郭容宏，溫鴻雁

作者單位：030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種以異常的免疫激活、血管損傷導(dǎo)致的新生血管生成及重塑受損、皮膚和內(nèi)臟器官纖維化為主要特征的自身免疫性疾病[1]。SSc通常分為局限性皮膚型系統(tǒng)性硬化癥、彌漫性皮膚型系統(tǒng)性硬化癥。SSc的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今為止尚未完全了解，但眾多研究表明異常的免疫功能激活分泌多種細(xì)胞因子等影響疾病進(jìn)展[2]。白細(xì)胞介素(interleukins，ILs)是一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，根據(jù)序列同源性、功能以及受體鏈相似性，白細(xì)胞介素可分為IL-1家族、γc家族(common γ chain family，γc)、趨化因子家族、IL-10家族、IL-6/IL-12家族、IL-17家族[3](表1)。ILs的功能復(fù)雜多樣，通過參與固有免疫應(yīng)答、促進(jìn)特異性免疫細(xì)胞增殖分化、招募炎性細(xì)胞等方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。ILs在SSc中發(fā)揮著重要作用[4](圖1)。本文系統(tǒng)地綜述白細(xì)胞介素家族成員在SSc中的表達(dá)及作用。

表1 白細(xì)胞介素家族成員、來源細(xì)胞及在SSc中的主要作用Table 1 Interleukin family members，source cells，and their major roles in SSc

圖1 白細(xì)胞介素家族參與系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制Fig 1 Interleukin family involved in the pathogenesis of systemic sclerosisILs：白細(xì)胞介素；PDGF-α：血小板衍生生長因子；Treg細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；Th細(xì)胞：輔助性T細(xì)胞；CCL20：趨化因子配體20；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子-β

1 白介素家族在SSc的表達(dá)及作用

1.1 白細(xì)胞介素-1家族

白細(xì)胞介素-1家族又稱淋巴細(xì)胞刺激因子，包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36 β、IL-36 γ、IL- 36Ra、IL-37和IL-38，其由多種類型細(xì)胞分泌，生物學(xué)功能通常是促進(jìn)炎癥反應(yīng)及纖維化進(jìn)程[5]。

1.1.1 IL-1α、IL-1β：研究發(fā)現(xiàn)SSc患者血清中IL-1α以及IL-1β水平明顯高于健康對照組，支氣管肺泡灌洗液中IL-1β濃度也明顯升高[6]，且IL-1α水平升高的SSc患者中關(guān)節(jié)攣縮患病率明顯低于正常水平的患者[7]。SSc患者受損皮膚中IL-1α的表達(dá)增加，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞合成PDGF-α、IL-6，進(jìn)而導(dǎo)致膠原過度沉積[8]。最新研究表明SSc患者中IL-1β可激活微血管內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)以及纖維化作用，且與SSc患者的早期疾病表現(xiàn)和肺部受累相關(guān)[6]。

1.1.2 IL-33：IL-33通過激活其可溶性受體(ST2)參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。SSc患者血清及受損皮膚組織中IL-33和ST2水平均升高[9-10]，合并肺間質(zhì)纖維化的SSc患者支氣管肺泡灌洗液中IL-33水平也顯著升高。此外，研究表明IL-33與皮膚硬化的程度、肺間質(zhì)纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。Kurowska-Stolarska[12]等發(fā)現(xiàn)在SSc中IL-33/ST2通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，并產(chǎn)生IL-13和TGF-β，從而激活TLR/NF-κB依賴的纖維化信號(hào)通路來增強(qiáng)TGF-β依賴的纖維化過程。此外，MacDonald等認(rèn)為在皮膚受累的SSc患者中，IL-33/ST2通路使Treg細(xì)胞功能喪失并向Th2樣細(xì)胞分化，加重皮膚組織的炎癥反應(yīng)。IL-33抑制劑可能為治療SSc患者纖維化提供新療法[13]。

1.1.3 IL-18：IL-18主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，Mosaad等[14]發(fā)現(xiàn)SSc患者血清IL-18水平顯著升高，且與腎臟受累相關(guān)。IL-18可促進(jìn)SSc真皮中成纖維細(xì)胞的分化和膠原蛋白沉積。IL-18發(fā)揮促纖維化的機(jī)制可能受到上游細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，其機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

1.1.4 IL-36：IL-36(IL-36α、β、γ和IL-36Ra)主要由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生。Steven O’Reilly的研究表明SSc患者血清IL-36α水平顯著升高，IL-36α誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中CCL20和CCL2的釋放，增強(qiáng)組織纖維化[15]。

1.2 γc家族

γc家族的成員有：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，均與γc受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，其主要是通過調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的增殖及分化來參與SSc的發(fā)病機(jī)制中的免疫反應(yīng)。

1.2.1 IL-2：IL-2能夠促進(jìn)抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖。IL-2基因位點(diǎn)影響SSc的遺傳易感性[16]。SSc患者外周血中IL-2及可溶性IL-2受體水平較高[17]。IL-2對Treg細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要；可作為B細(xì)胞的生長因子并刺激抗體產(chǎn)生；可促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖和分化，并增加其細(xì)胞殺傷功能[3]。

1.2.2 IL-4：IL-4主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生[3]，多項(xiàng)研究結(jié)果表明SSc患者血清及受損皮膚中IL-4水平較高，其促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)加重組織纖維化[18]。IL-4激活JNK/ERK通路，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中膠原蛋白的基因表達(dá)，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化；IL-4還可控制T及B細(xì)胞增殖分化，加重組織炎癥反應(yīng)[19]。

