黃巧玲 羅雪林 盧彥蕙 潘倫朗 馬智勇

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干細胞的腫瘤性病變,藥物治療是MDS主要治療手段,但臨床發(fā)現(xiàn)部分患者經(jīng)治療后預(yù)后較差,病死風(fēng)險高[1]。因而對MDS患者預(yù)后進行早期預(yù)測對保證藥物治療療效、改善患者生存質(zhì)量十分必要。相關(guān)研究指出,MDS患者機體炎性反應(yīng)程度對其病情轉(zhuǎn)歸有影響[2]。血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細胞分布寬度(red cell volume distribution width,RDW)與人體氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)有關(guān),被證實可作為腫瘤性病變患者臨床預(yù)后的評估指標(biāo)[3]。Hb和RDW比值(hemoglobin-tored blood cell distribution width ratio,HRR)則是近年來臨床提出的一種腫瘤血液標(biāo)志物,在預(yù)測腫瘤疾病患者預(yù)后中具有應(yīng)用價值[4]。鑒于HRR在評估MDS患者預(yù)后方面的臨床研究較少,本研究納入76例MDS患者為研究對象,觀察HRR在MDS中的表達水平,并重點探究其與患者預(yù)后的關(guān)系。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為一項前瞻性研究,經(jīng)來賓市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),將2018年1月至2020年12月廣西來賓市人民醫(yī)院76例MDS患者納入此研究?；颊呒捌浼覍倬炇鹧芯恐橥鈺?/p>

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①MDS符合《內(nèi)科學(xué)(第9版)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)體格檢查、血常規(guī)檢查、骨髓病理檢查證實;②首次發(fā)病,年齡≥18歲;③入院前未接受相關(guān)治療;④患者神志清晰,情緒穩(wěn)定,可配合本次試驗。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并惡性腫瘤或全身傳染性疾病;②合并心、肝、腎等臟器功能障礙;③合并甲狀腺功能異常;④合并嚴(yán)重意識障礙或精神疾病;⑤重度營養(yǎng)不良。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn):主動退出試驗或因各種原因無法繼續(xù)試驗、中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 MDS患者HRR檢測方法:于患者入院時采集患者空腹外周肘靜脈血2 ml,使用日本sysmex公司XN-1000血細胞分析儀檢測患者Hb、RDW水平,并計算HRR(Hb/RDW)。

1.3.2 基線資料收集:設(shè)計患者基線資料調(diào)查表,調(diào)查并統(tǒng)計研究所學(xué)資料,內(nèi)容主要包括:年齡、性別(男、女)、體重指數(shù)(body mass index,BMI,參考中國成人體重指數(shù)的分類建議對患者BMI進行劃分:BMI<18.5 kg/m2為偏瘦,18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為正常,24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重,BMI≥28.0 kg/m2為肥胖)、合并高血壓(是、否,收縮壓≥140 mmhg,舒張壓≥90 mmhg)、合并2型糖尿病(是、否,空腹血糖≥7.0 mmol/L)、國際預(yù)后評分系統(tǒng)(international prognostic scoring system,IPSS)預(yù)后分組情況(IPSS預(yù)后分組包括低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ、高危組,將低危、中危Ⅰ組歸為相對低危組,將中危Ⅱ、高危組歸為相對高危組)、受教育程度(初中及以下、中專/高中及以上)。

1.3.3 治療方法:依據(jù)患者IPSS預(yù)后分組情況,對相對低危組患者和部分高齡患者主要開展支持治療,主要包括:輸血、免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)以及抗感染治療等,對相對高危組患者開展化療,主要包括HA(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷)方案、預(yù)激方案治療。

2 結(jié)果

2.1 MDS組、對照組HRR比較 76例MDS患者HRR為(0.98±0.23)顯著低于對照組HRR水平(1.21±0.18),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 MDS患者預(yù)后情況 隨訪期間因患者自身原因,76例患者中途退出2例,共完成隨訪工作74例。隨訪24個月內(nèi),74例MDS患者生存時間為[13.8(6.80,24.00)]月,病死28例,占37.84%(28/74);存活46例,占62.16%(46/74)。見圖1。

圖1 MDS患者預(yù)后情況的Kaplan-Meier法曲線

2.3 2組一般基線資料及Hb、RDW、HRR比較 病死組治療前Hb、HRR均低于存活組,RDW高于存活組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。病死組中IPSS評分相對高危組例數(shù)占比大于存活組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);組間一般基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 2組一般基線資料比較 例(%)

表2 病死組、存活組患者Hb、RDW、HRR水平比較

2.4 MDS患者預(yù)后結(jié)局的影響因素的COX回歸分析 將初步比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的HRR、IPSS預(yù)后分組作為自變量,以MDS患者預(yù)后結(jié)局作為因變量(1=病死,0=存活)。經(jīng)Cox回歸分析,結(jié)果顯示,IPSS評分相對高危組、HRR水平低與MDS患者不良預(yù)后結(jié)局有關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 MDS患者預(yù)后結(jié)局的影響因素的COX回歸分析結(jié)果

