殷海陽，秦泗河,2，石磊，鄭學(xué)建

軟骨發(fā)育不全（achondroplasia, ACH）是導(dǎo)致肢根型侏儒癥的常見病因。致病原因是定位于4號(hào)染色體短臂的成纖維細(xì)胞生長因子3受體（fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3）基因顯性突變，導(dǎo)致表達(dá)升高，過表達(dá)的FGFR3抑制了生長板軟骨細(xì)胞的增殖和成熟，從而表現(xiàn)為一種非致命性骨骼發(fā)育不良，臨床發(fā)病率約為1∶22 000，是一種外顯率100%的常染色體顯性遺傳病，但臨床觀察多為散發(fā)病例[1-3]。

ACH是一種終生的疾病，患者出生時(shí)即伴有四肢長骨近端（肢根）短小，頭部較大及特殊面容（面中部塌陷，前額隆起）。肢體因發(fā)育短小，呈現(xiàn)皮膚淤積褶皺。關(guān)節(jié)多表現(xiàn)為韌帶松弛、活動(dòng)度異常增大（肘關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)除外），肘關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)常呈現(xiàn)屈曲攣縮。三叉手畸形：患者中指、環(huán)指分離無法并攏，手部外觀呈特殊的三叉戟樣變形（圖1）。

圖1 三叉手畸形

超過90%未治療的患者都有不同程度的下肢畸形，以膝內(nèi)翻畸形最多見[4-6]。約10%的患兒在5歲前即發(fā)現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)ACH改變，即膝內(nèi)翻（脛骨彎曲，圖2），如反復(fù)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)或踝關(guān)節(jié)疼痛、步態(tài)障礙（如經(jīng)常跌倒）或膝關(guān)節(jié)松弛，應(yīng)考慮進(jìn)行矯正手術(shù)以延長肢體、穩(wěn)定關(guān)節(jié)、矯正下肢畸形、改善行走功能[7]。

圖2 雙膝內(nèi)翻畸形（脛骨彎曲）

通過Ilizarov技術(shù)治療ACH患者，在矯正畸形的同時(shí)可有限延長骨骼，一定程度上改善肢體形態(tài)與功能（圖3）。為促進(jìn)Ilizarov技術(shù)治療軟骨發(fā)育不全下肢畸形在我國的推廣應(yīng)用，本文對(duì)該技術(shù)治療ACH患者四肢畸形的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供理論支持。

圖3 患兒，女，9歲，行脛骨截骨術(shù)+環(huán)形外固定器矯形術(shù)，矯正膝內(nèi)翻畸形同期延長脛骨，術(shù)后力線滿意，成骨良好

1 ACH患者進(jìn)行肢體重建的必要性

ACH患者由于長骨的軟骨內(nèi)骨化受限，身高低于身高百分位數(shù)值表中第三百分位數(shù)，身材較正常同齡人明顯矮小。ACH男性成年患者的平均身高約為130 cm，女性成年患者的平均身高約為124 cm[8]。由于身材比例不相稱、矮小及下肢變形，ACH患者在社會(huì)日?；顒?dòng)中常存在困難，如工作、購物、乘坐公共交通工具、淋浴和如廁等。同時(shí)，ACH患者骨骼發(fā)育異常伴隨的關(guān)節(jié)松弛使其在發(fā)育過程中逐漸出現(xiàn)肢體畸形和行走困難。矯正肢體畸形（通常為雙側(cè)膝內(nèi)翻畸形）、增加四肢長度，可達(dá)到重建肢體形態(tài)和功能的目的，使ACH患者的心理狀態(tài)和生活能力得到改善，包括提高自尊、自信及自理能力，從而使患者能夠重新融入社會(huì)。

2 ACH患者增加肢體長度的相關(guān)研究

針對(duì)ACH患者的藥物（沃索立肽）已在美國批準(zhǔn)用于臨床治療?；颊呙咳掌は伦⑸?5 μg/kg、連續(xù)5年可使身高比未用藥患者平均增長9 cm。如果4歲以后就診，藥物治療則很難奏效[9]。治療周期長、治療費(fèi)用高、療效不確切，以及大部分患兒的首次就診時(shí)間在6歲以后（已超過最佳用藥時(shí)間），諸多原因?qū)е滤幬镏委熢谖覈鴳?yīng)用的效果有限。

