張澤，張進(jìn)，王棟，李巖，李娟，張茹琦，劉少皇，張永紅

創(chuàng)傷后骨髓炎多累及下肢，尤其是脛骨[1-2]。脛骨慢性骨髓炎的治療對(duì)于骨科醫(yī)師來說仍然是一個(gè)棘手的難題，目前的治療理念包括認(rèn)真仔細(xì)清創(chuàng)、感染壞死骨段徹底切除和術(shù)后肢體功能重建。但切除感染壞死骨段后常遺留大段的骨缺損，修復(fù)骨缺損是肢體功能重建的首要任務(wù)。徹底切除感染壞死組織和死骨后應(yīng)用Ilizarov技術(shù)可以重建肢體微循環(huán)，提高肢體的抗感染能力，因而Ilizarov技術(shù)治療大段骨缺損是目前公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但骨搬移術(shù)修復(fù)骨缺損的過程中，由于肢體的血運(yùn)很差或其他原因可能出現(xiàn)牽張區(qū)成骨能力弱、新生骨段礦化速度慢[3]、外固定時(shí)間長等問題，給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)與心理負(fù)擔(dān)。因此，如何加快骨搬移區(qū)骨痂礦化的速度、縮短患者骨愈合的時(shí)間，已經(jīng)成為目前亟待解決的重要問題。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein-2, BMP-2）是目前發(fā)現(xiàn)的較為有效的骨誘導(dǎo)因子之一，在胚胎成骨、骨折修復(fù)和骨再生方面起到至關(guān)重要的作用[4-5]。已有臨床研究表明，應(yīng)用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（recombinant human bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2）治療骨折延遲愈合、不愈合具有一定療效[6-7]。本研究擬探討rhBMP-2對(duì)脛骨骨搬移術(shù)后新生骨段成骨、礦化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為16～80歲；②因脛骨骨缺損采用Ilizarov技術(shù)治療；③脛骨骨缺損長度≥3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有精神疾病、依從性較差，不能配合治療的患者；②合并內(nèi)科疾病導(dǎo)致器官功能障礙不能耐受手術(shù)的患者。

2017年12月至2022年1月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院共收治131例脛骨骨髓炎患者，依據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，回顧性納入77例因脛骨骨缺損接受脛骨骨搬移術(shù)治療的患者。44例患者術(shù)中在脛骨截骨端置入外源性rhBMP-2（rhBMP-2試驗(yàn)組），33例患者術(shù)中不進(jìn)行特殊處理（常規(guī)治療組）。rhBMP-2試驗(yàn)組44例患者中，男38例，女6例，年齡18～78歲，平均年齡（47.1±13.3）歲，術(shù)前患者脛骨骨缺損的長度為3.0～20.3 cm,平均（7.9±4.0）cm。常規(guī)治療組33例患者中，男29例，女4例，年齡16～61歲，平均年齡（45.1±11.1）歲，術(shù)前患者脛骨骨缺損的長度為3.1～18.9 cm，平均（8.0±4.1）cm。rhBMP-2試驗(yàn)組合并吸煙23例，飲酒18例，合并足下垂畸形4例，高血壓10例，Ⅱ型糖尿病3例，冠心病1例，膝內(nèi)翻畸形2例；常規(guī)治療組合并吸煙11例，飲酒13例，合并足下垂畸形7例，高血壓7例，Ⅱ型糖尿病1例，冠心病1例，雙側(cè)股骨頭壞死1例。

本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批［（2023）YX第（236）號(hào)］，患者均豁免知情同意。

1.2 手術(shù)方法

所有患者均由同一團(tuán)隊(duì)完成手術(shù)?；颊呷砺樽砘蜃倒軆?nèi)麻醉后取平臥位，常規(guī)下肢手術(shù)消毒、鋪單。在患肢安置Ilizarov環(huán)形外固定器（北京瑞朗醫(yī)療器械有限公司）。小腿環(huán)形外固定器由5個(gè)環(huán)構(gòu)成，小腿遠(yuǎn)端、近端各安置2環(huán)，中間安置1環(huán)，連接直徑為4.0 mm的螺紋半針固定搬移骨段。在脛骨的遠(yuǎn)端、近端環(huán)分別交叉置入4枚直徑為2.0 mm的克氏針和1～2枚直徑為4.0 mm或5.0 mm的螺紋半針。脛骨中下段骨缺損的患者在脛骨結(jié)節(jié)下、脛骨上段骨缺損的患者在脛骨中下段取長度為1.0 cm的切口，用微創(chuàng)截骨器進(jìn)行截骨。rhBMP-2試驗(yàn)組患者在脛骨截骨處置入劑量為1.0 mg的骨修復(fù)材料（rhBMP-2，杭州九源基因工程有限公司），常規(guī)治療組患者不進(jìn)行特殊處理，之后閉合截骨切口。

