劉沙?鄒玉明　姜學(xué)美　沈丹丹

摘要：目的 建立LC-MS/MS法測(cè)定并比較氨芐西林/氨芐西林鈉原料及制劑的雜質(zhì)譜。方法? ? 采用ACE C18（2.1 mm×100 mm，1.7 μm），以10 mmol/L醋酸銨水溶液（用甲酸調(diào)節(jié)pH值至5.2）-乙腈（98：2， V/V）為流動(dòng)相A，以10 mmol/L醋酸銨水溶液（用甲酸調(diào)節(jié)pH值至5.2）-乙腈（50：50， V/V）為流動(dòng)相B，流速0.3 mL/min，梯度洗脫，柱溫30 ℃，自動(dòng)進(jìn)樣器6 ℃；分別以光二極管陣列檢測(cè)器（PDA）與電噴霧離子化質(zhì)譜法，采集雜質(zhì)譜的PDA數(shù)據(jù)、質(zhì)譜的母離子及子離子數(shù)據(jù)，結(jié)合雜質(zhì)的色譜行為，比較氨芐西林/氨芐西林鈉原料及制劑的雜質(zhì)譜。結(jié)果? ? 該方法對(duì)氨芐西林及其雜質(zhì)具有良好的分離能力，可以檢測(cè)19個(gè)主要雜質(zhì)，其中13個(gè)已知雜質(zhì)準(zhǔn)分子離子峰與EP雜質(zhì)對(duì)照品一致，推測(cè)了6個(gè)未知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。廠家B與廠家C氨芐西林膠囊（均尚未通過一致性評(píng)價(jià)）雜質(zhì)譜與日本參比制劑基本一致；廠家D（尚未通過一致性評(píng)價(jià)）檢出雜質(zhì)譜與廠家E（通過一致性評(píng)價(jià)）略有差異，廠家E未檢出雜質(zhì)F和雜質(zhì)14號(hào)。結(jié)論? ? 建立的LC-MS/MS法能有效地洗脫、分離氨芐西林降解雜質(zhì)與工藝雜質(zhì)，并全面分析雜質(zhì)譜，為氨芐西林/氨芐西林鈉制劑一致性評(píng)價(jià)工藝研究及質(zhì)量評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：氨芐西林；氨芐西林鈉；液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用；雜質(zhì)譜；一致性評(píng)價(jià)

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Determination of impurity profiles of ampicillin raw materials

and preparations by LC-MS/MS

Liu Sha1， Zou Yuming2， Jiang Xuemei2， and Shen Dandan2

（1 Yongchuan Hospital of Chong Qing Medical University， Chongqing 402160; 2 Chongqing? Institute for Food and Drug Control， NMPA Key Laboratory of Quality Monitoring of Anaesthetic and Psychotropic Substances， Chongqing 401121）

Abstract Objective To establish an LC-MS/MS method for identification and determination of the impurity profiles in ampicillin and ampicillin sodium raw materials and preparations. Methods The determination method was developed on an ACE C18 column （2.1 mm×100 mm，1.7 μm）， with 10 mmol/L ammonium acetate aqueous solution（adjusted to pH 5.2 with formic acid）-acetonitrile （98：2， V/V） as mobile phase A and 10 mmol/L ammonium acetate aqueous solution（adjusted to pH 5.2 with formic acid）-acetonitrile （50：50， V/V） as mobile phase B， at a flow rate of 0.3 mL/min by gradient elution. The column temperature was 30 ℃ and the automatic injector temperature was 6 ℃. The PDA， parent ions， and the corresponding product spectra of all impurity profiles in products were determined and recorded by Photodiode array detector （PDA） and electrospray ionization mass spectrometry respectively. Combined with the chromatographic behavior of impurities， the impurity profiles of ampicillin/ampicillin sodium raw materials and preparations were compared. Results Good resolution of ampicillin and the main related substances was achieved， among 19 major impurity peaks， of which 13 known impurity excimer ion peaks were consistent with EP impurity reference substances， and 6 unknown impurity structures were speculated. Ampicillin capsules of manufacture B and manufacture C （both of which did not pass the consistency evaluation） had the same impurity profiles compared to the reference preparations. The impurity profiles detected in products of manufacture D （which did not pass the consistency evaluation） were slightly different from those of detected in manufacture E （which passed the consistency evaluation）， and the impurity F and impurity 14 were not found in products of manufacturer E. Conclusion The established method is effective for the separation and identification of the degradation impurities and process impurities in ampicillin， and can be used to analyze the impurity spectra， providing a reference for process research and quality evaluation in the consistency evaluation of ampicillin sodium preparation.