我國尚未大范圍開展藥物治療，手術(shù)治療是另一種選擇。Ilizarov技術(shù)即指應(yīng)用環(huán)式外固定器在持續(xù)、緩慢、穩(wěn)定的牽拉應(yīng)力下，實(shí)現(xiàn)骨與軟組織的快速生長。通過該技術(shù)可使ACH患者身高在一定范圍內(nèi)增加，且不需要任何植骨等材料，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低[10]。

Donaldson等[11]應(yīng)用Ilizarov技術(shù)治療10例ACH患兒，雖然并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)70%，但無一例留下遠(yuǎn)期后遺癥，患兒家長對(duì)治療結(jié)果均表示滿意。Kim等[12]統(tǒng)計(jì)了22例ACH患者行雙側(cè)肢體延長術(shù)后的療效，盡管術(shù)后并發(fā)癥頻發(fā)，但明顯提高了患者的生活質(zhì)量。Chilbule等[13]報(bào)道進(jìn)行肢體延長的速率為1 mm/d，分4次進(jìn)行，平均增加15.4 cm，愈合指數(shù)為25.7 d/cm。Ko等[14]報(bào)道的延長速率為1 mm/d，分4次進(jìn)行，平均增加8.5 cm，愈合指數(shù)為29 d/cm。Paley[9]報(bào)道的66例ACH患者行4節(jié)段截骨，即同時(shí)行雙側(cè)股骨+脛骨截骨延長的方法，平均延長27 cm。Elbatrawy等[15]關(guān)于ACH患者肢體延長的薈萃分析共納入17項(xiàng)研究，脛骨長度平均增加9.5 cm，愈合指數(shù)為32.09 d/cm。

綜上，通過Ilizarov技術(shù)行肢體重建可明顯改善ACH患者身材矮小、骨線性生長異常的問題，達(dá)到矯正肢體畸形并適度延長肢體的滿意效果，且延長骨愈合指數(shù)較快，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義[16]。

3 Ilizarov技術(shù)行肢體延長與重建的手術(shù)時(shí)機(jī)

在臨床實(shí)踐中，Ilizarov技術(shù)行肢體延長與重建的一個(gè)重要問題是手術(shù)時(shí)機(jī)選擇。到目前為止，尚無有關(guān)嬰幼兒肢體延長和牽拉成骨的報(bào)道。對(duì)于ACH患者進(jìn)行肢體延長術(shù)的報(bào)道年齡不一，Ko等[14]報(bào)道了14例ACH患者行肢體延長術(shù)，11例為10～16歲，2例未記載年齡（根據(jù)年齡均值推測(cè)為9～10歲），僅1例6.8歲；Song等[17]回顧性分析23例行下肢延長術(shù)的ACH患者，均經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)診斷，開始手術(shù)的平均年齡為8.2歲（5～13歲），平均身高為96.0 cm（87～103 cm），ACH患者手術(shù)延長組脛骨骨骺完全閉合年齡為15.2歲，而非手術(shù)組為16.0歲。根據(jù)ACH患者脛骨生長率曲線，11歲以后的脛骨每年生長小于1 cm，因此建議患者的手術(shù)年齡在11歲以后。Paley[9]認(rèn)為手術(shù)年齡女孩不宜低于7歲，男孩不宜低于8歲。Chilbule等[13]認(rèn)為患者因?qū)W業(yè)要求導(dǎo)致無法進(jìn)行長時(shí)間肢體延長治療，因此建議10歲前進(jìn)行手術(shù)。關(guān)于肢體延長與重建手術(shù)時(shí)機(jī)的文獻(xiàn)見表1。

表1 關(guān)于肢體延長與重建手術(shù)時(shí)機(jī)的文獻(xiàn)