醫(yī)師在術(shù)后第12日指導(dǎo)患者進(jìn)行骨搬移操作，通過調(diào)整外固定器以完成對(duì)搬移骨段的緩慢牽拉，患者每日調(diào)整外固定器5次，每4 h進(jìn)行一次調(diào)整，每日搬移長度合計(jì)5/6 mm。當(dāng)搬移骨段到達(dá)對(duì)合端后開始進(jìn)行“手風(fēng)琴”治療。具體操作方法為：對(duì)合端加壓1周→暫停調(diào)節(jié)1周→牽拉2周→回縮2周，以促進(jìn)對(duì)合端的骨愈合。直至患者達(dá)到拆除外固定器的標(biāo)準(zhǔn)[8]后再拆除外固定器。

1.3 術(shù)后處理

脛骨骨搬移術(shù)后第1日由本組醫(yī)師指導(dǎo)患者進(jìn)行患肢的功能鍛煉，根據(jù)患者骨質(zhì)疏松的程度鼓勵(lì)患者早期下地活動(dòng)，逐步增加負(fù)重。術(shù)后第4～5日換藥時(shí)指導(dǎo)患者進(jìn)行針道護(hù)理，告知患者出院后定期進(jìn)行針道護(hù)理，預(yù)防針道感染。

1.4 隨訪計(jì)劃及觀察指標(biāo)

患者從進(jìn)行骨搬移開始，每2周門診復(fù)查1次，根據(jù)情況拍攝X線片，觀察牽張區(qū)骨痂的生成情況以調(diào)整牽拉成骨的速度，同時(shí)觀察牽張區(qū)新生骨段的對(duì)位對(duì)線情況，以便及時(shí)調(diào)整。

1.4.1 骨愈合

X線片上觀察到骨搬移區(qū)濃密的云霧狀骨痂，且骨痂充滿兩骨端間橫截面的85%以上，可以作為骨愈合的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 骨礦化速度[9]

使用骨愈合指數(shù)定量評(píng)價(jià)骨礦化速度。骨愈合指數(shù)=骨愈合時(shí)間/骨缺損長度。

1.4.3 患肢功能評(píng)估

末次隨訪時(shí)根據(jù)Ilizarov方法研究與應(yīng)用學(xué)會(huì)（Association for the Study and Application of Methods of Ilizarov, ASAMI）標(biāo)準(zhǔn)[10-12]對(duì)患肢功能進(jìn)行評(píng)估。該功能恢復(fù)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括活動(dòng)恢復(fù)情況、疼痛程度、有無跛行、局部組織營養(yǎng)情況、膝和踝關(guān)節(jié)痙攣畸形角度及膝、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度減少度數(shù)6個(gè)指標(biāo)，分為優(yōu)、良、可、差。①優(yōu)：患肢術(shù)前主動(dòng)活動(dòng)均恢復(fù)，輕度疼痛或無疼痛，無局部軟組織營養(yǎng)不良，無跛行，膝、踝關(guān)節(jié)痙攣＜10°，膝、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度減少＜15°；②良：患肢大部分術(shù)前主動(dòng)活動(dòng)恢復(fù)，無疼痛或輕度疼痛，余下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)有1項(xiàng)不符合；③可：患肢部分術(shù)前主動(dòng)活動(dòng)恢復(fù)，輕度疼痛或無疼痛，余下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)有2項(xiàng)不符合；④差：患肢術(shù)前主動(dòng)活動(dòng)明顯受限，疼痛嚴(yán)重需麻醉藥物，余下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)有3項(xiàng)不符合。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間的比較；兩組間定性資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、性別、骨缺損長度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者隨訪結(jié)果比較

兩組77例患者均獲得隨訪。rhBMP-2試驗(yàn)組患者隨訪時(shí)間為7.3～53.6個(gè)月，平均（23.6±9.5）個(gè)月；常規(guī)治療組患者隨訪時(shí)間為9.8～60.0個(gè)月，平均（30.0±14.5）個(gè)月。所有患者傷口均愈合。

