凌曉靜，魏繼福

作者單位：210009 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院，江蘇省腫瘤防治研究所，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部

全球每年估計(jì)有1 410萬(wàn)腫瘤新發(fā)病例以及820萬(wàn)腫瘤死亡病例，致使腫瘤已經(jīng)成為全球第二大死亡原因[1]。目前腫瘤主要的治療措施包括手術(shù)切除、藥物治療(可分為化學(xué)治療藥物、生物治療藥物)、放射治療等，其中手術(shù)治療是切除惡性實(shí)體瘤的有效措施，尤其是早期的惡性腫瘤[2]。隨著新型抗腫瘤藥物不斷研發(fā)，使得基于藥物的抗腫瘤治療發(fā)展迅速，組合方式也更加多樣，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑等的應(yīng)用，為部分晚期不能行手術(shù)、放射治療的腫瘤患者提供了治療選擇[3]。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物主要分為化學(xué)治療藥物[4-5]、激素類[6]、小分子靶向藥物(如酪氨酸激酶抑制劑)[7]、大分子靶向藥物(抗體類)[8]以及免疫治療藥物(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑[9]、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法[10])等。

抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)通常涉及全身各個(gè)臟器，其中常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、心臟毒性和消化道毒性等[11]，這些不良反應(yīng)如若不及時(shí)規(guī)范處理可能危及生命也可能導(dǎo)致抗腫瘤治療中斷，因此在抗腫瘤藥物治療過(guò)程中需要做好不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)以期達(dá)到療效、毒性的平衡。相比于上述常見(jiàn)的不良反應(yīng)，抗腫瘤藥物引發(fā)的超敏反應(yīng)的發(fā)生率較低，然而考慮到其一旦發(fā)生可能危及生命，而且也可能導(dǎo)致患者錯(cuò)失最佳或一線的治療方案[7，12-14]，并影響抗腫瘤藥物是否能繼續(xù)被使用，因此在抗腫瘤藥物治療過(guò)程中重視并監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的超敏反應(yīng)，并及時(shí)妥善處理也非常有必要[15]。本綜述將概述常見(jiàn)抗腫瘤藥物引起的超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、機(jī)制、診斷方法以及處理措施，以期抗腫瘤藥物引起的超敏反應(yīng)能受到重視和研究。

1 抗腫瘤藥物引起的超敏反應(yīng)機(jī)制

根據(jù)經(jīng)典免疫學(xué)，藥物引起的超敏反應(yīng)可分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型以及Ⅳ型[16]，此外尚有非過(guò)敏性藥物超敏反應(yīng)(nonallergic drug hypersensitivity reactions)以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)因素引起的超敏反應(yīng)[12]。根據(jù)經(jīng)典免疫學(xué)進(jìn)行分類的超敏反應(yīng)包括：Ⅰ型超敏反應(yīng)也即通常所說(shuō)的過(guò)敏反應(yīng)，其是由IgE介導(dǎo)，致敏物質(zhì)首先與預(yù)先結(jié)合在肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞高親和力受體上的IgE結(jié)合并使IgE交聯(lián)進(jìn)而使肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞被激活脫顆粒，釋放組胺、白三烯等過(guò)敏性炎癥介質(zhì)從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀[16]；Ⅱ型超敏反應(yīng)是由細(xì)胞表面、細(xì)胞外基質(zhì)抗原的特異性IgG或IgM與相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、自然殺傷細(xì)胞以及吞噬細(xì)胞的參與下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)[17]；Ⅲ型超敏反應(yīng)是由抗原和抗體結(jié)合形成中等大小的可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身多處毛細(xì)血管基底膜后激活補(bǔ)體，并在血小板、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞參與下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷[18]；Ⅳ型超敏反應(yīng)也即遲發(fā)型超敏反應(yīng)，是由受抗原刺激產(chǎn)生的效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥性免疫應(yīng)答，反應(yīng)較慢，通常是在再次接觸抗原后24～72 h出現(xiàn)[19]。在上述4型超敏反應(yīng)中，藥物引起的超敏反應(yīng)通常以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)較為常見(jiàn)[12]。除了上述經(jīng)典免疫學(xué)分類的超敏反應(yīng)，尚有藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)相關(guān)因素引起超敏反應(yīng)的藥物如表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)拮抗劑西妥昔單抗(cetuximab)引起的皮膚反應(yīng)，以及非過(guò)敏性藥物超敏反應(yīng)，其通常是指藥物分子不依賴于IgE，直接激活肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的受體(mas-related G protein-coupled receptor X2，MRGPRX2)從而使效應(yīng)細(xì)胞釋放相關(guān)炎癥介質(zhì)(如組胺、白三烯等)從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，如萬(wàn)古霉素在高濃度快速滴注時(shí)引發(fā)的紅人綜合征[12]。