4 肢體延長與重建手術(shù)并發(fā)癥的預(yù)防與處理

2000年以前，肢體延長治療過程中并發(fā)癥頻發(fā)。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累、理論認(rèn)識(shí)的提高，嚴(yán)格控制下的肢體延長與重建手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率已得到大幅降低。首先，肢體延長的開始時(shí)間為術(shù)后5～12 d，此時(shí)血腫形成并機(jī)化；其次，肢體延長速度的控制是預(yù)防延遲愈合、不愈合的重要原則，目前國內(nèi)外統(tǒng)一認(rèn)可的延長速率為1 mm/d（分4～6次完成）[9,11-14]。Ilizarov技術(shù)準(zhǔn)則認(rèn)為嚴(yán)格控制肢體延長長度至關(guān)重要，是避免并發(fā)癥的關(guān)鍵。延長百分比（lengthening percentage,LP）指骨骼增加的長度與初始長度的比值。Chilbule等[13]報(bào)道脛骨延長的平均LP為100.7 %，愈合指數(shù)為25.7 d/cm。Ko等[14]報(bào)道脛骨延長的平均LP為42 %，愈合指數(shù)為29 d/cm。Elbatrawy等[15]共納入17項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果認(rèn)為：脛骨長度平均增加9.5 cm，平均LP為43.49 %，愈合指數(shù)為32.09 d/cm。有報(bào)道稱，先天性股骨短小癥患者行股骨延長術(shù)可以輕度刺激股骨骨骺生長（股骨LP為18%）[18]。Song等[19]觀察到大多數(shù)接受股骨延長術(shù)的軟骨發(fā)育不良患者股骨延長會(huì)抑制股骨遠(yuǎn)端骨骺生長，產(chǎn)生股骨遠(yuǎn)端骨骺提前閉合，但對(duì)股骨近端骨骺影響不大。Paley[9]認(rèn)為骨骺抑制與延長范圍有關(guān)，青少年不宜進(jìn)行大范圍延長。脛骨過度延長將導(dǎo)致神經(jīng)牽拉、馬蹄足、關(guān)節(jié)屈曲等并發(fā)癥，脛骨延長的LP在40%以內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率較低。因此，肢體延長需遵循自然重建原則，根據(jù)軟組織情況進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整，嚴(yán)格控制肢體延長長度，不同年齡段（兒童、青少年、成年）應(yīng)區(qū)別對(duì)待。

肢體延長術(shù)僅是治療的開始，絕大多數(shù)問題是在延長過程中發(fā)生的。肢體延長術(shù)并發(fā)癥分為軟組織性、關(guān)節(jié)性、骨性、感染性及復(fù)合性[20]。Paley[9]將肢體延長過程中遇到的問題歸為三類：第一類是保守治療不需要手術(shù)解決的問題，第二類是需要手術(shù)才能解決的障礙，第三類是手術(shù)無法解決的并發(fā)癥。這些問題、障礙和并發(fā)癥包括：肌肉攣縮，關(guān)節(jié)僵硬或脫位，軸線偏移，神經(jīng)損傷，血管損傷，延長區(qū)提前愈合、延遲愈合、不愈合，針道感染，固定失效，疼痛，入睡困難，以及肢體延長過程晚期出現(xiàn)的長度回縮、弓形變形、關(guān)節(jié)僵硬等[21]。

延長過程中的絕大多數(shù)問題和障礙可以通過保守或手術(shù)治療加以解決，無遠(yuǎn)期殘留后遺癥。Burghardt等[22]報(bào)道在雙平面截骨大范圍脛骨延長過程中，腓總神經(jīng)損傷發(fā)生率較高，14例中9例通過腓神經(jīng)松解術(shù)得到緩解。對(duì)于關(guān)節(jié)僵硬或脫位的預(yù)防，除運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉外，還需要定期評(píng)估患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度，并拍攝X線片明確關(guān)節(jié)對(duì)位情況，必要時(shí)予以外固定器調(diào)整[14]。

肢體延長區(qū)骨再生不良將導(dǎo)致外固定器應(yīng)用時(shí)間延長和拆除外固定器后發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題[23]。Burke等[24]報(bào)道176側(cè)股骨延長術(shù)中8側(cè)股骨發(fā)生再生區(qū)骨折，發(fā)生率為4.5%，均出現(xiàn)在拆除外固定器4周以內(nèi)，認(rèn)為再生區(qū)骨折與LP有關(guān)。骨痂形態(tài)情況判斷成骨不良是被接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Li等[25]對(duì)牽拉成骨的X線片表現(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧與分類研究，根據(jù)牽拉區(qū)新生骨痂的形狀將骨痂分為膨脹型、圓柱型、凹陷型、側(cè)方型和中央型，膨脹型和圓柱型新生骨痂結(jié)局良好，其他型骨痂愈合時(shí)間明顯延長，術(shù)后的負(fù)重功能鍛煉極其重要，一旦出現(xiàn)骨骼變細(xì)的征象，可以通過更改構(gòu)型等操作進(jìn)行改善。所有再生區(qū)骨折經(jīng)石膏固定或髓內(nèi)固定都可以達(dá)到最終的愈合。

