4 與PFAS相關的過敏原致敏組分

食物過敏原根據(jù)致敏途徑的不同可分為2類。第Ⅰ類的食物過敏原，通過胃腸道致敏，大多數(shù)食物過敏原均屬于此類，主要是指雞蛋、牛奶、花生、堅果、魚、大豆、小麥和甲殼類，是嬰幼兒及兒童常見的主要致敏食物，通常導致系統(tǒng)性反應或嚴重過敏反應。Ⅱ類食物過敏原通常與植物源性蛋白同源，如花粉過敏原，Ⅱ類食物過敏原通常在青少年期誘發(fā)癥狀且通常誘發(fā)過敏反應，多為輕度癥狀如口腔局部癥狀，亦可誘發(fā)系統(tǒng)性或嚴重過敏反應[40]。導致PFAS的過敏原致敏組分常見于以下三大蛋白家族，分別為病原相關蛋白10(pathogenesis related protein，PR-10)、抑制蛋白(profilin)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白(lipid transfer protein，LTP)[40]。表2顯示了導致PFAS的相關過敏原組分。

表2 導致PFAS的常見交叉過敏原組分Table 2 Commoncross-reactive allergens causing PFAS

4.1 病原相關蛋白10

病原相關蛋白10(pathogenesis related protein，PR-10)是最具代表性的PFAS的交叉致敏反應的組分。PR-10存在于絕大多數(shù)的食物中，樺樹最主要的致敏組分Bet v 1屬于此家族。蘋果Mal d 1，杏 Pru ar 1，櫻桃 Pru av 1均屬于此家族，是樺樹與薔薇科水果交叉反應的基礎[3，36，40]。Bet v 1熱不穩(wěn)定，且容易被消化酶處理后喪失變應原性，因此通常導致口腔局部的癥狀。但是PR-10家族中芹菜的主要致敏組分Api g 1是強耐熱的過敏原組分，Gly m 4是大豆主要致敏組分，強耐熱但不耐受發(fā)酵[31，43-45]。因此對芹菜Api g 1和大豆Gly m 4過敏的個體易發(fā)生系統(tǒng)性癥狀。芹菜和大豆過敏一半以上的患者表現(xiàn)為系統(tǒng)性的表現(xiàn)，包括嚴重過敏反應。

4.2 抑制蛋白

抑制蛋白(profilin)是肌動蛋白結(jié)合蛋白，也在植物中廣泛存在。樺樹Bet v 2，艾蒿 Art v 4和芹菜Api g 4均屬于該家族[3，36，40]。芹菜-樺樹/艾蒿-調(diào)料，牧草-芹菜-胡蘿卜，樹花粉-榛子之間的交叉反應由抑制蛋白引起[31，46]。同Bet v 1類似，抑制蛋白不耐熱，不耐消化酶[3]，進食生的食物通常導致口腔局部癥狀。

4.3 脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白

脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白(lipid transfer protein，LTP)是屬于PR-14家族。包括艾蒿Art v 3、桃Pru p 3，杏Pru ar 3，櫻桃Pru av 3和蘋果Mal d 3[3，40]。不同于其他導致PFAS相關過敏原致敏組分，LTP是耐熱和耐消化酶的組分[15，47]。由于耐消化酶，LTP可到達胃腸道誘發(fā)局部免疫反應，進而致敏機體并誘發(fā)系統(tǒng)性癥狀。因此，LTP易誘發(fā)重癥全身多系統(tǒng)性反應，如全身蕁麻疹、呼吸困難，甚至嚴重過敏反應[48-49]。國內(nèi)研究顯示Art v 3是蒿花粉和食物交叉最常見的致敏組分，桃Pru p 3、花生Ara h 9和榛子Cor a 8與食物誘發(fā)嚴重過敏反應相關[30]。LTP誘發(fā)的嚴重過敏反應通常有運動以及非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)等加重因素的參與[50]。歐洲一項研究顯示食物依賴NSAID誘發(fā)的超敏反應(food dependent NSAID-induced hypersensitivity reactions，F(xiàn)DNIH)最常見的致敏食物過敏原組分為桃的LTP組分Pru p 3[51]。

5 PFAS的類型

基于以上三種交叉致敏組分檢測可將PFAS分為5種類型[52]：(1)抑制蛋白相關的PFAS(profilin PFAS endotype)，主要由抑制蛋白致敏所致，葫蘆科植物過敏多見；(2)LTP相關PFAS(LTP PFAS endotype)，主要由于LTP致敏所致，歐洲的研究顯示榛子和花生過敏多見，我國的研究顯示桃過敏多見[30]；(3)PR-10相關PFAS，主要由于PR-10致敏所致，薔薇科植物過敏多見；(4)多重泛變應原致敏相關PFAS(multi-panallergen PFAS endotype)，由2種以上泛變應原致敏所致，表現(xiàn)為多種食物過敏；(5)無泛變應原致敏的PFAS，未檢測到泛變應原致敏，主要由獼猴桃誘發(fā)。以上五種類型臨床表現(xiàn)不一，并具有特定的致敏模式，基于此可實現(xiàn)PFAS的精準診斷。但是需要注意的是，約25%的患者并未表現(xiàn)出對3種泛變應原的致敏，因此需要進一步的研究來探索更多的參與PFAS的交叉致敏組分。

