趙 悅,趙文斌,郭 晴,郭媛媛,謝兵

(云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院,云南 昆明 650021)

病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,是創(chuàng)傷后傷口異常愈合所引起的皮膚纖維化疾病,中醫(yī)上又稱(chēng)為蟹足腫或巨痕癥。臨床表現(xiàn)為色紅質(zhì)硬的腫塊隆出正常皮膚表面,范圍局限或超過(guò)病灶,形狀不一,可伴有瘙癢、疼痛等異常感覺(jué),或者發(fā)生攣縮、造成畸形,給患者的身心造成極大負(fù)擔(dān)。治療方法包括手術(shù)、激光、放射、物理加壓、注射激素等,雖然運(yùn)用比較廣泛,但仍存在費(fèi)用昂貴、容易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)及副作用較多等問(wèn)題。中藥治療病理性瘢痕歷史悠久,經(jīng)驗(yàn)豐富,近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與成纖維細(xì)胞、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、膠原代謝、肉芽組織及血管生成等有關(guān)。本文對(duì)近年來(lái)中藥通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路影響病理性瘢痕形成的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)/激活素受體樣激酶(ALK)/Smads蛋白信號(hào)通路

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向傷口聚集,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞以及增加血管生成等能力,在瘢痕疙瘩的形成中發(fā)揮重要作用[1]。TGF-β中的TGF-β1是與增生性瘢痕形成最密切的生物活性因子。Smads蛋白家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)TGF-β的特異性蛋白質(zhì),它可以對(duì)活化的TGF-β受體復(fù)合物作出應(yīng)答[2],是TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)[3]。Smad蛋白分為3類(lèi):Smad1、2、3、5被稱(chēng)為通路限制 Smad;Smad4稱(chēng)為普通Smad;Smad6、7是抑制Smad。ALK是TGF-β的Ⅰ型受體,與其配體結(jié)合傳導(dǎo)信號(hào)。

TGF-β活化后與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體結(jié)合,形成穩(wěn)定的配體受體復(fù)合物,激活smads蛋白傳遞信號(hào),作用于下游受體,從而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)控成纖維細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)的合成。

1.1 體外實(shí)驗(yàn)(包括病理性瘢痕成纖維細(xì)胞、增生性瘢痕成纖維細(xì)胞、瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞等) 林尊文[4]推斷粉防己堿抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)smad7表達(dá)和下調(diào)smad2,以阻斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo),從而抑制Ⅰ、Ⅲ膠原表達(dá)和細(xì)胞増殖。張浩等[5]發(fā)現(xiàn)莪術(shù)二酮通過(guò)下調(diào)TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路,促進(jìn)膠原酶解,從而有效改善增生性瘢痕的發(fā)生與發(fā)展。有研究[6-8]表明,黃芪甲苷、黃芪總苷能抑制瘢痕HSF細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,負(fù)向調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路。徐志山等[9-12]研究發(fā)現(xiàn)苦參堿、氧化苦參堿能影響自噬相關(guān)調(diào)控蛋白的表達(dá),減少膠原合成,抑制TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路。TANG M等[13]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3抑制細(xì)胞遷移,減少膠原合成及血管生成,同樣可以達(dá)到下調(diào)TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路的目的。而芍藥苷可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,抑制TGF-β1自分泌,減少α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá),從而抑制TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路[14-16]。SONG R等[17]探討發(fā)現(xiàn)綿馬素PB抑制細(xì)胞增殖和分化,減少膠原合成,下調(diào) TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路。許小琪等[18]通過(guò)丹參酮ⅡA在體外抑制HSF細(xì)胞增殖、分化,抑制Smad2、3磷酸化,下調(diào)p-Smad2/Smad2和p-Smad3/Smad3的比值,減少VEGF和COL I膠原的分泌,推斷其可能與抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路有關(guān)。

唐黎黎[19]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能夠下調(diào)瘢痕上皮細(xì)胞TGF-β1和整合素β1的表達(dá),并上調(diào)MMP-1的表達(dá)。李戰(zhàn)等[20-21]研究證實(shí)青蒿琥酯下調(diào)HSF細(xì)胞中Smad3和I型膠原的表達(dá),抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)因子,促進(jìn)MMP-1表達(dá),減少膠原沉積。