2.2.1 骨愈合指數(shù)比較

rhBMP-2試驗(yàn)組患者骨愈合時(shí)間為88～588 d，平均（278.2±98.2）d，常規(guī)治療組患者骨愈合時(shí)間為163～652 d，平均（350.5±129.3）d。rhBMP-2試驗(yàn)組患者骨愈合指數(shù)為（39.0±13.8）d/cm，常規(guī)治療組患者骨愈合指數(shù)為（48.0±14.2）d/cm；rhBMP-2試驗(yàn)組患者骨礦化速度快于常規(guī)治療組患者（t=-2.778，P=0.007）。

2.2.2 患肢功能比較

末次隨訪時(shí)ASAMI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估結(jié)果顯示，rhBMP-2試驗(yàn)組患者患肢功能優(yōu)21例、良16例、可4例、差3例，常規(guī)治療組患者患肢功能優(yōu)9例、良16例、可4例、差4例。rhBMP-2試驗(yàn)組患者患肢功能優(yōu)良率為84.1%（37/44），高于常規(guī)治療組患者的75.8%（25/33），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.835，P＞0.05）。

2.2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組共38例患者出現(xiàn)針道反應(yīng)，加強(qiáng)針道護(hù)理、減少運(yùn)動(dòng)量、提高換藥頻率后針道反應(yīng)消失；2例患者下肢力線出現(xiàn)軸向偏移，調(diào)整環(huán)形外固定器后矯正；1例患者骨搬移治療結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)合端對(duì)位稍差，因?qū)颊吖怯系挠绊戄^小，未予特殊處理。

典型病例見圖1和圖2。

3 討論

脛骨位于皮下，缺乏肌肉覆蓋，在高能量損傷時(shí)極易發(fā)生開放性粉碎性骨折，合并感染和血管損傷概率也較高[13]。同時(shí)，滋養(yǎng)動(dòng)脈是脛骨血液供應(yīng)的重要來源，損傷后容易導(dǎo)致脛骨骨折塊缺血壞死，形成死骨。在以上多種機(jī)制影響下，脛骨遭受外傷后較為容易形成遷延不愈的骨髓炎，此時(shí)較為可靠的治療手段是通過手術(shù)徹底清除感染病灶、截除壞死骨段，但切除大段感染壞死骨組織后形成骨缺損的治療比較棘手，手術(shù)后的骨修復(fù)過程也比較緩慢[14-15]。目前普遍認(rèn)為骨搬移術(shù)是治療長骨大段骨缺損的“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]，可以有效解決這一難題，是一種廣泛應(yīng)用于四肢肢體重建的方法[17]。該技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：①手術(shù)損傷??；②術(shù)后骨骼即刻得到穩(wěn)定，可以早期下地負(fù)重行走；③后期可以通過骨搬移實(shí)現(xiàn)大段骨組織及周圍肌肉、肌腱、神經(jīng)、血管的再生。該技術(shù)的不足之處[18]是：①肢體血運(yùn)差、高能量截骨、外固定不穩(wěn)定等均會(huì)引起搬移區(qū)骨痂生成較慢，進(jìn)而延緩了患者骨搬移術(shù)后的骨愈合，使得治療周期變長；②骨搬移術(shù)后生成的新生骨段剛度不足，需要較長時(shí)間進(jìn)行礦化，才能拆除外固定器；③礦化時(shí)間延長導(dǎo)致患者佩帶外固定器的時(shí)間變長，這使得針道反應(yīng)、軟組織攣縮、踝關(guān)節(jié)僵硬等并發(fā)癥發(fā)生率提高。因此，在骨搬移術(shù)治療脛骨骨缺損的過程中，加速脛骨骨搬移術(shù)后牽張區(qū)骨痂的礦化，進(jìn)而縮短患者佩帶外固定器的時(shí)間以降低并發(fā)癥的發(fā)生概率就顯得尤為重要。