Key words Ampicillin; Ampicillin sodium; LC-MS / MS; Impurity profile; Consistency evaluation

氨芐西林膠囊為氨芐西林三水合物的膠囊制劑，根據(jù)“關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第十批）的通告（2017年第161號(hào)）”和“關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第十三批）的通告（2018年第38號(hào)），我國(guó)2017年認(rèn)定的氨芐西林膠囊參比制劑為美國(guó)橙皮書收載的參考標(biāo)準(zhǔn)藥物（reference standard）。在全球范圍內(nèi)，目前僅日本橙皮書認(rèn)定Meiji Seika制藥株式會(huì)社的氨芐西林膠囊為參比制劑，商品名為ビクシリン?/Viccillin?，規(guī)格為250 mg[1]。目前我國(guó)氨芐西林膠囊尚未通過一致性評(píng)價(jià)。

國(guó)內(nèi)注射用氨芐西林鈉均為氨芐西林鈉原料直接分裝而得，其原料藥有3種生產(chǎn)工藝，包括溶媒結(jié)晶法、冷凍干燥法和噴霧干燥[2]。根據(jù)“國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第二十三批）的通告（2020年第4號(hào)）”，我國(guó)目前認(rèn)定的注射用氨芐西林鈉參比制劑為美國(guó)橙皮書收載的參考標(biāo)準(zhǔn)藥物。國(guó)內(nèi)注射用氨芐西林鈉已有2個(gè)生產(chǎn)企業(yè)3個(gè)規(guī)格通過一致性評(píng)價(jià)，僅1個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的2個(gè)規(guī)格（0.5 g與1.0 g）在上市銷售中。

氨芐西林和氨芐西林鈉原料中國(guó)藥典2020年版二部[3-5]、EP10.8[6]、USP2022[7]版均有收載，其中EP10.8收載了14個(gè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。已有文獻(xiàn)報(bào)道氨芐西林膠囊雜質(zhì)總量與非結(jié)晶水分含量呈正相關(guān)[8]，注射用氨芐西林鈉雜質(zhì)譜與氨芐西林鈉原料的生產(chǎn)工藝相關(guān)[2]，提示生產(chǎn)工藝可能引起本品雜質(zhì)譜差異。相關(guān)文獻(xiàn)采用HPLC方法對(duì)國(guó)產(chǎn)氨芐西林原料及制劑雜質(zhì)譜進(jìn)行了分析，HPLC-MS僅對(duì)聚合物雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)[9]。氨芐西林制劑含有多種小分子雜質(zhì)及聚合物雜質(zhì)、雜質(zhì)種類復(fù)雜且結(jié)構(gòu)類似，常規(guī)HPLC方法難以全面有效評(píng)價(jià)雜質(zhì)譜，快速分離、測(cè)定并準(zhǔn)確表征氨芐西林制劑雜質(zhì)譜差異的有效方法未見相關(guān)報(bào)道。本研究建立一種HPLC-MS/MS方法，全面分析國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品與日本氨芐西林膠囊參比制劑、注射用氨芐西林鈉未通過一致性評(píng)價(jià)與通過一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，通過比較雜質(zhì)譜差異，為氨芐西林制劑一致性評(píng)價(jià)工藝研究及質(zhì)量評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)，以保證產(chǎn)品安全性。

1 試驗(yàn)材料

1.1 試驗(yàn)儀器

Acquity UPLC H-Class型超高效液相色譜儀（Waters公司）；Triple TOF5600型LC-MS/MS儀（AB Sciex公司）； XP 205十萬分之一電子天平（Mettler Toledo）。