He S等[22]發(fā)現(xiàn)黃芪和丹參的提取物可通過(guò)介導(dǎo)TGF-β/Smad途徑,抑制膠原合成,減少瘢痕疙瘩的形成。復(fù)方芪參提取物的主要成分為黃芪總苷、黃芪多糖和丹酚酸,何淑芳[23]推論其可能是通過(guò)調(diào)控MAPK通路,間接影響TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),經(jīng)不同途徑和多個(gè)靶點(diǎn),共同發(fā)揮其抗瘢痕疙瘩作用。

青川復(fù)合物是由川芎素、青藤堿按2∶3比例配置的復(fù)合物。王暢研究發(fā)現(xiàn)青川復(fù)合物能夠抑制TGF-β1、p-Smad2/3、p-Smad4蛋白的表達(dá),同時(shí)上調(diào)p-Smad7蛋白從而達(dá)到阻礙TGF-β/Smad信號(hào)通路傳導(dǎo)的目的,發(fā)揮抑制HSF細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成以及誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的作用[24]。

1.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(包括兔耳增生性瘢痕模型、裸鼠瘢痕疙瘩模型等) Hou Q等[25]發(fā)現(xiàn)局部施用仙鶴草、藕節(jié)、乳香、蒲黃的提取物能夠?qū)GF-β1/Smad通路產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用,可以促進(jìn)傷口愈合,并且減輕瘢痕形成。王愛(ài)麗等[26]探討苦參素對(duì)裸鼠增生性瘢痕的抑制作用,發(fā)現(xiàn)苦參素涂膜劑能下調(diào)Smad3 mRNA和蛋白的表達(dá),抑制TGF-β1/Smads信號(hào)通路,使瘢痕愈合率升高。王莎麗及周忠志等[27-28]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明,積雪草苷可抑制皮膚瘢痕的形成,使瘢痕厚度、炎癥反應(yīng)、膠原沉積、成纖維細(xì)胞分化均減少,TGF-β1/Smads信號(hào)通路受到抑制。呂紅梅[29]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制增生性瘢痕形成的機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smad2/3 信號(hào)通路,使得瘢痕顏色變淺,質(zhì)地變軟。楊逸璇等[30]研究發(fā)現(xiàn)石榴皮多酚軟膏能夠降低TGF-β1、Smad4表達(dá),調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)通路來(lái)抗增生性痤瘡瘢痕。

2 TGF-β1/Smad泛素化調(diào)節(jié)因子2(Smurf2)信號(hào)通路

泛素-蛋白酶體途徑是細(xì)胞中蛋白質(zhì)選擇性介導(dǎo)及降解關(guān)鍵組分的重要途徑,其中的E3泛素連接酶可以泛素化降解細(xì)胞因子,從而在TGF-β1/Smad信號(hào)通路活性的調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道,E3泛素連接酶中的Smad泛素化調(diào)節(jié)因子2(Smurf2)能夠參與影響多種纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展。

體外實(shí)驗(yàn)研究中,王瑤等[31]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素可能通過(guò)TGF-β1/Smurf2信號(hào)通路,抑制α-SMA和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá),起到抑制瘢痕形成的作用。

在此基礎(chǔ)上,劉昌玲[32]進(jìn)一步研究推測(cè),在增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中,Smurf2 可能通過(guò)泛素化降解Smad7,減弱Smad7對(duì)TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)向調(diào)控作用,從而增強(qiáng)TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)增生性瘢痕的形成。

3 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-Jun 氨基末端激酶(JNK)以及p38組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),大絲裂原活化蛋白激酶(BMK)/ERKS通路也與MAPK信號(hào)通路有關(guān)[33]。

3.1 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路 ERK是具有絲氨酸和蘇氨酸雙重磷酸化能力且分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白激酶,主要包含ERK1和ERK2,在生長(zhǎng)活躍的增殖期瘢痕中ERK1和ERK2基因表達(dá)明顯偏高。ERK信號(hào)通路通過(guò)磷酸化的激活方式來(lái)調(diào)控細(xì)胞的生理功能。