本研究隨訪結(jié)果顯示，所有接受骨搬移術(shù)治療的患者均獲骨性愈合，說明骨搬移術(shù)治療長骨大段骨缺損具有良好的臨床療效。本研究中，rhBMP-2試驗(yàn)組患者骨愈合指數(shù)（39.0±13.8）d/cm優(yōu)于常規(guī)治療組患者骨愈合指數(shù)（48.0±14.2）d/cm（t=-2.778，P=0.007）。有文獻(xiàn)報(bào)道，實(shí)施脛骨骨搬移術(shù)治療后微創(chuàng)截骨組患者骨愈合指數(shù)為（53.1±22.0）d/cm[19]，其骨愈合速度仍慢于本研究的rhBMP-2試驗(yàn)組患者。與同類型采用骨搬移術(shù)治療脛骨骨缺損的研究相比，本研究中患者骨愈合速度較快，可能與脛骨截骨端置入的外源性rhBMP-2及進(jìn)行“手風(fēng)琴”治療相關(guān)。BMP是一類多功能的生長因子，在骨修復(fù)過程中起到重要作用。有研究顯示，在骨搬移過程中，骨搬移區(qū)組織成骨因子BMP-2的表達(dá)水平顯著升高[20-21]，這可能說明血清BMP-2對(duì)新生骨痂的生成具有明顯的促進(jìn)作用。Floeikemeier等[22]在綿羊脛骨截骨端放入外源性rhBMP-2，觀察到試驗(yàn)組牽張成骨的速度較快，治療時(shí)間有所縮短。這與本研究中rhBMP-2試驗(yàn)組患者在脛骨截骨端置入外源性rhBMP-2能夠促進(jìn)骨搬移區(qū)新生骨痂的生成，從而加快牽張成骨速度的結(jié)論相一致。在使用Ilizarov技術(shù)治療脛骨骨缺損的過程中，由于環(huán)形外固定器提供了軸向固定，能將斷端的應(yīng)力分散到外固定器上，不會(huì)像單邊外固定器產(chǎn)生偏心固定，因此患者可以早期下地鍛煉，在負(fù)重訓(xùn)練中較早的力學(xué)刺激可以加速患者骨搬移區(qū)的礦化，加之外源性rhBMP-2加快了患者牽張成骨的速度，這兩者的共同作用加快了患者牽張成骨區(qū)域骨密度的改善，相應(yīng)的骨愈合時(shí)間縮短，從而減少了外固定器佩帶時(shí)間，縮短了患者的治療周期。外固定器佩帶時(shí)間的縮短同時(shí)也能夠降低并發(fā)癥的發(fā)生率，盡早恢復(fù)患肢的功能，這也極大減輕了患者的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。綜上，在應(yīng)用骨搬移術(shù)治療脛骨大段骨缺損時(shí)，在脛骨截骨端置入外源性rhBMP-2能夠促進(jìn)骨搬移過程中骨痂的再生，縮短骨搬移區(qū)新生骨段礦化的時(shí)間，從而縮短骨愈合的時(shí)間。

在整個(gè)治療過程中，所有的患者均獲得骨性愈合且無感染復(fù)發(fā)。其中，38例患者出現(xiàn)針道反應(yīng)，國外研究報(bào)道針道反應(yīng)的發(fā)生率為6%～40%。針道反應(yīng)與患者身體狀況、周圍環(huán)境、肢體活動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的摩擦和壓迫等均有一定關(guān)系，通常通過減少運(yùn)動(dòng)量、針道保護(hù)得到解決。2例患者的下肢力線出現(xiàn)軸向偏移，通常在搬移骨段礦化前通過調(diào)整搬移骨段力線得到矯正；1例患者在骨搬移治療結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)合端對(duì)位稍差，因?qū)颊叩恼w力學(xué)與骨愈合影響較小，未予特殊處理。為了避免術(shù)后搬移骨段力線偏移，術(shù)中常規(guī)行正側(cè)位X線透視確保脛骨力線與螺紋桿平行，以避免牽拉過程中牽拉骨段出現(xiàn)偏移。

本研究末次隨訪時(shí)兩組均有較多ASAMI功能評(píng)分為可與差的患者。大部分為術(shù)前有踝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、踝關(guān)節(jié)僵硬與重度骨質(zhì)疏松，術(shù)后無法配合功能鍛煉，導(dǎo)致末次隨訪踝關(guān)節(jié)功能較差。同時(shí)，本研究缺乏大量的病例及長期的隨訪，未來仍然需要高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)估其臨床療效。另外，關(guān)于rhBMP-2促進(jìn)牽張成骨、加速脛骨骨搬移術(shù)后新生骨段礦化的具體分子機(jī)制還有待后續(xù)進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

4 結(jié)論

應(yīng)用骨搬移術(shù)治療脛骨大段骨缺損時(shí)，在脛骨截骨端置入外源性rhBMP-2能夠促進(jìn)骨搬移過程中骨痂的再生，加速脛骨骨搬移術(shù)后牽張區(qū)骨痂的成骨礦化、縮短搬移區(qū)新生骨段礦化的時(shí)間，從而縮短骨愈合的時(shí)間，是骨搬移術(shù)治療脛骨大段骨缺損的有效輔助治療手段。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突