1.2.3 IL-9：IL-9主要由Th9細(xì)胞產(chǎn)生[3]，Guggino等[20]研究發(fā)現(xiàn)SSc患者受損皮膚中Th9細(xì)胞增加，IL-9/IL-9R表達(dá)也隨之上調(diào)；在伴有腎危象的SSc患者腎活檢標(biāo)本中檢測到IL-9表達(dá)也增加。這可能與IL-9能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞外陷阱、促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生SSc特異性自身抗體以及肥大細(xì)胞增殖有關(guān)。

1.3 白細(xì)胞介素-10家族

白細(xì)胞介素-10家族包括IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28和IL-29[3]。IL-10是由T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子，能夠抑制促炎細(xì)胞因子的釋放。SSc患者血清中IL-10水平增高，且在關(guān)節(jié)受累的SSc患者中顯著增加[17]。這可能是增加了IL-6等炎癥細(xì)胞因子的反饋回路，其通過調(diào)控T細(xì)胞共刺激因子的信號(hào)通路直接影響T細(xì)胞活化，并促進(jìn)B細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖和分化，增加相關(guān)抗體的產(chǎn)生[21]。IL-22由Th17、Th22細(xì)胞等多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，SSc患者血清及受累皮膚中IL-22水平顯著升高，IL-22促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的活化，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化，加重組織纖維化[22]。

1.4 白細(xì)胞介素-12家族

白細(xì)胞介素-12家族包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35。IL-12是由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。SSc患者血清中IL-12水平顯著升高，且與腎血管損傷有關(guān)[23]，其間接激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)NK細(xì)胞的分化和增強(qiáng)細(xì)胞殺傷功能，并調(diào)控Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，可與IFN-γ結(jié)合誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，抑制Th2細(xì)胞分化。SSc患者血清中IL-23水平均顯著升高通過激活Th17細(xì)胞來刺激IL-17的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；并能夠刺激成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成來加重組織纖維化[24]。

1.5 白細(xì)胞介素-17家族

白細(xì)胞介素-17家族是由 IL-17A 至IL-17F 組成，與多種自身免疫性疾病有關(guān)[3]。IL-17A主要是由Th17細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，能夠激活中性粒細(xì)胞并誘導(dǎo)其遷移，刺激一氧化氮、前列腺素的產(chǎn)生；此外，可以誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如TNF-α，IL-1，IL-6等。SSc患者血清以及受損皮膚中Th17細(xì)胞和IL-17水平升高，與疾病嚴(yán)重程度、肺部病變和膠原蛋白過度產(chǎn)生相關(guān)[25]。

1.6 其他細(xì)胞因子

1.6.1 IL-13：IL-13主要由Th2細(xì)胞分泌，其序列、結(jié)構(gòu)和功能與IL-4類似。SSc患者血清中IL-13水平升高。IL-13誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的形成和組織纖維化[18]。Furuse等[26]證實(shí)SSc患者外周血中的CD8+T細(xì)胞也產(chǎn)生了高水平的IL-13，在活動(dòng)性彌漫性皮膚型SSc患者中表現(xiàn)更為明顯。IL-4及IL-13具有協(xié)同作用，IL-4/IL-13介導(dǎo)T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的相互作用，有助于將SSc疾病進(jìn)展從炎癥期過渡到纖維化期。

1.6.2 IL-6：IL-6由Th2細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、急性期反應(yīng)、造血。IL-6刺激肝細(xì)胞合成C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白A等；還促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖和分化，以及漿細(xì)胞產(chǎn)生IgG、IgA和IgM來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，因此參與了各種免疫介導(dǎo)的炎性疾病[3]。IL-6基因多態(tài)性與SSc的易感性具有相關(guān)性[27]。大量研究表明SSc患者受損皮膚以及血清中檢測出高水平的IL-6。此外，從SSc患者受損皮膚區(qū)域分離出成纖維細(xì)胞上清液中IL-6濃度是正常皮膚組織的6-30倍的。IL-6水平與改良Rodnan皮膚評(píng)分(mRSS)相關(guān)[17，21]。在SSc疾病早期，IL-6水平升高，激活內(nèi)皮細(xì)胞、活化T細(xì)胞、刺激成纖維細(xì)胞，增加膠原蛋白的合成加重纖維化。最近的臨床研究表明使用托珠單抗(抗人IL-6R的單克隆抗體)治療可改善SSc患者的肺功能[28]。

1.6.3 IL-11：IL-11由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，與IL-11Ra和gp130結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能。IL-11促進(jìn)T細(xì)胞分化為Th2、Th17細(xì)胞表型；促進(jìn)B細(xì)胞分化、抗體的產(chǎn)生。IL-11在SSc患者血清中升高，且患者的皮膚成纖維細(xì)胞以及肺成纖維細(xì)中高表達(dá)。IL-11在SSc中的致病作用尚未確定，可能是通過TGF-β介導(dǎo)的[29]。

2 展望

系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程，參與其發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子眾多，除上述白介素家族外，還涉及干擾素、內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子等。各種細(xì)胞因子形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，相互調(diào)節(jié)、相互作用。本文概述目前常見的白介素家族與系統(tǒng)性硬化癥的相關(guān)性研究，并闡述其參與發(fā)病可能機(jī)制，總結(jié)白介素家族可能作為SSc的潛在的生物標(biāo)志物，基于細(xì)胞因子所研發(fā)的生物制劑有望為SSc的治療提供新的思路和方法。