體外實(shí)驗(yàn)[34-35]研究中,五倍子中的單寧酸能夠調(diào)節(jié)miR-21/mTOR信號(hào)通路及miR-203的表達(dá)水平,抑制ERK1/2的磷酸化。張楠楠等[36]探討丹參抗成纖維細(xì)胞增殖的作用后發(fā)現(xiàn),隱丹參酮能夠負(fù)向調(diào)控ERK/MAPK信號(hào)通路,下調(diào)MAP2K1及其下游MAPK1基因的表達(dá),并促進(jìn)caspase-3基因的表達(dá),從而抑制HSF細(xì)胞增殖。Fan C等[37]發(fā)現(xiàn)紫草素通過(guò)ERK/Smad信號(hào)通路,減少TGF-β1誘導(dǎo)的膠原產(chǎn)生,下調(diào)瘢痕中的α-SMA表達(dá),從而減弱細(xì)胞收縮。Tang M等[38]研究得到人參皂苷通過(guò)影響TGF-β/Smad和ERK信號(hào)通路,可以抑制增生性瘢痕的血管形成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。朱君等[39]研究發(fā)現(xiàn)表兒茶素降低活性ERK1/2的蛋白表達(dá),阻滯細(xì)胞周期,從而抑制成纖維細(xì)胞增殖。馬新蘋(píng)等[40]以不用濃度的白芍總苷處理瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以抑制纖維化標(biāo)記蛋白Ⅰ型膠原α1鏈、Ⅲ型膠原α1鏈和α-SMA的表達(dá),抑制ERK信號(hào)通路活化,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.2 P38/MAPK信號(hào)通路 P38/MAPK是合成膠原蛋白、刺激細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的正向調(diào)節(jié)劑,同時(shí)也是TGF-β1及α-SMA的傳導(dǎo)介質(zhì)。

陳劍鈺等[41]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸通過(guò)激活p38和JNK通路線(xiàn)粒體死亡途徑,可以下調(diào)MMP-1、TIMP-1、P3I1、TGF-β1蛋白的表達(dá),并上調(diào)MMP-2的表達(dá),抑制瘢痕增生指數(shù),增加膠原纖維的疏松度,從而誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。

3.3 c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路 JNK信號(hào)通路同樣通過(guò)磷酸化活化參與影響細(xì)胞的生理功能。

體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸能夠激活JNK通路從而誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡[41]。有研究報(bào)道,艾葉中的異澤蘭黃素能夠抑制PDGFβ蛋白的表達(dá),促進(jìn)JNK磷酸化和Bcl2表達(dá),從而抑制PDGFβ/ERK通路,上調(diào)JNK/Bcl-2信號(hào)傳導(dǎo)通路,共同發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[42-43]。

復(fù)方芪參提取物對(duì)瘢痕疙瘩的作用機(jī)制,除了干擾TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路外,還能調(diào)控MAPK通路[23]。其中p38通路負(fù)責(zé)調(diào)控Smad2/3磷酸化、Smad2/3/4復(fù)合物以及Smad7表達(dá);ERK和JNK通路則負(fù)責(zé)調(diào)控Smad2/3磷酸化的轉(zhuǎn)位入核,以上均提示ERK、JNK和p38通路均參與調(diào)控靶基因PAI-1的轉(zhuǎn)錄活性及蛋白表達(dá)。

4 音猬因子(SHH)信號(hào)通路

Shh信號(hào)通路能夠調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Shh激活后與其膜蛋白受體(Ptch)結(jié)合,同時(shí)釋放平滑蛋白(Smo)后激活核轉(zhuǎn)錄因子Gli,從而傳導(dǎo)信號(hào)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Shh信號(hào)通路可以上調(diào)促凋亡基因從而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡。

4.1 體外實(shí)驗(yàn) 有研究表明,紫草素能夠下調(diào)Shh信號(hào)通路的下游基因Ptch-1和Gli-1的表達(dá),影響凋亡相關(guān)蛋白(Cyclin D1、Bcl-2)的表達(dá),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[44],減少膠原合成和血管生成[45-46],可以推斷紫草素是通過(guò)阻斷Shh信號(hào)通路來(lái)達(dá)到抵抗成纖維細(xì)胞活化的作用。