目前抗腫瘤藥物引發(fā)的超敏反應(yīng)機(jī)制尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究。對(duì)于化學(xué)治療藥物引起的超敏反應(yīng)，可分為Ⅰ型超敏反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放反應(yīng)、混合型超敏反應(yīng)以及機(jī)制尚未明確型[20]，其中是以IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)為主，此外補(bǔ)體系統(tǒng)以及非免疫學(xué)機(jī)制也可能涉及[21-23]。小分子抑制劑引發(fā)的超敏反應(yīng)可涉及Ⅰ、Ⅳ型超敏反應(yīng)[24]。對(duì)于單克隆抗體類藥物引起的超敏反應(yīng)有研究將其分為5類，包括Ⅰ型超敏反應(yīng)(IgE介導(dǎo)以及非IgE介導(dǎo))、細(xì)胞因子釋放反應(yīng)、混合型超敏反應(yīng)(Ⅰ型超敏反應(yīng)/細(xì)胞因子釋放反應(yīng))、Ⅲ型超敏反應(yīng)以及Ⅳ型超敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)各異[8]，其中又以Ⅰ型超敏反應(yīng)(IgE介導(dǎo)以及非IgE介導(dǎo))的發(fā)生率為最高[8]。

2 抗腫瘤藥物引起的超敏反應(yīng)

2.1 化學(xué)治療藥物引起的超敏反應(yīng)

化學(xué)治療藥物主要可分為烷化劑、抗代謝藥物、金屬鉑配合物、植物類、抗腫瘤抗生素以及其他類(如門冬酰胺酶)。每種化學(xué)治療藥物均有引發(fā)超敏反應(yīng)的可能，嚴(yán)重的超敏反應(yīng)會(huì)限制化學(xué)治療藥物的使用，從而影響到腫瘤患者抗腫瘤治療方案的繼續(xù)進(jìn)行[23，25]。在眾多化學(xué)治療藥物中，以紫杉類[26]、鉑類[22，27-28]、門冬酰胺酶[29]以及鬼臼毒素類[30]引起的超敏反應(yīng)較為常見(jiàn)(表1)。

表1 常見(jiàn)可引起超敏反應(yīng)的化學(xué)治療藥物Table 1 Common chemotherapeutic drugs causing hypersensitivity reactions

紫杉類是一種微管蛋白抑制劑，臨床上主要用于治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤以及大腸癌等[31]。超敏反應(yīng)作為紫杉類常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，臨床表現(xiàn)多樣主要包括蕁麻疹、斑丘疹、呼吸困難、水腫以及低血壓等[31]。在給予地塞米松、抗組胺藥物等預(yù)處理前提下，紫杉類藥物引起的超敏反應(yīng)的發(fā)生率仍有10%，其中嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率在2%～5%[32]。一例診斷為人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)陽(yáng)性的左乳導(dǎo)管癌患者，CT掃描提示腋窩淋巴結(jié)多發(fā)性病變，淋巴結(jié)穿刺活檢確定為Her-2陽(yáng)性的乳腺轉(zhuǎn)移癌故給予曲妥珠單抗(560 mg)，環(huán)磷酰胺(1 000 mg)聯(lián)合三周多西他賽(130 mg)方案進(jìn)行新輔助化療。在第二次輸注多西他賽時(shí)，患者出現(xiàn)了手腳發(fā)癢、全身無(wú)力和胸部緊迫表現(xiàn)，立即停止輸注后癥狀緩解[26]。因此，后續(xù)將新輔助化療方案中三周多西他賽調(diào)整為每周白蛋白紫杉醇(100 mg/m2，第1、8、15天)，方案中其他藥物調(diào)整為曲妥珠單抗(6 mg/kg，每21天)和環(huán)磷酰胺(600 mg/m2，第1天)，患者順利完成了3周期的新輔助化療且未出現(xiàn)超敏反應(yīng)相關(guān)表現(xiàn)[26]。

