楊露露，肖迎，任思穎

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

肺淋巴管平滑肌瘤?。╬ulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM）是一種相對(duì)少見的低度惡性肺部腫瘤，多發(fā)于育齡期女性[1]。其發(fā)病中位年齡為41歲，中位生存期> 20年[2]。PLAM患者多死于逐漸惡化的肺功能衰竭，其余死因多與合并共病相關(guān)[3]。共病通常指除PLAM外的其他合并癥，共同存在并相互影響，形成一個(gè)復(fù)雜的疾病體，導(dǎo)致疾病臨床癥狀復(fù)雜化，增加疾病管理難度。本文從現(xiàn)有研究的共病出發(fā)，對(duì)與PLAM聯(lián)系密切的各類疾病進(jìn)行歸納總結(jié)，為PLAM及其共病的早期識(shí)別、評(píng)估和治療提供依據(jù)。

1 結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)PLAM與散發(fā)性PLAM

目前，已知的PLAM發(fā)病機(jī)制為結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體（tuberous sclerosis complex,TSC）基因（TSC1/TSC2）突變，激活雷帕霉素靶標(biāo)蛋白（mechanistic target of rapamycin,mTOR）通路，引起肺內(nèi)異常平滑肌樣細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致肺部薄壁囊腫形成和破裂、淋巴管或胸導(dǎo)管擴(kuò)張和阻塞，常表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)自發(fā)性氣胸、乳糜胸、乳糜腹等[1]。肺內(nèi)異常平滑肌樣細(xì)胞呈梭形或上皮樣形態(tài)，并表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白（alpha-smooth muscle actin,α-SMA）、抗人類黑色素體 45（human melanoma black-45,HMB-45）、雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）等蛋白[1]。

PLAM分為結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的TSC-PLAM和散發(fā)型PLAM（S-PLAM）。TSC-PLAM與胚系TSC2和/或TSC1（染色體16p13和9q34）基因突變有關(guān)，SPLAM通常由TSC2基因體細(xì)胞突變所致[1]。SPLAM在人群中的患病比例約為1/10萬～1/40萬，TSC在人群中的患病比例約為1/2.5萬，其中30%～80%合并PLAM[4]。部分S-PLAM患者在確診時(shí)無任何癥狀，僅偶然檢查發(fā)現(xiàn)，故其患病率可能更高[5]?，F(xiàn)有研究顯示TSC-PLAM與S-PLAM在肺囊腫受累范圍、肺功能減退和肺移植率方面無明顯差異[2，5]，此外，僅10% TSC-PLAM患者在確診時(shí)有相關(guān)臨床癥狀，且癥狀較S-PLAM患者輕，但其血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D（vascular endothelial growth factor D,VEGF-D）水平較高且更易發(fā)生腎血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma,RAML）[4-5]；S-PLAM患者合并RAML常表現(xiàn)為孤立無癥狀，而TSC-PLAM常多發(fā)并累及雙側(cè)肺[5]。

PLAM目前無可治愈藥物，終末期需進(jìn)行肺移植，對(duì)于肺功能異常[第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1） < 70%預(yù)測(cè)值]/下降的PLAM患者，建議使用西羅莫司治療，總體治療目標(biāo)為維持患者肺功能穩(wěn)定、改善功能表現(xiàn)、提高整體生活質(zhì)量，但停藥后病情將繼續(xù)進(jìn)展[1,6]?；颊?、10、15和20年的無移植生存率分別為94%、85%、75%和64%[2]。目前尚未發(fā)現(xiàn)S-PLAM患者與TSC-PLAM患者在治療上存在差異。

2 TSC基因缺失相關(guān)疾病與PLAM

2.1 腎血管平滑肌脂肪瘤

RAML是一種高度血管化的良性腫瘤，由脂肪組織、平滑肌和血管構(gòu)成[7]，該病起病隱匿，常與TSC或S-PLAM相關(guān)[8]。RAML在TSC-PLAM患者中約占90%，在S-PLAM患者中約占40%[1]。研究發(fā)現(xiàn)在SPLAM中54% RAML病變存在16p13TSC2突變，提示腎臟病變與肺部病變具有相同起源[9]。

