馮曉陽 高志紅 孟園園 魏煒 高子梅

冠心病(coronary heart disease, CHD)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊積聚和冠脈循環(huán)功能改變導致血管狹窄或阻塞而引起心肌缺血、缺氧或梗死的心臟病,疾病不同階段病情嚴重程度不同,患者遠期預后或再發(fā)不良心血管時間風險存在差異。而冠狀動脈粥樣硬化的病理過程是冠狀動脈壁炎癥的發(fā)生發(fā)展[1],冠狀動脈壁炎癥與其周圍脂肪組織表型改變密切相關。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)作為一種具有獨特的轉錄組特征[2]的異位內臟脂肪庫,由于與心肌間沒有筋膜結構將其分開,通過內分泌或旁分泌信號影響冠狀動脈壁炎癥狀態(tài)[3],EAT肥大的脂肪細胞誘發(fā)巨噬細胞的浸潤導致更高炎癥狀態(tài)[4]。EAT與冠狀動脈斑塊負荷、CHD及不良心血管事件預后有關[5,6]。EAT功能障礙在CHD發(fā)病機制中起著重要的作用,但是EAT形態(tài)及功能改變對冠狀動脈斑塊及疾病嚴重程度的關系尚不清楚,本研究旨在通過量化EAT體積及密度,探討其與CHD患者冠狀動脈斑塊特征及疾病嚴重程度之間的關系,促進疾病穩(wěn)定或好轉。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院于2018年9月至2019年9月連續(xù)收治確診為CHD患者240例,其中男134例,女106例;年齡41～88歲,平均(62.01±7.45)歲。吸煙史57例(23.75%),糖尿病史159例(63.4%),冠心病家族史78例(32.50%),高血壓病史59例(27.13%)。根據患者冠狀動脈CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)檢查結果,將受試者分為高危斑塊組(n=133)和非高危斑塊組(n=107例)。該研究符合《赫爾辛基宣言》,并得到河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會的批準,所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①根據2019年歐洲心臟病學會指南[7]確診為冠心病患者;②臨床資料完整,意識清醒,自愿參加本研究;③所有受試者行經皮冠狀動脈造影術及CCTA檢查,既往無心肌梗死、無卒中病史。

1.2.2 排除標準:①碘對比劑過敏及嚴重肝腎功能不全者;②行冠狀動脈旁路移植術及冠狀動脈支架植入術者或心臟其他手術及惡性腫瘤患者;③嚴重心包積液及心臟瓣膜關閉不全或狹窄者;④患有自身免疫性疾病、內分泌及血液系統(tǒng)相關疾病;⑤近1個月患有嚴重感染或外傷手術者;⑥CCTA檢查冠狀動脈無斑塊及圖像質量不佳不能判斷斑塊性質者。

1.3 方法

1.3.1 基本資料記錄:登記所有患者基本資料,性別、年齡、身高、體重、收縮壓和舒張壓、吸煙史、家族史、糖尿病史、高脂血癥、高血壓等病史,計算體重指數(Body mass index,BMI)。同時記錄研究對象空腹靜脈血總膽固醇(Total cholesterol TG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)。

1.3.2 冠狀動脈CT血管造影(CCTA)掃描設備:應用德國西門子炫速雙源CT(Somatom Definition FLASH, Siemens Healthcare, Forchheim, Germany)掃描儀行CCTA檢查,機架旋轉時間0.33 s,管電壓均為120 kV。要求患者心率<60次/min,心率>60次/min的患者掃描前1 h口服25～75 mg倍他樂克(阿斯利康制藥有限公司,上海)。所有患者掃描前均舌下含服硝酸甘油?；颊呷⊙雠P位,掃描范圍自氣管隆突下至心尖部,先行冠脈鈣化積分掃描,然后,根據患者的體重計算所需對比劑量,以速率5.0～5.5 ml/s靜脈注射非離子型對比劑碘帕醇(370 mgI/ml)后以相同速率注入0.9%氯化鈉溶液40 ml進行冠脈CTA檢查。采用前瞻性心電門控或回顧性心電門控掃描序列,掃描觸發(fā)閾值100 Hu。

1.3.3 心外膜脂肪組織(EAT)體積及密度測量方法:CCTA掃描原始數據傳送至西門子Syngo MMWP(VE32B)工作站(德國,西門子公司),兩名具有5年以上中級職稱的醫(yī)師通過雙盲方法評估EAT體積及密度。應用Volume 半自動測量軟件定量分析EAT體積及密度。EAT測量范圍:前界為胸骨后,后界為降主動脈前壁,上界為左肺動脈起始的下表面,下界至左心室心尖部,脂肪閾值設定為-190～-30 Hu,每間隔3～4 mm層厚逐層手動勾勒EAT范圍,Volume軟件自動識別符合閾值的所有體素內的脂肪組織并計算EAT體積及整體EAT平均密度,然后記錄。見圖1～3。