化學(xué)治療藥物中另一類較容易引發(fā)超敏反應(yīng)的藥物為鉑類配合物，鉑類配合物引起的超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多樣[21]。在一項(xiàng)針對(duì)奧沙利鉑引發(fā)的超敏反應(yīng)的研究中，在納入了153例接受奧沙利鉑治療的患者中，有17例出現(xiàn)了以呼吸困難、喉痙攣、支氣管痙攣等呼吸道癥狀以及蕁麻疹、皮疹、瘙癢等皮膚癥狀為主的超敏反應(yīng)相關(guān)表現(xiàn)，此外部分患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、麻木以及意識(shí)喪失等表現(xiàn)[27]。在17例患者中，1例患者出現(xiàn)了4級(jí)超敏反應(yīng)通過(guò)積極給予氫化可的松(1 g)、氯苯那敏(10 mg)以及腎上腺素(1 mg)和吸氧對(duì)癥支持治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)[27]。此外，該項(xiàng)研究提示通過(guò)嚴(yán)格規(guī)范的預(yù)處理以及延長(zhǎng)輸注時(shí)間可能降低奧沙利鉑引起超敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。順鉑為另一種較為常用的鉑類配合物，其引起超敏反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)因?yàn)槁?lián)合其他化學(xué)治療藥物或放療而升高：當(dāng)順鉑聯(lián)合其他化學(xué)治療藥物時(shí)引起超敏反應(yīng)的發(fā)生率在1%～20%，而當(dāng)順鉑單藥治療時(shí)引起超敏反應(yīng)的發(fā)生率在1%～5%[21，28，33]。在一例局部放療(70 Gy)聯(lián)合每周低劑量順鉑化療(40 mg/m2)治療晚期下咽部鱗狀細(xì)胞癌的病例報(bào)告中，該患者在順鉑首次給藥后8 d出現(xiàn)嚴(yán)重的右側(cè)舌部和面部水腫，予地塞米松20 mg靜注和苯海拉明50 mg靜注，患者的癥狀緩解；在給藥后13 d再次出現(xiàn)面部和舌部水腫，予地塞米松20 mg靜注后減量為每天4 mg，持續(xù)5 d癥狀改善，后將治療方案中每周順鉑調(diào)整為每周西妥昔單抗，在后續(xù)治療過(guò)程中則未出現(xiàn)超敏反應(yīng)[28]?？ㄣK也是臨床上常用的鉑類配合物，可聯(lián)合紫杉醇用于卵巢癌和子宮癌的一線化療[22]。不同于順鉑，卡鉑引起超敏反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)因重復(fù)給藥逐漸增加，臨床表現(xiàn)多樣可包括輕微的瘙癢和紅斑、面部水腫、支氣管痙攣、低血壓、心動(dòng)過(guò)速，甚至是危及生命的過(guò)敏性休克等[24]。在一例使用TC方案(紫杉醇180 mg/m2+卡鉑AUC 5)治療復(fù)發(fā)性子宮癌肉瘤的病例報(bào)告中，當(dāng)患者進(jìn)行第4周期的TC化療時(shí)，靜脈輸注卡鉑30 min后患者的面部和上肢發(fā)紅和發(fā)熱，被診斷為2級(jí)超敏反應(yīng)，立即停藥并予馬來(lái)酸氯苯那敏改善癥狀，后續(xù)調(diào)整治療方案為AP方案(阿霉素60 mg/m2+順鉑50 mg/m2)[22]。相關(guān)研究也指出當(dāng)使用含鉑化療方案而患者對(duì)其中鉑類藥物存在超敏反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)脫敏療法獲得耐受繼續(xù)使用初始藥物，或者換用另一種鉑類治療方案或不含鉑類的治療方案[22]。除了紫杉類和鉑類配合物，門冬酰胺酶、鬼臼毒素類也較為容易引發(fā)超敏反應(yīng)[29-30]。