PLAM患者合并RAML早期常無癥狀，后期可出現(xiàn)腹痛并發(fā)生慢性腎功能衰竭、動(dòng)脈瘤、瘤體破裂出血等；其中>5 mm的動(dòng)脈瘤更易破裂出血，TSCPLAM與S-PLAM出血風(fēng)險(xiǎn)相似[8,10]。RAML的發(fā)生及嚴(yán)重程度與PLAM患者的嚴(yán)重程度無關(guān)，但瘤體大小與血清VEGF-D及Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ,COL-Ⅳ）水平成正比[7,10]。典型的RAML腹部CT或MRI可見腎病變部位存在大量脂肪細(xì)胞；但約5%的患者病變部位脂肪細(xì)胞較少，可經(jīng)腎活檢確診[11]。RAML病理活檢與PLAM相似，可見上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，其中梭形細(xì)胞表達(dá)HMB-45和α-SMA[8]。PLAM患者在確診時(shí)應(yīng)盡早進(jìn)行CT或MRI篩查是否合并RAML，診斷延遲會(huì)增加雙側(cè)腎切除和血液透析的風(fēng)險(xiǎn)[10,12]。

PLAM合并RAML的患者動(dòng)脈瘤> 5 mm或已有RAML相關(guān)癥狀時(shí)需進(jìn)行手術(shù)治療，包括動(dòng)脈栓塞術(shù)、根治性或腎部分切除術(shù)等[8]。對(duì)無RAML相關(guān)癥狀的TSC-PLAM患者腎瘤體直徑≤ 3 cm時(shí)只需密切監(jiān)測(cè)，瘤體直徑> 3 cm首選依維莫司口服藥物治療[13]；依維莫司可縮小PLAM合并RAML患者腫瘤體積，降低血清VEGF-D和COL-Ⅳ水平[7]，但停藥后RAML體積增加。此外，西羅莫司可減少RAML動(dòng)脈瘤直徑并縮小腫瘤體積，對(duì)低脂肪含量的RAML患者療效更佳[14]?？傮w而言，對(duì)合并RAML的TSCPLAM患者，依維莫司縮小腫瘤體積較西羅莫司更為有效[15]。

2.2 肝、肺血管平滑肌脂肪瘤

少數(shù)PLAM患者可合并肝AML和/或肺AML，現(xiàn)有患者均同時(shí)伴有RAML。合并肝AML的PLAM患者肝功能可維持正常，肝AML病理可見平滑肌細(xì)胞、脂肪組織增生和血管扭曲；血管周圍空隙有梭形和上皮樣形態(tài)的細(xì)胞交織束；免疫組織化學(xué)染色可見HMB-45陽(yáng)性、PR弱陽(yáng)性[16]。合并肺AML的患者行肺高分辨CT除可見彌漫性薄壁囊腫外，還可見無鈣化圓形結(jié)節(jié)；肺AML病理見大量厚壁血管、成熟脂肪和平滑肌細(xì)胞，免疫組織化學(xué)染色HMB-45呈陽(yáng)性。此類患者的腎、肝、肺病理活檢和免疫組織化學(xué)染色特點(diǎn)高度一致，提示RAML腫瘤細(xì)胞可能發(fā)生肝臟或肺部轉(zhuǎn)移。西羅莫司治療可減輕患者癥狀，縮小肺AML腫塊體積[17]。

2.3 子宮淋巴管平滑肌瘤

子宮淋巴管平滑肌瘤屬于血管上皮樣細(xì)胞腫瘤，病理表現(xiàn)與PLAM類似，存在HMB-45和α-SMA陽(yáng)性的梭形樣腫瘤細(xì)胞，又稱子宮淋巴管平滑肌瘤病[18]。一項(xiàng)關(guān)于S-PLAM（7例）和TSC-PLAM（3例）患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)9例（S-PLAM 6例、TSCPLAM 3例）合并子宮LAM[19]。

