鐘建衛(wèi),孫永鋒,徐大偉,王 濤 綜述 李煜環(huán) 審校

難治性癲癇(refractory epilepsy,RE)是指在臨床通過檢查確定癲癇的診斷,并在系統(tǒng)抗癲癇診療方案指導下,服用兩種或兩種以上的抗癲癇藥物,仍不能控制發(fā)作的癲癇類型,有較高致殘率,甚至會引起死亡的顱腦疾病[1]。目前對于RE的治療,通過外科給予致癇灶切除是一種重要的治療方式,手術治療效果比較滿意[2]。但是,大多數(shù)RE病例臨床表現(xiàn)更為復雜,涉及雙側腦電圖表現(xiàn),與影像學信息矛盾,需要采用侵入性研究方法。近年來,大多數(shù)綜合癲癇中心已經(jīng)轉(zhuǎn)向立體定向腦電圖(stereotactic electroencephalography, SEEG)顱內(nèi)記錄進行RE的術前評估[3]。SEEG的理念最初形成于20世紀,在法國巴黎由Talairach和Bancaud在Sainte-Anne醫(yī)院首次提出[4],隨后開始在西方多個癲癇外科中心逐漸試驗性的使用。經(jīng)過長期的探索與實踐,直到近十多年以來,隨著醫(yī)學影像技術、醫(yī)學材料技術的發(fā)展,尤其機器人輔助定位技術的出現(xiàn),SEEG臨床應用才取得了新的進展,當然規(guī)模性的應用還是在西方多個國家的癲癇治療中心[5]。我國首先開展SEEG手術并報道的是清華大學玉泉醫(yī)院,于2013年完成了國內(nèi)首例癲癇患者的SEEG電極置入[6],從此拉開了國內(nèi)使用SEEG技術的序幕。經(jīng)過十余年我們國家多個癲癇中心共同努力,不斷地探索和總結,SEEG已經(jīng)出現(xiàn)了積極應用的良好趨勢。本文綜合以往研究,全面總結了SEEG在RE外科治療中的應用及研究進展。

1 應用時機

一直以來各個癲癇中心的術前評估必須遵循解剖(代謝)-電生理-臨床同一性原則來定位致癇區(qū),這是臨床對于致癇灶定位的根本原則[7]。當非侵入性檢查包括頭顱MRI、頭顱正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography,PET-CT)、長程視頻腦電圖(video electroencephalogram,VEEG)等資料結果與臨床癥狀表現(xiàn)和神經(jīng)心理學評估等無法滿足同一性原則,即對致癇灶精準定位不準確,就需要侵入性檢查手段來進一步確定致癇區(qū)。侵入性術前評估主要為顱內(nèi)腦電圖(intracranial EEG, iEEG),即硬膜下電極腦電圖(subdural electrodes EEG, SDEG)和SEEG[8,9]。SDEG曾經(jīng)是侵入性術前評估找尋致癇灶的主要手段,其需要開顱手術使用膜性電極,在硬膜下網(wǎng)格覆蓋可能存在癲癇區(qū)的大腦皮層,獲取腦皮層電生理信息,這種電極不能記錄大腦更深層次的電生理活動。SDEG 需要骨瓣開顱手術,故創(chuàng)傷性較大,并發(fā)癥較多。不同于SDEG的開顱手術電極置入方式,SEEG使用微型腦深部電極,通過立體定向微創(chuàng)方式將電極置入,符合微創(chuàng)手術理念,并且能夠探索SDEG不能抵達的腦深部組織的電生理活動,尤其是島葉深部、島葉周邊腦電活動的監(jiān)測。SEEG能夠極大地提高致癇灶區(qū)域的精準定位及其傳播網(wǎng)絡的確定,為外科手術的最終實施奠定基礎[10]。

2 適應證

SEEG是一種微創(chuàng)侵入性的腦電圖檢測手段,嫁接在立體定向技術的基礎之上,使用微電極向大腦內(nèi)不同點位進行置入,通過監(jiān)測電極信息并記錄相關區(qū)域異常腦電圖情況,來確定致癇灶區(qū)域及放電擴散的區(qū)域,同時明確致癇灶與腦內(nèi)相關功能區(qū)之間的關系,以指導對于RE患者進行外科手術的切除方式[11,12]。SEEG的適應證[13-15]:(1)通過無創(chuàng)評估已經(jīng)形成一個致癇灶區(qū)域范圍的假設,但在解剖(代謝)-電生理-臨床方面存在信息矛盾,不能準確定位致癇灶,比如核磁表現(xiàn)陰性的患者不支持視頻腦電圖結果等情況;(2)腦深部病變或假設形成的致癇灶毗鄰功能區(qū),需要準確的腦功能區(qū)定位,來精準指導手術切除范圍;(3)致癇灶區(qū)域位置較深或有多發(fā)小病灶需要精確區(qū)分和確認具體起源位置;(4)雙側區(qū)域性放電需要甄別側別。