化學(xué)治療藥物引發(fā)的超敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣，通常給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等進(jìn)行預(yù)處理或?qū)ΠY治療，而抗腫瘤治療方案則依據(jù)具體情況進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，包括更換藥物、調(diào)整治療方案等。

2.2 小分子抑制劑引起的超敏反應(yīng)

不同于傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物，小分子抑制劑通過(guò)潛在地結(jié)合細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)而發(fā)揮抗腫瘤作用從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生，致使小分子抑制劑目前已經(jīng)成為腫瘤主要治療藥物之一[7]。小分子抑制劑通?？煞譃槎嗉っ敢种苿┖瓦x擇性抑制劑兩種，多激酶抑制劑通過(guò)同時(shí)靶向多種細(xì)胞激酶發(fā)揮抗腫瘤活性，使用時(shí)僅需要基于組織學(xué)診斷而不需要依據(jù)患者進(jìn)行個(gè)體化選擇；而選擇性抑制劑的靶點(diǎn)較少，在某些情況下，這一類小分子抑制劑可以拮抗信號(hào)通路中單一組分的活性，當(dāng)臨床應(yīng)用時(shí)通常需要依據(jù)患者腫瘤或血液樣本生物標(biāo)志物的分析結(jié)果選擇是否使用[7]。

小分子抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)多樣可包括皮疹、皮炎、濕疹，嚴(yán)重者可出現(xiàn)中毒性表皮壞死溶解癥(toxic epidermal necrolysis)以及史蒂文斯-約翰遜綜合征(stevens-Johnoson syndrome)，然而上述兩種不良反應(yīng)比較罕見(jiàn)[34]。在眾多的小分子抑制劑中，臨床上以靶向EGFR的小分子抑制劑最為常見(jiàn)，其引起的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的機(jī)制可能包括：EGFR不僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，在皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)中同樣大量表達(dá)。因此靶向EGFR的小分子抑制劑除了發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)外，可以通過(guò)影響RAS/RAF/MEK/ERK，PI3K/AKT以及JAK/STAT信號(hào)通路干擾角質(zhì)細(xì)胞增殖、分化、遷移以及凋亡等進(jìn)而破壞皮膚屏障，也能夠通過(guò)上調(diào)促炎因子、趨化募集巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)；此外，肥大細(xì)胞激活脫顆粒在小分子抑制劑引起皮膚相關(guān)不良反應(yīng)中可能也發(fā)揮一定作用；基因多態(tài)性以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素也可能參與靶向EGFR小分子抑制劑引起的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)[34]，然而確切的機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。由上述可知，Ⅰ型以及Ⅳ型超敏反應(yīng)在靶向EGFR小分子抑制劑介導(dǎo)的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)中發(fā)揮一定的作用。目前，小分子抑制劑引起的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)主要使用中高效的糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物(外用抗菌藥物包括克林霉素、甲硝唑等；全身使用抗菌藥物包括口服四環(huán)素類、頭孢菌素類等)等進(jìn)行對(duì)癥處理[35]。

由此可知，小分子抑制劑引起的超敏反應(yīng)可涉及Ⅰ、Ⅳ型超敏反應(yīng)，是否涉及其他類型仍需要進(jìn)一步研究?？紤]到小分子抑制劑目前在臨床上被廣泛使用，故在使用期間監(jiān)測(cè)其可能引發(fā)的超敏反應(yīng)非常有必要。

2.3 抗體類藥物引起的超敏反應(yīng)

抗體類藥物目前作為抗腫瘤治療的另一種主要藥物，相比于小分子抑制劑其具有靶向性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)以及靶標(biāo)通常位于細(xì)胞表面等特點(diǎn)，因?yàn)槠浞肿恿看?，所以臨床應(yīng)用時(shí)通常需要靜脈給藥或皮下給藥[8-9，36]。