1.2 藥品與試劑

氨芐西林雜質(zhì)A對(duì)照品（批號(hào)05-SEP-18-01，含量95.54%）、氨芐西林雜質(zhì)B對(duì)照品（批號(hào)02-MAY-19-02，含量94.11%）、氨芐西林雜質(zhì)C對(duì)照品（批號(hào)22-OCT-17-03，含量97.80%）、氨芐西林雜質(zhì)D對(duì)照品（批號(hào)12-SEP-17-04，含量95.15%）、氨芐西林雜質(zhì)E對(duì)照品（批號(hào)22-AUG-19-05，含量95.75%）、氨芐西林雜質(zhì)F對(duì)照品（批號(hào)03-NOV-17-06，含量94.20%）、氨芐西林雜質(zhì)G對(duì)照品（批號(hào)19223，含量98.92%）、氨芐西林雜質(zhì)H對(duì)照品（批號(hào)15872，含量99.30%）、氨芐西林雜質(zhì)J對(duì)照品（批號(hào)19275，含量97.13%）、氨芐西林雜質(zhì)K對(duì)照品（批號(hào)19276，含量94.94%）、氨芐西林雜質(zhì)L對(duì)照品（批號(hào)19277，含量98.98%）購(gòu)自Quality Control Solutions Ltd.；氨芐西林雜質(zhì)I對(duì)照品（批號(hào)7-YHU-103-4，含量92.11%）、氨芐西林雜質(zhì)M對(duì)照品（批號(hào)3-JSH-122-1，含量92.82%）購(gòu)自Toronto Research Chemicals；氨芐西林原料（批號(hào)31022063012）購(gòu)自廠家A；氨芐西林鈉原料（批號(hào)392007014）購(gòu)自廠家D；氨芐西林膠囊（規(guī)格250 mg，批號(hào)220603）購(gòu)自廠家B；氨芐西林膠囊（規(guī)格為250 mg，批號(hào)732004）購(gòu)自廠家C；注射用氨芐西林鈉（規(guī)格0.5 g，批號(hào)210501、210502、210801）購(gòu)自廠家D；注射用氨芐西林鈉（規(guī)格0.5 g，批號(hào)3F220507）購(gòu)自廠家E；氨芐西林膠囊參比制劑（商品名為ビクシリン?/Viccillin?，規(guī)格250 mg，批號(hào)00407）購(gòu)自Meiji Seika制藥株式會(huì)社；色譜級(jí)乙酸銨及甲酸購(gòu)自美國(guó)ACS恩科化學(xué)公司，質(zhì)譜級(jí)乙腈購(gòu)自Merck公司。

2 方法

2.1 色譜條件

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（ACE C18，2.1 mm×100 mm，1.7 μm）；以10 mmol/L醋酸銨水溶液（用甲酸調(diào)節(jié)pH值至5.2）-乙腈（98： 2， V/V）為流動(dòng)相A，以10 mmol/L醋酸銨水溶液（用甲酸調(diào)節(jié)pH值至5.2）-乙腈（50： 50， V/V）為流動(dòng)相B，按表1梯度洗脫；柱溫30 ℃；自動(dòng)進(jìn)樣器6 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)230 nm；流速0.3 mL/min；進(jìn)樣體積10 μL。

2.2 質(zhì)譜條件

模式：電噴霧；極性：正；全掃描范圍（m/z）：150～3000；干燥氣溫度：350 ℃；氣簾氣流速35；霧化氣流速55；輔助氣流速55；毛細(xì)管電壓：5500 V。

2.3 溶液的制備

2.3.1 雜質(zhì)對(duì)照品貯備溶液

取氨芐西林雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G、雜質(zhì)H、雜質(zhì)I、雜質(zhì)K、雜質(zhì)L和雜質(zhì)M對(duì)照品各適量，精密稱定，分別置10 mL量瓶中，用流動(dòng)相A溶解并定量稀釋制成每1 mL中含各雜質(zhì)約0.2 mg的溶液，作為雜質(zhì)對(duì)照品貯備溶液。

2.3.2 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液

取氨芐西林對(duì)照品約10 mg，精密稱定，10 mL量瓶中，精密加入上述雜質(zhì)對(duì)照品貯備溶液各0.5 mL，用流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性溶液。

2.3.3 供試品溶液

取本品適量（約相當(dāng)于氨芐西林100 mg），精密稱定，置100 mL量瓶中，用流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，離心取上清液。臨用新配。

3結(jié)果

3.1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

UPLC-PDA及HPLC-MS/MS條件下，系統(tǒng)適用性溶液的色譜圖見圖1、UPLC-PDA系統(tǒng)適用性結(jié)果見表2、HPLC- MS/MS雜質(zhì)譜分析見表3，各雜質(zhì)峰之間、氨芐西林峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度均大于1.5。