2.5 Hb、RDW、HRR對MDS患者不良預(yù)后的預(yù)測價值 以MDS患者預(yù)后結(jié)局作為狀態(tài)變量(1=病死,0=存活),納入Hb、RDW、HRR作為檢驗變量,繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,Hb、RDW、HRR預(yù)測MDS患者不良預(yù)后的AUC均≥0.7,均有一定的預(yù)測價值,其中HRR預(yù)測價值最高,且當(dāng)各指標(biāo)取得最佳閾值取值時,可獲得最佳預(yù)測價值。見表4,圖2。

表4 Hb、RDW、HRR對MDS患者不良預(yù)后的預(yù)測價值

圖2 Hb、RDW、HRR預(yù)測MDS患者預(yù)后結(jié)局的ROC曲線

3 討論

MDS多發(fā)于老年人,既往被稱為白血病前期,臨床表現(xiàn)為難治性血細胞減少、造血功能衰竭、無效造血等,可直接危及患者生命安全[6]。臨床醫(yī)學(xué)指出MDS患者預(yù)后差異大,需格外重視評估患者不良預(yù)后風(fēng)險,制定個體化的治療方案以期改善患者生存質(zhì)量[7]。

HRR(Hb/RDW)在腫瘤疾病的診斷和預(yù)后判斷中發(fā)揮重要作用,王暢等[8]研究發(fā)現(xiàn),放療前低HRR組非細胞肺癌患者總生存期、無進展生存期均短于高HRR組,可作為患者預(yù)后評估的指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),MDS患者HRR顯著低于正常健康人群,表明MDS患者存在HRR水平異常降低的問題?？紤]到MDS作為造血干細胞腫瘤性疾病,推測HRR水平與MDS患者預(yù)后結(jié)局存在一定關(guān)系,能為患者臨床診斷及預(yù)后判斷提供重要的參考依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),病死組治療前Hb、HRR均低于存活組,RDW高于存活組,初步說明HRR與MDS患者預(yù)后結(jié)局有關(guān)。為證實此研究結(jié)果,本研究經(jīng)Cox回歸分析結(jié)果顯示,Hb、RDW、HRR與MDS患者短期預(yù)后結(jié)局有關(guān)。

其可能原因在于,Hb、RDW是反映人體血液系統(tǒng)和炎癥性疾病相關(guān)的重要血常規(guī)指標(biāo),其中Hb是人體紅細胞內(nèi)攜帶氧氣的最主要分子,其水平大幅降低會導(dǎo)致患者骨髓增生異常腫瘤細胞缺氧,刺激其調(diào)節(jié)基因表達,促使腫瘤血管生成,加快腫瘤細胞生長[9]。這會提升骨髓增生異常腫瘤細胞對藥治療藥物的抗性,削弱藥物治療效果,從而導(dǎo)致患者病情加重及患者生存期縮短[10]。臨床研究表明,MDS患者骨髓中免疫因子因子水平紊亂所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)會影響患者鐵元素代謝,抑制人體促紅細胞生成素的合成,同時可改變紅細胞循環(huán)半衰期和紅細胞膜變形性,繼而縮短紅細胞存活時間,削弱紅細胞成熟度,造成大量的未成熟紅細胞從骨髓進入外周血液循環(huán),造成RDW增大[11,12]。MDS患者RDW水平越高表明患者自身氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)越重,病情越重,患者機體易進入惡病質(zhì)狀態(tài),最終導(dǎo)致患者代謝嚴(yán)重異常及全身衰竭,病死風(fēng)險增加[13]。但要注意的是Hb、RDW都可能遭受腫瘤疾病以外各種疾病的影響,而HRR合并了來自患者Hb和RDW的信息能將潛在的影響降到最低,能夠客觀反映患者疾病進展程度,其水平越低表明患者病情越重,營養(yǎng)狀態(tài)越差,更以出現(xiàn)不良預(yù)后結(jié)局[14,15]。但目前關(guān)于HRR在MDS預(yù)后評估方面的研究仍較少,未來對患者腫瘤血液標(biāo)志物的研究或可側(cè)重于此方面并開展深入研究。

進一步明確Hb、RDW、HRR在MDS患者預(yù)后結(jié)局中的預(yù)測價值,本研究繪制了ROC曲線圖,結(jié)果顯示,Hb、RDW、HRR預(yù)測MDS患者不良預(yù)后的AUC均≥0.7,均有一定的預(yù)測價值,其中HRR預(yù)測價值最高,說明HRR在MDS患者臨床預(yù)后預(yù)測中具有良好的應(yīng)用價值。因此對于MDS患者臨床可早期檢測患者Hb、RDW并計算HRR來預(yù)測患者不良預(yù)后風(fēng)險,來輔助制定針對性治療及干預(yù)措施。但本研究結(jié)果仍存在一定局限,雖對HRR與MDS患者短期預(yù)后的關(guān)系進行一定探究,但研究觀察時間較短且未觀察存活患者病情轉(zhuǎn)歸情況及生存質(zhì)量,未來可對MDS患者病情情況進行深入研究,進一步探究HRR對MDS患者病情轉(zhuǎn)歸及生存治療的影響,提高研究價值。

綜上所述,MDS患者存在HRR異常低表達問題,HRR與MDS患者臨床預(yù)后有密切關(guān)系,HRR水平低可增加患者病死率,早期檢查患者HRR可用于預(yù)測MDS患者不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險。