西妥昔單抗為靶向EGFR的人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，主要用于KRAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以及頭頸部鱗癌的治療[37]。西妥昔單抗引發(fā)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率通常在3%左右，而在美國(guó)北卡羅來(lái)納州和田納西州接受西妥昔單抗治療的患者中嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)22%[38]。西妥昔單抗引發(fā)的超敏反應(yīng)一般在首次給藥數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，相關(guān)研究建議在首次使用西妥昔單抗時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)[37]。

作用于T細(xì)胞的抗CD-28的單克隆抗體TGN1412的一期臨床試驗(yàn)研究表明，在單劑量給予TGN1412，6例受試者靜脈給藥后90 min內(nèi)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)伴促炎細(xì)胞因子如γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-10(interleukin-10，IL-10)、IL-8、IL-6、IL-4、IL-2、IL-1β以及IL-12p70大量迅速釋放，并出現(xiàn)頭痛、肌痛、惡心、腹瀉、紅斑、血管擴(kuò)張、低血壓等臨床表現(xiàn)；輸注后12～16 h，癥狀加重，出現(xiàn)肺浸潤(rùn)、肺損傷、腎衰竭以及彌漫性血管內(nèi)凝血；輸注后2 h內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞減少；立即給予強(qiáng)化的心肺支持治療、透析，高劑量甲強(qiáng)龍以及抗IL-2受體抗體等處理，受試者癥狀緩解[39]。

抗程序性死亡受體-1的信迪利單抗(sintilimab)聯(lián)合傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物用于鱗狀非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療10 d后出現(xiàn)嚴(yán)重的表皮壞死溶解癥，病情迅速進(jìn)展至累及超過(guò)50%的皮膚，胸部和腹部可見(jiàn)大量斑丘疹，口腔黏膜產(chǎn)生炎癥，最終皮膚損傷約占整個(gè)體表的95%，尚無(wú)肺部、胃腸道以及心臟不良反應(yīng)。該患者立即靜脈給予甲強(qiáng)龍(40 mg/d)，同時(shí)給予傷口護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和止痛藥等對(duì)癥支持治療，此外，左氧氟沙星(500 mg/d)被用于治療皮膚損傷導(dǎo)致的感染，經(jīng)過(guò)積極治療后患者表皮逐漸愈合，僅有輕微瘢痕[40]。

由此可見(jiàn)，抗體類藥物引起的超敏反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性的癥狀或體征，因此在治療過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)患者的相關(guān)表現(xiàn)，并結(jié)合患者的藥物過(guò)敏史、藥物引發(fā)超敏反應(yīng)特征以及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷，出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)時(shí)需積極處理。

3 抗腫瘤藥物引起的超敏反應(yīng)檢測(cè)方法

詳細(xì)詢問(wèn)患者的藥物過(guò)敏史以及密切監(jiān)測(cè)患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)是判斷患者是否對(duì)某種藥物存在超敏反應(yīng)的重要依據(jù)，但是藥物引發(fā)的超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)缺乏特異性以及不同類型的超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)有重疊[8，36]，這都給診斷增加了難度。除了需要密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)，皮膚試驗(yàn)、體外診斷(生物標(biāo)志物、嗜堿性粒細(xì)胞激發(fā)實(shí)驗(yàn))以及藥物激發(fā)試驗(yàn)等也可作為判斷患者是否發(fā)生超敏反應(yīng)的重要依據(jù)(圖1)。