3 微創(chuàng)電極置入及監(jiān)測

在電極置入之前,要設立完整的置入計劃,需要將非侵入性檢查評估中獲得的數(shù)據(jù),作為腦內(nèi)電極置入的指引?；颊咭话阈柽M行T1序列對比增強MRI以及磁共振血管成像(MRA)等檢查,這些圖像被傳輸?shù)缴窠?jīng)導航軟件,規(guī)劃插入軌跡和目標,并與血管軌跡匹配,以防止出血并發(fā)癥[16]。手術當天安裝Leksell立體定向頭架,或者安排無框架機器人輔助手術,置入過程在手術室全麻下進行。目前,國內(nèi)外大型綜合癲癇中心的SEEG電極置入已經(jīng)轉(zhuǎn)向使用機器人置入裝置。該機器人有一個直徑為2.5 mm的套管,固定在設備臂上。在顱骨上鉆孔并穿透硬腦膜形成直徑2 mm的孔,隨后插入置入螺栓。在初始置入螺栓的引導下,將一根小針(直徑2 mm)插入毛刺孔部位,輕輕地進入大腦。SEEG記錄中使用的深度電極是一串圓柱形觸點(范圍從4到18),間距為2～10 mm,直徑為1 mm或更小,記錄面積為3～5 mm2。機器人輔助已被證明更省時,就像傳統(tǒng)的立體定向手術一樣精確[3,17,18]。為驗證電極置入后的準確性,通常情況下在術后需要再次行頭顱CT檢查,并將檢查掃描數(shù)據(jù)與術前配準進行比對,確認電極位置,同時CT檢查還可以明確術后是否有顱內(nèi)出血等情況以確保無急性并發(fā)癥發(fā)生。在電極置入手術后24 h內(nèi)開始視頻腦電監(jiān)測,監(jiān)測時間以7～10 d為宜。在監(jiān)測過程中,理想狀態(tài)下需要監(jiān)測到3次及以上的癲癇發(fā)作,得到發(fā)作期的SEEG記錄結果對于致癇灶定位意義非常重大。在沒有獲得自然狀態(tài)下癲癇發(fā)作期的腦電圖結果的情況下,通過置入的SEEG電極進行電刺激,誘導癲癇發(fā)作,從而獲得發(fā)作期的臨床表現(xiàn)以及記錄到發(fā)作期的SEEG腦電結果,通過綜合分析精確定位患者致癇區(qū),或者排除非侵入性檢查評估時假設的致癇區(qū),電刺激記錄結果同樣可以大致確定致癇區(qū)與腦功能區(qū)的解剖位置關系[19]。通過深部電極獲得的結果,可以很好地驗證或者反駁推翻前期評估中對于致癇灶的假設,從而指導臨床下一步手術治療的安全有效實施。

4 安全性及優(yōu)缺點

國內(nèi)外不同癲癇治療中心的臨床使用結果均顯示SEEG是一種安全的癲癇檢測評估手段。Mullin等[20]回顧分析了2624例SEEG術后總體并發(fā)癥的發(fā)生率為1%～5.6%。電極置入?yún)^(qū)腦皮層出血是最常見的并發(fā)癥,通過手術操作方式改進以及術前規(guī)劃系統(tǒng)的血管規(guī)避,可以有效降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。Toledano等[21]報道自2015年以來,他們的癲癇中心開發(fā)了一種特定的技術—選擇性CT血管造影,它已經(jīng)取代了數(shù)字減影血管造影,能夠?qū)蝹€電極軌跡周圍的大腦區(qū)域進行特定的可視化血管造影。自實施該技術以來,其中心未再發(fā)生顱內(nèi)出血等并發(fā)癥。術區(qū)感染是術后潛在的并發(fā)癥之一,Gonzalez-Martinez等[22]及Ollivier等[23]的研究可以得到基本相同的結果。作為癲癇術前評估侵入性檢查的兩種常用方式,有學者對SEEG和SDEG并發(fā)癥的發(fā)生率以及安全性進行比較,結果顯示,SEEG檢查的總體并發(fā)癥發(fā)生率(8/48,16.7%)低于SDEG檢查(13/52,25.0%)。SDEG通過骨瓣開顱的方式進行電極置入檢測,創(chuàng)傷性較大,手術時間長,并發(fā)癥的發(fā)生率相較于SEEG必然升高。