圖1 白色虛線顯示心外膜輪廓 圖2 粉色區(qū)域顯示符合脂肪閾值的心外膜脂肪組織 圖3 粉色區(qū)域內心外膜脂肪組織的體積及密度值

1.3.4 斑塊特征評估:將冠狀動脈直徑≥2 mm的節(jié)段行斑塊評估,通過雙盲方法,由兩位觀察者通過曲面重建和垂直于血管中心線的橫斷面圖像進行評估。動脈硬化斑塊分為非高危斑塊、高危斑塊,高危斑塊特征評估如下:①正性重構:重構指數定義為病變最大血管直徑除以近端和遠端節(jié)段直徑的平均值,正性重構定義為重構指數≥1.1[8];②低密度衰減:冠狀動脈斑塊中心位置密度值30 Hu[9];③斑點狀鈣化:病變內鈣化斑塊長度<3 mm,病變周長小于管徑的1/4[8];④napkin-ring征:斑塊核心具有較低的CT密度衰減,周圍環(huán)繞著較高密度衰減[10]。有以上4種特征之一歸為高危斑塊,沒有歸為非高危斑塊。見圖4。

圖4 HRP和NHRP圖像:圖A～C顯示點狀鈣化斑塊;A、B分別為橫軸位及曲面重建圖像;C 點狀鈣化平均CT值為387.23 Hu;D、F為低密度衰減斑塊;D、E為橫軸位及曲面重建圖像; F 斑塊CT值為26 Hu;圖A、F均屬于高危斑塊;G、I為鈣化斑塊;G、H是橫軸位和曲面重建圖;I鈣化斑塊平均CT值約為1 273.13 Hu,屬于非高危斑塊

1.3.5 冠狀動脈脈狹窄程度評分:根據美國心臟學會冠狀動脈分段法,采用Gensini積分法分析血管狹窄。狹窄程度以每支血管病變最嚴重處為評定標準,狹窄直徑在1%～25%計1分、26%～50%計2分、51%～75%記4分、76%～90% 計8分、91%～99%計16分、血管完全閉塞計32分。根據冠脈分支的不同分段將以上所得分值乘以以下系數:左主干×5;左前降支近段、左回旋支近段病變×2.5;左前降支中段×1.5;右冠近、中、遠段、右冠后降支、左前降支遠端、第一對角支、鈍緣支、左回旋支遠段及后降支均×1,其他分段×0.5。最終Gensini積分是所有病變評分的總和[11]。

2 結果

2.1 NHRP組與HRP組基本資料及EAT參數比較 EAT定量測量由兩名熟悉冠脈CTA影像診斷的主治醫(yī)師進行獨立勾畫并測量,兩名測量者冠脈CTA定量測量結果ICC均>0.75,P<0.001。提示兩名測量者測量結果一致性良好。NHRP組年齡、EAT體積、EAT密度低于HRP組,而在HRP組吸煙史、家族史及糖尿病史發(fā)病率高。差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1、2。

表1 2名測量者間EAT體積和密度測量指標一致性檢驗

表2 2組患者基本資料、EAT參數比較

2.2 EAT體積及密度與冠脈Gensini積分的相關性分析 所有受試者EAT體積及Gensini積分呈正相關(r=0.667,P=0.0000.05);EATD與Gensini積分無相關性(r=0.060,P=0.3530.05)。見圖5、6。

圖5 所有受試者EATV與Gensini積分相關性

圖6 所有受試者EATD及Gensini積分相關性

2.3 HRP影響因素的多變量Logistic回歸分析 將是否高危斑塊做為因變量,將表1單因素分析中2組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的年齡、EAT體積、EAT密度、性別、家族史、糖尿病史作為自變量,建立多因素回歸模型(α入=0.05,α出=0.05),變量篩選應用輸入法。在校正了年齡、性別、家族史、糖尿病史后EAT體積(OR:1.018,95%CI:1.003～1.033,P<

0.05)及EAT密度(OR:1.076,95%CI:1.050～1.102,P<0.001)依然是冠心病患者高危斑塊獨立預測因子。見表3。

表3 多變量Logistic回歸分析高危斑塊影響因素

2.4 EAT密度、EAT體積對高危斑塊預測價值比較 應用ROC曲線對EAT體積、EAT密度進行高危斑塊預測價值分析,結果顯示與EATV比較,EATD對高危斑塊預測能力較高,EAT密度預測高危斑塊的AUC為0.761,截止值為-100 Hu,敏感性62.4%,特異性為84.1%, EATV 預測高危斑塊AUC為0.606,其截止值為118.58 cm3、敏感性 63.9%、特異性57.0%。見圖7,表4。