圖1 藥物超敏反應(yīng)診斷方法Fig 1 Diagnostic methods of drug hypersensitivity reactions

皮膚試驗(yàn)作為一種簡(jiǎn)單方便的診斷方法，其中皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)可用于基于免疫介導(dǎo)的少部分化學(xué)治療藥物引起的超敏反應(yīng)的診斷，主要為紫杉類、鉑類配合物[20，23]。皮膚試驗(yàn)?zāi)軌蜃鳛樗侔l(fā)型超敏反應(yīng)(也即IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng))、遲發(fā)型超敏反應(yīng)的診斷依據(jù)，通常速發(fā)型超敏反應(yīng)可在15～20 min后進(jìn)行結(jié)果判定而懷疑是遲發(fā)型超敏反應(yīng)則一般在24或72 h后進(jìn)行結(jié)果判定[20]。ARADyAL(Network of Asma，Reacciones Adversasa Drugs and Alergia)推薦紫杉類、鉑類配合物皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)的濃度為：紫杉類(紫杉醇6 mg/mL，多西他賽10 mg/mL)，鉑類配合物(順鉑1 mg/mL，卡鉑10 mg/mL，奧沙利鉑5 mg/mL)[20]。如果皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果為陰性，可以繼續(xù)選擇將化學(xué)治療藥物梯度稀釋后進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)，相應(yīng)的推薦濃度為：紫杉類(紫杉醇1 mg/mL，多西他賽1、10 mg/mL)，鉑類配合物(順鉑0.1、1 mg/mL，卡鉑1、10 mg/mL，奧沙利鉑0.5、5 mg/mL)[20]。皮膚斑貼試驗(yàn)的相關(guān)研究較少，有研究指出皮膚斑貼試驗(yàn)對(duì)上述化學(xué)治療藥物引發(fā)的超敏反應(yīng)的診斷作用較小[41]。歐洲過(guò)敏和臨床免疫學(xué)會(huì)(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)推薦紫杉類、鉑類配合物皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)的濃度與ARADyAL推薦的有些許差別[23]。

體外檢測(cè)是對(duì)類胰蛋白酶、細(xì)胞因子(如IL-6)、總IgE以及特異性IgE等相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測(cè)，也包括了基于嗜堿性粒細(xì)胞激發(fā)的功能性分析實(shí)驗(yàn)[8-9，20，23]。相關(guān)研究提示血清中類胰蛋白酶水平在超敏反應(yīng)發(fā)生后15 min開(kāi)始上升，在120 min左右達(dá)到高峰，其可作為判斷是否發(fā)生超敏反應(yīng)的標(biāo)志物之一[20]。超敏反應(yīng)過(guò)程中IL-6主要來(lái)自于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，一般在超敏反應(yīng)發(fā)生100 min左右其血清水平可達(dá)到高峰并可維持10 h左右，被推薦作為細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的生物標(biāo)志物[20]。特異性IgE的檢測(cè)可作為判斷鉑類配合物超敏反應(yīng)的生物標(biāo)志物[42-43]。嗜堿性粒細(xì)胞激發(fā)實(shí)驗(yàn)也被用于鉑類配合物引發(fā)的超敏反應(yīng)的診斷，其靈敏度和特異度分別為73%和100%[44]。此外，嗜堿性粒細(xì)胞激發(fā)實(shí)驗(yàn)也被用于脫敏治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但是仍需要進(jìn)一步的研究[20]。

藥物激發(fā)試驗(yàn)是診斷藥物是否引發(fā)超敏反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其可能導(dǎo)致超敏反應(yīng)再次發(fā)生，因此需要在專業(yè)醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下并在嚴(yán)格的醫(yī)療監(jiān)護(hù)下進(jìn)行[20]。藥物激發(fā)試驗(yàn)主要適用于以下情況：相關(guān)研究指出藥物激發(fā)試驗(yàn)可用于評(píng)估輕、中度藥物超敏反應(yīng)的患者以及皮膚試驗(yàn)陰性的患者是否需要進(jìn)行藥物脫敏治療，可以明確篩選出非超敏患者從而避免不必要的脫敏治療[45]；當(dāng)存在潛在的交叉反應(yīng)時(shí)或者藥物過(guò)敏史不明確時(shí)，藥物激發(fā)試驗(yàn)也可以作為藥物超敏反應(yīng)的患者尋求可能替代藥物的一種工具[46]。藥物激發(fā)試驗(yàn)的操作主要包括以下幾點(diǎn)：(1)給藥途徑的選擇：雖然激發(fā)試驗(yàn)時(shí)藥物原則上應(yīng)該采取先前相同的方式給藥，但是如果可以時(shí)應(yīng)首選口服，因?yàn)橄啾容^于腸外途徑口服吸收較慢，發(fā)生超敏性不良反應(yīng)時(shí)能夠及時(shí)進(jìn)行處理。(2)激發(fā)藥物的選擇：通常使用商用制劑，同時(shí)考慮活性成分以及各輔料成分。藥物聯(lián)合使用或是復(fù)方制劑時(shí)，應(yīng)按照單一化合物單獨(dú)測(cè)定。(3)激發(fā)藥物劑量以及給藥間隔：需要結(jié)合患者自身情況綜合考慮。一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)該從低劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量直至出現(xiàn)第一個(gè)明確癥狀則立即停止。如果沒(méi)有出現(xiàn)癥狀，則必須達(dá)到該藥物的最大單次劑量，并且需要給予規(guī)定的每日劑量。兩次給藥的時(shí)間間隔至少為30 min，但許多藥物和特定情況可能需要延長(zhǎng)給藥間隔。(4)在超敏反應(yīng)發(fā)生后，至少需要經(jīng)過(guò)5個(gè)藥物消除半衰期才可進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)，以保證體內(nèi)藥物被完全消除[46]。藥物激發(fā)試驗(yàn)如果產(chǎn)生與先前發(fā)生超敏反應(yīng)時(shí)相同的表現(xiàn)就可以認(rèn)為藥物激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性[46]。