康復(fù)新液聯(lián)合積雪苷霜軟膏可以明顯緩解增生性瘢痕的瘙癢、疼痛等癥狀,改善瘢痕的厚度、硬度、顏色等皮損形態(tài),經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明其原理可能是通過(guò)抑制Shh、Patch、Smo、Gli-1等不同因子,下調(diào)SHH信號(hào)通路活性,從而抑制成纖維細(xì)胞的過(guò)度增生[47]。

4.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 趙文斌等[48-49]研究發(fā)現(xiàn)傣藥咪多領(lǐng)(又名云南琵琶甲)能逆轉(zhuǎn)Hedgehog信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá),降低Nanog、Oct4以及SHH、Patch、Smo、Gli-1的表達(dá)水平。此外,研究還發(fā)現(xiàn)咪多領(lǐng)能上調(diào)miR-27b-3p,抑制GDF-6,從而抑制HSF細(xì)胞中GDF-6、COL1a2、COL3a1和α-SMA的表達(dá)水平。

5 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路

PI3K是生長(zhǎng)因子受體中的重要因子,參與介導(dǎo)例如細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡等多種重要的生物事件[50]。AKT又稱(chēng)PKB或Rac,同樣參與細(xì)胞存活和凋亡的過(guò)程。mTOR屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的關(guān)鍵蛋白分子,可以影響蛋白質(zhì)翻譯、基因轉(zhuǎn)錄以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)周期,激活下游底物,調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路。除此之外,PTEN也具有拮抗信號(hào)通路活化的作用?？偠灾?PI3K、Akt是信號(hào)通路傳遞的必要途徑,mTOR分子是信號(hào)通路作用的下游靶蛋白,都能調(diào)控纖連蛋白的表達(dá)。

如果發(fā)生與損傷相關(guān)的炎癥反應(yīng)時(shí),PI3K/Akt/mTOR通路的激活因子(包括表皮生長(zhǎng)因子、促生長(zhǎng)因子、胰島素和鈣調(diào)蛋白等)就會(huì)被釋放出來(lái),首先激活PI3K磷酸化,然后磷酸化質(zhì)膜上的Akt立刻激活下游的mTOR和金屬蛋白酶,從而控制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)以及纖維蛋白的表達(dá)[1]。

5.1 體外實(shí)驗(yàn) 鹿曉蘭[51]研究發(fā)現(xiàn)中藥單體虎杖中的白藜蘆醇對(duì)瘢痕疙瘩TGF-β1/mTOR通路中TGF-β1、PI3K、mTOR等關(guān)鍵分子具有抑制作用;唐志銘等[52]觀(guān)察到白藜蘆醇能夠下調(diào)成纖維細(xì)胞中mTOR信號(hào)通路的關(guān)鍵分子Akt、mTOR的表達(dá),從而抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路。相關(guān)研究[53-54]表明,莪術(shù)二酮除了與TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)外,還能夠下調(diào)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路[5]。三七皂苷R1可以下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路。WANG M等[55]研究發(fā)現(xiàn)紅豆杉中的紫杉醇能抑制細(xì)胞侵襲,阻滯細(xì)胞周期,減少炎癥反應(yīng),下調(diào)Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路。綿馬素PB也可以下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路[17]。單寧酸同樣抑制Akt的磷酸化[34-35]。李娜[56]研究發(fā)現(xiàn)白僵蠶能夠有效抑制包括PI3K/Akt在內(nèi)的多種分子信號(hào)通路。吳登艷等[57]不同濃度的黃芩苷對(duì)瘢痕的抑制作用,發(fā)現(xiàn)其通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路來(lái)抑制增生性瘢痕。SILB等[58]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以降低Akt的磷酸化,抑制PI3K/Akt通路,同時(shí)抑制HIF-1。

5.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 據(jù)相關(guān)研究顯示,由黑醋、五倍子、蜈蚣、丹參、威靈仙、地骨皮、白礬等中藥成分組成的五倍子瘢痕膏,也能夠抑制PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)通路[34]。

6 Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路已被證明在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、成活、遷移等在內(nèi)的各種功能中起著關(guān)鍵性作用。Wnt/β-catenin信號(hào)的相關(guān)分子(如Wnt3a、Wnt5a等)能夠影響成纖維增殖、遷移和膠原生成的過(guò)程,參與瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制。在Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中,糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是Wnt的下游信號(hào)分子,是β-catenin的上游信號(hào)分子。Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要受控于GSK-3β的磷酸化[59]。