5 小結(jié)與展望

ACH是一種非致命性骨骼發(fā)育不良，其特征是由于FGFR3基因編碼缺陷而導(dǎo)致的軟骨成骨缺陷[2]，發(fā)病率約為1∶22 000，表現(xiàn)為一種肢根型侏儒癥，使患者在日常工作、學(xué)習(xí)中受限。ACH患者發(fā)育異常，肢體長度短縮，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)大致正常，但因肌肉長度超過了骨長度，導(dǎo)致各部分比例關(guān)系改變，表現(xiàn)為膝和足踝關(guān)節(jié)韌帶松弛、不穩(wěn)定，以致影響患者的行走功能。

Donaldson等[11]應(yīng)用Ilizarov技術(shù)進(jìn)行ACH患者的肢體延長，結(jié)論認(rèn)為：雖然采用手術(shù)方法延長四肢是侵入性的、危險(xiǎn)的、復(fù)雜的和長期的，但對(duì)于ACH患者是一個(gè)合理的選擇，可糾正關(guān)節(jié)松弛，改善行走功能，提高生活質(zhì)量，改善患者心理狀態(tài)，提高自尊。Chilbule等[13]也認(rèn)為對(duì)于ACH患者進(jìn)行肢體延長是一項(xiàng)充分考慮、綜合評(píng)估之后的有益治療。

關(guān)于肢體延長的手術(shù)時(shí)機(jī)，不同研究者給出了各自的意見（表1）。Chilbule等[13]認(rèn)為考慮到上學(xué)等問題，應(yīng)在10歲之前進(jìn)行。Paley[9]認(rèn)為手術(shù)年齡過早易導(dǎo)致患者生長抑制，且總體延長長度有限。Song等[17]認(rèn)為根據(jù)脛骨生長曲線，延長應(yīng)在11歲之后。

文獻(xiàn)報(bào)道肢體延長的LP范圍各異，脛骨平均延長長度8.5～15.4 cm，需根據(jù)患者年齡、身高、骨骼畸形程度、關(guān)節(jié)松弛度等問題進(jìn)行綜合考慮。延長區(qū)骨再生不良是導(dǎo)致手術(shù)失敗的原因之一。Li等[25]認(rèn)為，早期可根據(jù)牽拉區(qū)新生骨痂的形狀預(yù)測(cè)其愈合時(shí)間，并采取相應(yīng)的治療策略，預(yù)防骨再生不良。

針對(duì)ACH的大量研究、實(shí)踐證明Ilizarov技術(shù)進(jìn)行肢體延長的可行性，并形成了一定的規(guī)范。2021年發(fā)布的《關(guān)于軟骨發(fā)育不全患者診斷、多學(xué)科管理和終身護(hù)理的國際共識(shí)聲明》[26]中認(rèn)為下肢延長可以增加腿長和高度，糾正錯(cuò)位，改變軀干-下肢比例，明顯提高生活質(zhì)量，但必須在規(guī)范的肢體畸形矯治中心進(jìn)行。秦泗河矯形外科應(yīng)用中國化的Ilizarov器械與技術(shù)，手術(shù)治療了38例ACH患者，在恢復(fù)下肢負(fù)重力線同時(shí)適度延長肢體，關(guān)節(jié)松弛也得到改善，獲得了滿意的療效[27]，典型病例見圖4。在我國，Ilizarov技術(shù)的推廣需要進(jìn)一步明確手術(shù)適應(yīng)證、規(guī)范手術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際解決此類患者就醫(yī)難的困境。

圖4 患者，男，9歲，診斷為ACH，一期手術(shù)矯正雙脛骨內(nèi)翻，外固定器于術(shù)后7個(gè)月拆除，術(shù)后8個(gè)月隨訪膝、踝關(guān)節(jié)穩(wěn)定，下肢形態(tài)與功能恢復(fù)滿意，手術(shù)重建的療效滿意

綜上，應(yīng)用Ilizarov技術(shù)進(jìn)行肢體重建可明顯改善ACH患者身材、四肢短小的情況，極大改善患者的日常生活自理能力及心理狀態(tài)，患者滿意度高，社會(huì)需求巨大，國外現(xiàn)已普及，在我國有很大的推廣應(yīng)用空間。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突