PLAM合并子宮淋巴管平滑肌瘤病患者的臨床癥狀多為急性腹痛和異常子宮出血，臨床易誤診為子宮肌瘤[20]。TSC-PLAM患者與S-PLAM患者的子宮LAM病理特征存在微小差異。與S-PLAM患者相比，TSC-PLAM患者的子宮LAM病變邊界不清，浸潤(rùn)性、舌狀生長(zhǎng)模式更顯著，HMB-45染色陽(yáng)性的上皮樣肺內(nèi)異常平滑肌樣細(xì)胞更多[19]。有報(bào)道提示，子宮淋巴管平滑肌瘤病患者在切除子宮8年和10年后分別發(fā)生了卵巢腫瘤和肺轉(zhuǎn)移[20]，且該類型患者的腹膜后或盆腔淋巴結(jié)、淋巴管中可見肺內(nèi)異常平滑肌樣細(xì)胞浸潤(rùn)，提示肺內(nèi)異常平滑肌樣細(xì)胞存在淋巴轉(zhuǎn)移[19]，推測(cè)PLAM患者的肺內(nèi)異常平滑肌樣細(xì)胞可能為子宮來源。PLAM合并子宮淋巴管平滑肌瘤病患者發(fā)病率低、子宮病變進(jìn)展緩慢，目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，抗雌激素藥物療效不佳，大多需進(jìn)行根治性子宮切除手術(shù)治療[18，20]。

3 雌激素相關(guān)疾病與PLAM

PLAM發(fā)病具有很強(qiáng)的性別傾向，幾乎只發(fā)生在女性。妊娠和外源性雌激素可促進(jìn)疾病進(jìn)展，增加自發(fā)性氣胸的風(fēng)險(xiǎn)，絕經(jīng)后患者肺功能下降速度低于絕經(jīng)前患者，且女性TSC-PLAM患者的肺部囊腫較男性通常更大、累及范圍更廣[12，21]，表明雌激素與PLAM進(jìn)展密切相關(guān)。

3.1 乳腺癌

乳腺癌約占女性癌癥的30%，其中約73%為ER陽(yáng)性[22-23]，肺內(nèi)異常平滑肌樣細(xì)胞同樣表達(dá)ER和/或PR。目前認(rèn)為，在絕經(jīng)前后使用激素治療的患者更易發(fā)生乳腺癌，ER陽(yáng)性患者風(fēng)險(xiǎn)更高[24]。此外，在一項(xiàng)對(duì)1 000例乳腺癌患者的研究中偶然發(fā)現(xiàn)了一種致病胚系TSC2基因突變，且TSC2編碼蛋白Tuberin表達(dá)水平降低與乳腺癌的不良預(yù)后有關(guān)[25-26]。隨后一項(xiàng)來自日本（108例）、西班牙（175例）、英國(guó)（175例）PLAM患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PLAM患者浸潤(rùn)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率高于普通女性，且均為ER陽(yáng)性乳腺癌患者[27]。以上結(jié)果表明PLAM和ER陽(yáng)性乳腺癌在臨床、病理和分子水平上具有相似性，兩者可能具有共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但尚無研究探索兩種疾病之間的聯(lián)系。

內(nèi)分泌治療（來曲唑、他莫昔芬等）是ER陽(yáng)性乳腺癌患者目前的主要治療手段之一[22]。來曲唑聯(lián)合西羅莫司治療可穩(wěn)定PLAM合并ER陽(yáng)性乳腺癌患者的肺功能[28]。但研究提示他莫昔芬可促進(jìn)PLAM患者的疾病進(jìn)展，他莫昔芬可刺激PLAM相關(guān)RAML細(xì)胞生長(zhǎng)[29]；晚期PLAM患者使用他莫昔芬治療可導(dǎo)致肺功能更快惡化[30]；且PLAM合并ER陽(yáng)性乳腺癌患者使用他莫昔芬治療后可刺激腹膜后淋巴管平滑肌瘤生長(zhǎng)[31]。因此，PLAM合并ER陽(yáng)性乳腺癌患者在使用他莫昔芬治療期間應(yīng)更密切隨訪疾病進(jìn)展。