6.1 體外實(shí)驗(yàn) 費(fèi)猛[53]研究表明三七皂苷R1除了能下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路外,還能抑制GSK-3β的磷酸化,下調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路。紫杉醇同樣影響多個(gè)信號(hào)通路,不僅下調(diào)Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路,還下調(diào)GSK-3β信號(hào)傳導(dǎo)通路[55]。

6.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 秦慧真等[60]整理歸納了積雪草苷治療多種疾病的復(fù)雜藥理作用,其中有關(guān)積雪草苷抑制瘢痕增生、修復(fù)皮膚損傷的作用機(jī)理是能夠抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原、抑制TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá),負(fù)向調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活性,同時(shí)上調(diào)TGF-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、一氧化氮合酶、單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)等。

7 其他

雖然以下信號(hào)通路的相關(guān)文獻(xiàn)還有待完善,但作為影響病理性瘢痕的重要環(huán)節(jié),其也有望成為中藥防治病理性瘢痕的新方向、新靶點(diǎn)。

7.1 JAK/STAT信號(hào)通路 JAK/STAT通路中最重要的是STAT3分子[61]。細(xì)胞因子在組織損傷后大量釋放,同時(shí)Janus激酶磷酸化STAT3,激活細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄應(yīng)答基因[62]。STAT3在細(xì)胞增殖、遷移以及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)等多種影響瘢痕的因素調(diào)控中起著主導(dǎo)作用[63]。

7.2 整合素信號(hào)通路 整合蛋白家族由主要細(xì)胞表面受體及整合素受體等組成,和ECM相互作用介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與調(diào)控生長(zhǎng)因子、應(yīng)答機(jī)械信號(hào)、調(diào)控細(xì)胞骨架重組等多種過(guò)程[64]。

7.3 TLR通路 Toll樣受體(TLR)激活炎癥反應(yīng),拮抗TGF-β阻滯劑發(fā)揮作用,在瘢痕疙瘩形成與發(fā)展過(guò)程中具有促進(jìn)作用。其中TLR6、7、8在瘢痕疙瘩中表達(dá)明顯上調(diào)。

7.4 上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化通路 上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指細(xì)胞由上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞的變化過(guò)程[61]。EMT過(guò)程中涉及到TGF-β、Smad、HIF-α、TNF-α、IL-1α、IL-1β等目前對(duì)于瘢痕疙瘩機(jī)制研究中幾乎所有的分子。因此,EMT及其通路的發(fā)現(xiàn)能大大拓寬?cǎi)：鄹泶駲C(jī)制研究的道路[65-66]。

8 小結(jié)

病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制和影響因素非常復(fù)雜,本文只針對(duì)近年來(lái)中藥與病理性瘢痕形成的相關(guān)信號(hào)通路做了簡(jiǎn)要闡述,但仍存在一些不足。首先,上述幾種信號(hào)通路之間的關(guān)系還未完全明確。其次,由于中藥單體或復(fù)方制劑的有效成分在相關(guān)文獻(xiàn)中沒(méi)有具體數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),因此不能對(duì)每種成分進(jìn)行比較分析。此外,文獻(xiàn)的研究方法以體外瘢痕成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)為主,基于體內(nèi)研究的動(dòng)物模型相對(duì)較少。最后,作用機(jī)制大多探究通路相關(guān)的重要環(huán)節(jié),例如調(diào)控基因表達(dá)、磷酸化蛋白、激活下游信號(hào)分子等。因此后續(xù)可著重于信號(hào)通路之間、中藥有效成分比較、動(dòng)物模型或其他研究水平和藥理作用等方面進(jìn)行深層次研究。

隨著信號(hào)通路相關(guān)研究的不斷深入,醫(yī)學(xué)對(duì)病理性瘢痕的治療靶點(diǎn)也愈發(fā)精確。相信未來(lái)可以為中藥預(yù)防和治療病理性瘢痕提供嶄新的研究思路,以獲得更加高效低毒的臨床中藥制劑。總而言之,祖國(guó)醫(yī)學(xué)的寶貴財(cái)富還有待我們繼續(xù)探索和挖掘。