而SEEG作為微創(chuàng)手術方法,術后管理變得簡單化,其微創(chuàng)傷性以及手術效率的優(yōu)越性進一步展現(xiàn)[24,25]。SEEG優(yōu)點主要在于,不需要進行大骨瓣開顱手術,而且由于其利用立體定向技術方面特有的定位精準的特性,能夠準確有效達到目標區(qū)域并監(jiān)測記錄良好的腦電數(shù)據(jù)信息。所以其適合于可疑致癇灶起源于內(nèi)側皮質(zhì)或深部結構,如顳葉內(nèi)側結構、額底、島葉、扣帶回等區(qū)域,尤其是需要雙側埋置電極確診致病側別的病例[26]。當然SEEG也有其缺陷,SEEG電極置入術的主要缺點在于其電極的置入局限于顱內(nèi)較小范圍的腦區(qū)域,電極對腦葉覆蓋的范圍有限,所以SEEG記錄連續(xù)多個皮質(zhì)區(qū)域的腦電生理信息能力有所欠缺[14,27-28]。

5 射頻熱凝術(radiofrequency thermocoagulation,RF-TC)

除了精確評估RE的致癇灶區(qū)域以指導外科手術對致癇區(qū)域的完整切除以外,通過SEEG技術作為引導,國際國內(nèi)一些癲癇治療中心,逐步開展應用SEEG引導下的RF-TC進行癲癇治療。RF-TC的原理是通過射頻電流的傳播,在電場的每個給定點產(chǎn)生震蕩,誘導目標區(qū)域的帶電離子發(fā)生高頻移動,進而引起周圍組織摩擦產(chǎn)生熱能,腦組織產(chǎn)熱變性以達到治療效果[29]。連接SEEG顱內(nèi)電極與射頻發(fā)射器,通過電極觸點對目標區(qū)域進行熱凝治療,破壞致癇灶及關鍵節(jié)點,阻斷異常網(wǎng)絡放電的產(chǎn)生及傳播。這種熱凝可以直接作用于SEEG檢查確定的癲癇起始區(qū),并且可以對異常網(wǎng)絡上的節(jié)點進行多靶點的熱凝毀損。熱凝本身不會增加SEEG電極置入相關的手術風險,在實施熱凝之前,可以通過皮質(zhì)刺激進行功能定位,從而減少術后的神經(jīng)功能障礙發(fā)生。SEEG引導下的RF-TC其治療范圍主要包括中線區(qū)、深部結構、島葉等部位以及癲癇發(fā)作相關致癇傳導網(wǎng)絡,包括下丘腦錯構瘤、側腦室壁灰質(zhì)異位結節(jié),以及病灶的致癇性明確、邊界清晰、范圍局限的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。SEEG引導下RF-TC是癲癇外科治療方案中的一項有力補充,選擇合適的病例進行RF-TC安全有效,甚至可以達到無發(fā)作。可以預期此治療方式將逐漸成為RE的一種新的有前途的微創(chuàng)治療方法[14,21,30-32]。

6 SEEG與人工智能

SEEG目前被用作預測癲癇發(fā)作人工智能(AI)算法的一部分。Wang等[33]的一項研究使用了堆疊一維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型結合隨機選擇和數(shù)據(jù)增強策略。他們用這種方法研究了大量頭皮和顱內(nèi)腦電圖,結果顯示:頭皮EEG檢測靈敏度為88.14%,特異度為99.62%,準確度為99.54%;SEEG檢測靈敏度為90.09%,特異度為99.81%,準確度為99.73%。他們的結論是該預測模型可以有效并準確地利用SEEG和iEEG數(shù)據(jù)來檢測癲癇發(fā)作。AI微型機器人模型系統(tǒng)也被應用作為電極置入SEEG過程的一部分,具有更精確的置入系統(tǒng)和更短的時間框架[34]。AI深度學習模型已被開發(fā)用于識別來自大腦癲癇發(fā)病區(qū)域的癲癇信號,他們利用原始時間序列信號構建一維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡,實現(xiàn)電極觸點間的深度特征提取和信號檢測。在Bern-Barcelona數(shù)據(jù)庫中,靈敏度為97.78%,準確度為97.60%,特異度為97.42%。AI深度學習可以為自動SEEG發(fā)作檢測系統(tǒng)提供新的標準化研究[35]。隨著綜合癲癇中心標準化SEEG和AI的應用,相信未來AI在癲癇領域?qū)⒏优畈l(fā)展。

綜上所述,SEEG概念的建立直至較為廣泛的臨床使用,經(jīng)歷了曲折的過程。但由于其微創(chuàng)操作的使用方式,尤其在手術機器人的出現(xiàn)后,極大地推進了其臨床應用,前景非常廣闊。SEEG是一種有效的和安全的癲癇患者致癇灶監(jiān)測定位方法,同時借助SEEG置入的深部電極進行RF-TC可以達到治療和評估患者預后的目的,因此在癲癇外科中心越來越受歡迎,在歐洲、北美、中國北京都得到了迅速的推廣。我們相信,隨著更多癲癇中心對SEEG的認可使用,臨床病例報道會逐步增加,同時置入技術、設備的改進和置入材料的更新,SEEG將會得到更加廣泛的應用,為廣大的RE患者帶來福音。