3.2 子宮肌瘤

子宮肌瘤是一種雌激素依賴性疾病，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)PLAM患者（456例）的子宮肌瘤發(fā)病率與普通人群相比無明顯差異[32]。在患有PLAM的婦女中，子宮切除術(shù)最常見的3個(gè)適應(yīng)證為子宮肌瘤、治療淋巴管肌瘤病和子宮內(nèi)膜異位癥[32]；PLAM合并子宮肌瘤患者的子宮切除率（29.2%）較高，可能與PLAM合并子宮肌瘤患者早期治療方案中卵巢聯(lián)合子宮切除有關(guān)，有或沒有進(jìn)行子宮切除的患者在肺功能的改變上無明顯差異[32]。

4 肺動(dòng)脈高壓與PLAM

在確診PLAM平均9年后，部分患者可發(fā)生肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension,PH）[33]，患病率約7%，但超過一半的患者運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮期肺動(dòng)脈壓>40 mmHg[34]。PLAM相關(guān)的PH可能與mTOR通路過度激活促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和肺血管重構(gòu)有關(guān)[35]，PLAM患者活動(dòng)后低氧血癥介導(dǎo)的肺血管收縮也可能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)性PH的發(fā)生[34]。

與無PH的PLAM患者相比，PLAM合并PH患者更易出現(xiàn)呼吸困難、咯血、右心衰等，血氧飽和度、肺功能（FEV1和肺一氧化碳彌散量）及運(yùn)動(dòng)能力下降更嚴(yán)重、西羅莫司的使用率更高[33,36]。此外，在一項(xiàng)對(duì)20例肺移植術(shù)前行右心導(dǎo)管穿刺的PLAM患者的多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)9例（45%）患者存在PH[37]。以上研究結(jié)果提示合并PH可進(jìn)一步加重PLAM患者肺功能損害，并可能推動(dòng)患者更快向肺移植方向發(fā)展。因此，臨床醫(yī)生需提高對(duì)PLAM患者中PH的識(shí)別。針對(duì)肺一氧化碳彌散量低于預(yù)測(cè)值40%和/或超聲心動(dòng)圖肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure,PAP）估計(jì)值> 35 mmHg的PLAM患者，行右心導(dǎo)管檢測(cè)可提高PH診斷的敏感性[36]。

西羅莫司可顯著降低PLAM合并高風(fēng)險(xiǎn)PH（超聲心動(dòng)圖三尖瓣反流速度> 2.8 m/s）患者的收縮期PAP[38]。此外，一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）（5例）及磷酸二酯酶-5抑制劑（西地那非）（1例）可降低PLAM合并PH患者的平均PAP及肺血管阻力，波生坦還可改善患者NYHA功能分級(jí)和6 min步行距離[33]。但該項(xiàng)研究樣本量較小，關(guān)于PH的特異性治療對(duì)伴有PH的PLAM患者是否有益值得進(jìn)一步研究。

5 睡眠和心理障礙與PLAM

PLAM患者存在睡眠質(zhì)量下降、睡眠中斷、睡眠低氧血癥和快眼動(dòng)睡眠相關(guān)阻塞性睡眠呼吸暫停等睡眠障礙[39]。1項(xiàng)關(guān)于S-PLAM（15例）患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)4例患者（26.7%）出現(xiàn)睡眠低氧血癥，3例（20%）合并輕度阻塞性睡眠呼吸暫停，7例（46.7%）合并快眼動(dòng)睡眠相關(guān)阻塞性睡眠呼吸暫停，且肺功能下降顯著相關(guān)，但其具體機(jī)制尚不明確，可能與上呼吸道神經(jīng)肌肉代償減少或覺醒閾值改變有關(guān)[39]。該研究還發(fā)現(xiàn)7例（46.7%）患者存在焦慮/抑郁。既往研究同樣表明，與正常人群（10例）比較，PLAM患者（84例）的生活質(zhì)量下降，生理和情感狀態(tài)降低[40]。此外，在S-PLAM患者中抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物的使用率分別為4.4%和5.9%[41]，表明PLAM患者有較高患心理精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