4 快速藥物脫敏治療

在化學(xué)治療藥物、單克隆抗體類藥物抗腫瘤治療期間出現(xiàn)超敏反應(yīng)時(shí)通常會(huì)停止使用該藥物，通過(guò)更換藥物品種或者選擇其他的藥物治療方案來(lái)避免超敏反應(yīng)的發(fā)生，但是替代藥物可能耐受性較差或與首選藥物相比療效較差，然而進(jìn)一步使用首選藥物可能會(huì)在再次接觸時(shí)引發(fā)嚴(yán)重的、甚至致命的超敏反應(yīng)[8，36]。快速藥物脫敏是一種用于在數(shù)小時(shí)內(nèi)暫時(shí)改變患者對(duì)藥物免疫反應(yīng)的技術(shù)[49]。當(dāng)這些患者有潛在的危及生命的慢性疾病，如腫瘤、炎癥性疾病或急性感染，而相關(guān)藥物是最有效、最經(jīng)濟(jì)或最安全時(shí)，快速藥物脫敏可以繼續(xù)維持一線治療方案不影響后續(xù)治療[36，49]。最近，世界變態(tài)反應(yīng)組織藥物過(guò)敏委員會(huì)已經(jīng)制定實(shí)施靜脈快速藥物脫敏的標(biāo)準(zhǔn)操作流程[49]。以12步經(jīng)靜脈的單克隆抗體藥物脫敏方案為例：首先配置3個(gè)不同濃度的單克隆抗體藥物溶液。溶液1為1/100稀釋的溶液，用于靜脈快速藥物脫敏的1～4步給藥；溶液2為1/10稀釋的溶液，用于靜脈快速藥物脫敏的5～8步給藥；溶液3(全濃度)通過(guò)從總目標(biāo)劑量減去步驟1至8中給藥的累積劑量計(jì)算。每一步給藥劑量相比于前一步給藥劑量增加2～2.5倍。每15 min輸注速率提高一倍，除了最后一步，直到達(dá)到總目標(biāo)劑量[8]。快速藥物脫敏療法在化學(xué)治療藥物[14，25，50]、單克隆抗體類藥物[8]引起的超敏反應(yīng)中已經(jīng)被廣泛研究并且取得較為滿意的效果。

5 結(jié)論

抗腫瘤藥物引發(fā)的超敏反應(yīng)可能會(huì)影響抗腫瘤藥物的選擇、導(dǎo)致劑量的調(diào)整甚至治療方案中止從而影響抗腫瘤治療。目前主要采用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等進(jìn)行預(yù)處理以及對(duì)癥治療；對(duì)于危及生命的超敏反應(yīng)如過(guò)敏性休克應(yīng)首選腎上腺素，并同時(shí)積極給予補(bǔ)液、吸氧以及糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行抗休克治療，維護(hù)好生命體征。快速脫敏治療研究雖然已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但是因其操作復(fù)雜、專業(yè)人員缺乏等致使其在臨床應(yīng)用仍較少。總而言之，需要深入研究抗腫瘤藥物引發(fā)超敏反應(yīng)的機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上篩選靈敏度高、特異性強(qiáng)的診斷標(biāo)志物，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)制定標(biāo)準(zhǔn)化的干預(yù)措施。