6 診斷

病史是PFAS診斷的基石。目前尚無明確的診斷標準，一般需要滿足以下條件：(1)進食水果、堅果、蔬菜后5～10 min內(nèi)出現(xiàn)PFAS的相關癥狀(如口腔黏膜癥狀、呼吸道及胃腸道癥狀、甚至嚴重過敏反應)；(2)同時有食物和花粉機體致敏的證據(jù)(可通過sIgE或皮膚點刺試驗(skin-prick test，SPT)證實)；(3)食物誘因與致敏花粉存在交叉反應。商品化的食物SPT因制備工藝可能產(chǎn)生蛋白降解，可能存在低敏感性和低特異性。因此，相對于使用商品化試劑進行SPT，點對點皮膚點刺(prick-to-prick)具有更高的敏感性及特異性[53-54]。因花粉和食物存在的交叉反應，sIgE檢測靈敏性較強而特異性較差，如在一項納入69例蒿花粉過敏患者的研究中，有38例患者對桃過敏，另有21例患者對桃致敏而非過敏(即sIgE陽性，但食用桃后無過敏癥狀)[30]。因此，若sIgE檢測提示蒿花粉、桃sIgE同時陽性，但患者進食桃后并無不適，需考慮桃sIgE陽性是由于蒿花粉導致的交叉致敏，并不是真正的桃過敏[30]。sIgE檢測結(jié)果需要?？漆t(yī)師結(jié)合臨床病史進行正確解讀[41]。過敏原組分解析診斷(component resolved diagnosis，CRD)也可應用于臨床診斷，某些過敏原組分尤其是LTP可預測嚴重過敏反應風險，如Pru p 3、Cor a 8[30，45]。若臨床病史與過敏原相關檢測不一致，必要時可采取食物口服激發(fā)試驗證實。

7 治療和長程管理

最主要的治療是致敏食物的避免，尤其是對于誘發(fā)嚴重過敏反應的食物需要嚴格規(guī)避[55]。實際上對于PFAS相關食物過敏反應是否需要規(guī)避食物仍存在爭議。一項對美國?？漆t(yī)師的調(diào)查研究顯示53%變態(tài)反應專科醫(yī)師建議避免過敏食物，9%?？漆t(yī)師不建議避食，38%?？漆t(yī)師建議需要根據(jù)患者情況提出個體化建議[15]。由于PFAS相關的過敏原致敏組分通常不耐熱，因此進食前加熱致敏食物可降低過敏幾率[2，56-57]。但是對于耐熱的LTP家族以及PR-10家族芹菜Api g 1和大豆Gly m 4所致系統(tǒng)性癥狀或嚴重過敏反應癥狀，進食仍需謹慎。需要注意的是，花生的某些過敏原致敏組分，如Ara h 1和Ara h 2，加熱后變應原性會增加[2]。

癥狀發(fā)作急性期治療，PFAS相關的食物過敏癥狀通常輕微且多可自行緩解，出現(xiàn)輕度癥狀可口服抗組胺藥物治療。對于PFAS表現(xiàn)為嚴重過敏反應患者，是否處方腎上腺素自動注射裝置(EAI)仍意見不一。如美國70%變態(tài)反應?？漆t(yī)生會為PFAS患者處方EAI，而英國的一項調(diào)查顯示18%的變態(tài)反應?？漆t(yī)生從未為PFAS患者處方EAI?？紤]處方EAI的情況包括：哮喘病史、癥狀累及下呼吸道、合并咽喉部癥狀、顏面部水腫及全身蕁麻疹[15，58]。

關于長程管理，特異性免疫治療(specific immunotherapy，SIT)在PFAS的治療中仍存在爭議。有研究顯示在花粉SIT后食物過敏的癥狀會有所改善，如經(jīng)樺樹花粉SIT后，84%蘋果過敏癥狀會減輕或消失，但在SIT結(jié)束后30個月，大部分患者出現(xiàn)了癥狀反復[57，59]。而在另外一些SIT研究中并未顯示SIT治療對PFAS癥狀改善[60-63]。近期的一例病例報道提示奧馬珠單抗聯(lián)合特異性免疫治療可減輕PFAS的癥狀[64]?；诓∈泛虲RD可對PFAS進行診斷和管理。圖1示PFAS診斷和治療流程。

圖1 PFAS診斷和治療流程Fig 1 Flowchart of treatment and diagnosis of PFASSPT：皮膚點刺試驗；sIgE：特異性IgE；CRD：過敏原組分解析診斷；LTP：脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白；PR-10：病原相關蛋白10；EAI：腎上腺素自動注射裝置

綜上所述，PFAS是花粉過敏的常見的合并癥，也是青少年及成人最常見食物過敏類型，近年來有低齡化趨勢。過敏原組分解析診斷(component resolved diagnosis，CRD)和新鮮食物皮膚點刺試驗是常用的診斷方法，LTP致敏個體通常表現(xiàn)為多系統(tǒng)癥狀，PFAS臨床表現(xiàn)為嚴重過敏反應的患者建議處方腎上腺素自動注射裝置(epinephrine auto-injector，EAI)。目前國內(nèi)PFAS未被充分認識，CRD在國內(nèi)也未廣泛應用于臨床，因此PFAS可能存在診斷不足，EAI在國內(nèi)尚不可及。花粉特異性免疫治療在PFAS仍存在爭議，生物治療聯(lián)合特異性免疫治療對PFAS是否有效尚需更大樣本的臨床研究證實。