睡眠障礙與焦慮/抑郁之間的聯(lián)系是雙向的，約20%失眠患者同時(shí)有抑郁癥狀，而抑郁或抑郁癥狀是失眠的危險(xiǎn)因素[42]。加之PLAM患者病程長(zhǎng)、住院率高、缺乏有效的治療方法，均可能導(dǎo)致患者更易出現(xiàn)焦慮/抑郁。因此，對(duì)于長(zhǎng)期反復(fù)住院的患者，臨床醫(yī)生可合理利用焦慮與抑郁量表篩查PLAM患者是否合并焦慮/抑郁。

6 新型冠狀病毒感染與PLAM

與健康人群相比，PLAM患者的小氣道上皮和肺泡區(qū)可見血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2顯著上調(diào)，可能更易發(fā)生新型冠狀病毒感染[43]。1項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)143例PLAM患者中有6例（4.2%）合并新型冠狀病毒感染，其中使用（n=73）與未使用（n=70）mTOR抑制劑（西羅莫司、依維莫司）的患者各占3例（4.1%VS 4.3%），提示使用mTOR抑制劑可能不會(huì)增加新冠肺炎患病風(fēng)險(xiǎn)[44]。

PLAM合并新型冠狀病毒感染患者可出現(xiàn)發(fā)熱、原有呼吸困難進(jìn)一步加重、嚴(yán)重低氧血癥、彌漫性肌痛等癥狀，肺部CT表現(xiàn)除PLAM病變外，還可見實(shí)變?cè)詈湍ゲＡ雨幱埃砥赑LAM患者肺實(shí)質(zhì)破壞嚴(yán)重，可能無法觀察到明顯的影像學(xué)改變[45]。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于合并新型冠狀病毒感染的PLAM患者，使用mTOR抑制劑較未使用的患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肺功能損害、更頻繁地住院和更多的吸氧需求，但兩者總體預(yù)后相似[46]，癥狀的差異可能與使用藥物的患者原有肺功能較未使用患者更嚴(yán)重有關(guān)，而與藥物本身作用無關(guān)。PLAM肺功能損害嚴(yán)重的患者可增加新型冠狀病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，非新冠病毒活動(dòng)性感染期的PLAM患者不建議減量或停用西羅莫司；未達(dá)到西羅莫司治療標(biāo)準(zhǔn)的PLAM患者不建議過早使用西羅莫司預(yù)防新型冠狀病毒[47]，同時(shí)對(duì)于是否使用mTOR抑制劑的PLAM患者均建議接種新冠疫苗[48]。對(duì)于晚期PLAM患者，早期識(shí)別與診斷新冠肺炎并積極抗感染治療是降低病死率的關(guān)鍵[45]。

7 展望

PLAM作為一種慢性進(jìn)展、低度惡性、可轉(zhuǎn)移性的單基因肺部腫瘤疾病，常與多種疾病共存。PLAM共病發(fā)生的機(jī)制可能與TSC基因突變導(dǎo)致的mTOR通路異常、雌激素依賴及疾病本身導(dǎo)致的肺功能惡化有關(guān)，各種共病之間也存在相互干擾和相互促進(jìn)的關(guān)系，但其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。共病的發(fā)生對(duì)PLAM發(fā)病機(jī)制的探究也有一定提示作用。針對(duì)TSC基因突變相關(guān)共病，mTOR抑制劑仍然是其重要選擇，必要時(shí)需采用手術(shù)治療。內(nèi)分泌治療是雌激素依賴相關(guān)共病的主要治療方式之一，但其對(duì)PLAM患者的療效尚不一致，在使用期間應(yīng)注意PLAM患者病情改變。對(duì)于肺動(dòng)脈高壓、睡眠和心理障礙共病，除改善PLAM患者自身肺功能狀態(tài)外，還可聯(lián)合疾病的特異性治療；但PLAM合并該類疾病可能不易識(shí)別，無法進(jìn)行早期干預(yù)。

目前PLAM患者的臨床診療主要由呼吸?？漆t(yī)師主導(dǎo)且聚焦于緩解肺部疾病進(jìn)展，易忽略PLAM相關(guān)共病的存在，各級(jí)呼吸?？漆t(yī)師在診療PLAM肺部病變的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其共病的識(shí)別與關(guān)注，早期個(gè)性化診療和多學(xué)科管理，進(jìn)一步提高PLAM患者生存質(zhì)量與預(yù)后。