表4 EAT體積、EAT密度曲線下面積比較

圖7 EAT體積、EAT密度預測高危斑塊風險的ROC曲線

3 討論

研究證明,EAT體積增加不僅促進動脈粥樣硬化發(fā)展并與不良冠心病預后呈正相關[12-14]。Nerlekar等[15]指出EAT體積與高危斑塊顯著相關,與無高危斑塊組相比,高危斑塊組患者EAT體積更高。馬愛珍等[16]研究發(fā)現EAT為冠心病發(fā)生的獨立危險因素,并與冠心病嚴重程度及病變支數存在正相關。周吉等[17]研究發(fā)現,EATV越大,冠狀動脈狹窄程度越嚴重,斑塊不穩(wěn)定發(fā)生率越高。在我們的研究中,EAT體積的增加與高風險斑塊及冠狀動脈狹窄程度存在一致性。其機制可能為EAT通過內分泌、旁分泌功能,影響血管平滑肌細胞功能,引起細胞凋亡和新生血管形成加劇血管壁炎癥及內膜斑塊不穩(wěn)定性[18],即EAT周圍炎癥環(huán)境引起血管外膜炎癥向內發(fā)展,斑塊形成,這正好也印證了血管周圍脂肪組織“由外至內”的信號傳遞[19]。除了EAT體積外,EAT密度也越來越受到關注,放射密度反應了組織的物理和生化特性,EAT的密度隨著脂肪細胞的肥大、增生而降低,隨著脂肪組織血管化、纖維化、線粒體濃聚而增高[20,21]。本研究發(fā)現EAT密度在高危斑塊組顯著增高,其機制可能是因為在高危斑塊組,斑塊內炎性細胞增多。局部代謝增強,局部脂質消耗增多。另外冠狀動脈壁的炎癥信號也可通過“由內到外”血管分泌機制影響周圍脂肪組織表型改變[19,22],阻止前脂肪細胞分化并觸發(fā)其增殖,導致其CT值增高[23]。Kitagawa等[24]研究發(fā)現高危斑塊周圍脂肪密度的增高與18F-NaF的攝取有關。另外一項關于PET的研究發(fā)現激活的棕色脂肪存在高攝取,由于其豐富的血管、線粒體和脂質消耗增大,脂質含量的降低從而增加了放射密度[25,26],這些研究均與本研究結論相一致。

EAT與冠狀動脈壁雙向反饋回路引起心臟不良代謝反應,加速了冠狀動脈炎癥及斑塊破裂。本研究在去除了年齡、性別、家族史、糖尿病史傳統(tǒng)危險因素后EAT密度及體積依然是高危斑塊的獨立預測因子,EAT密度>-100 Hu時,冠狀動脈壁可能處于更高的炎癥狀態(tài)及斑塊破裂風險[27],在預測高危斑塊層面,EAT密度可能是一個比EAT體積更敏感的標記物。最新研究表明易損斑塊周圍脂肪密度及心肌梗死急性期周圍脂肪密度均顯著增高[25],易損斑塊的破裂被認為是ACS的主要原因,高危斑塊的早期識別能有效降低ACS的發(fā)生。Oikonomou等[26]在CRISP-CT研究中證明了血管周圍脂肪衰減指數對心臟死亡率有較高風險預測能力,指出更高的脂肪衰減值是心臟死亡和全因死亡增加的標志,所以通過EAT密度的測量可間接反應冠狀動脈炎癥狀態(tài),幫助評估冠狀動脈斑塊的易損性及冠心病危險分層。

此外,研究發(fā)現EAT體積與冠狀動脈血管狹窄正相關,這與國內外學者研究[16,17,28]一致。EAT密度與Gensini積分之間無顯著線性相關,這可能和所選受試者疾病狀態(tài)有關,CHD是一個動態(tài)的過程,在疾病不同階段,心外膜脂肪組織經歷肥大、增生、分化受阻、炎性細胞(主要是巨噬細胞)浸潤、纖維化不同病理狀態(tài),不同階段可能伴隨不同的周圍脂肪組織表型[29-30],心外膜脂肪組織密度與冠脈狹窄程度之間有可能呈非線性關系,尚需進一步研究。

總之,EAT的生物學活性與冠狀動脈斑塊及狹窄之間關系復雜,目前,還沒有一種成像工具能可視化功能異常的EAT,盡管EAT與高危斑塊存在、冠脈狹窄密切相關[5],可幫助早期識別急性冠狀動脈事件的高風險人群,但是尚需要進一步研究來比較CHD不同階段EAT表型變化及生物學活性,進一步評估EAT是否成為CHD患者高危斑塊新型藥物潛在治療靶點。