3.2? 雜質(zhì)譜的分析

UPLC-PDA及HPLC- MS/MS條件下，氨芐西林原料及膠囊、氨芐西林鈉原料及制劑雜質(zhì)譜比較結(jié)果見表4。所有樣品中已知雜質(zhì)的典型質(zhì)譜圖見圖2，未知雜質(zhì)的質(zhì)譜圖見“3.3未知雜質(zhì)解析”。

3.2.1 氨芐西林原料及膠囊雜質(zhì)譜的分析

結(jié)果表明：①國(guó)內(nèi)廠家B 、廠家C氨芐西林膠囊雜質(zhì)譜與參比制劑基本一致，主要檢出11種雜質(zhì)。參比制劑雜質(zhì)總量最高（2.4%），廠家B和廠家C雜質(zhì)總量與原料廠家一致（均為2.0%），檢出的主要較大雜質(zhì)均為雜質(zhì)3、5和12號(hào)（均大于0.2%），該3個(gè)雜質(zhì)均為降解雜質(zhì)。②6個(gè)已知雜質(zhì)2、3、4、5、9和12號(hào)，分別與EP雜質(zhì)A、D、B、F、I及M準(zhǔn)分子離子峰一致；檢出5個(gè)主要未知雜質(zhì)，分別為雜質(zhì)14、15、16、17和19號(hào)。

3.2.2 氨芐西林鈉原料及制劑雜質(zhì)譜的分析

結(jié)果表明：①尚未通過一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品（廠家D）主要檢出10種雜質(zhì)，通過一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品（廠家E）主要檢出8種雜質(zhì)（未檢出EP雜質(zhì)F和雜質(zhì)14）。廠家D的3批樣品雜質(zhì)總量與原料基本一致（均為1.5%），均高于廠家E（1.2%），檢出的主要較大雜質(zhì)均為雜質(zhì)3號(hào)和雜質(zhì)12號(hào)（均大于0.2%）。②6個(gè)已知雜質(zhì)3、4、5、6、9和12號(hào)，分別與EP雜質(zhì)D、B、F、C、I及M準(zhǔn)分子離子峰一致；檢出4個(gè)主要未知雜質(zhì)，分別為雜質(zhì)14、16、18和19號(hào)。

3.3 未知雜質(zhì)解析

3.3.1 雜質(zhì)14與雜質(zhì)17號(hào)

雜質(zhì)14號(hào)（17.1 min）與17號(hào)（26.6 min）提取離子流色譜圖分別見圖3～4，推測(cè)分子式為C31H40N6O7S2，準(zhǔn)確分子量M為672.2400，在（+）ESI譜中觀察到在高質(zhì)量端的m/z 673.2473，為M分子與氫離子的加合離子[M+H]+，m/z 711.2023為M分子與鉀離子的加合離子[M+K]+，證明該出峰位置的分子量與目標(biāo)物一致。通過收集碎片離子分析信息，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)14號(hào)裂解方式與雜質(zhì)17號(hào)吻合，可能的裂解途徑見圖5，推測(cè)雜質(zhì)14號(hào)與17號(hào)互為異構(gòu)體。另外，研究發(fā)現(xiàn)未知雜質(zhì)14號(hào)UPLC-PDA保留時(shí)間與雜質(zhì)K一致，但HPLC- MS/MS準(zhǔn)分子離子峰與雜質(zhì)K不一致，推測(cè)14號(hào)雜質(zhì)與雜質(zhì)K并非同一雜質(zhì)。

3.3.2 雜質(zhì)16號(hào)

雜質(zhì)16號(hào)（24.4 min）與EP雜質(zhì)M準(zhǔn)分子離子峰一致，推測(cè)為雜質(zhì)M的一種異構(gòu)體。

提取離子流色譜圖見圖6，推測(cè)分子式為C32H38N6O8S2，準(zhǔn)確分子量M為698.2193，在（+）-ESI譜中觀察到在高質(zhì)量端的m/z 699.2260，為M分子與氫離子的加合離子[M+H]+，m/z 737.1815為M分子與鉀離子的加合離子[M+K]+，證明該出峰位置的分子量與目標(biāo)物一致。另外，觀察到的碎片離子可以從雜質(zhì)16號(hào)分子的合理斷裂得到，可能的裂解途徑見圖7。

3.3.3 雜質(zhì)15號(hào)、雜質(zhì)18號(hào)與雜質(zhì)19號(hào)

雜質(zhì)15號(hào)（20.6 min）提取離子流色譜圖見圖8，推測(cè)分子式為C24H29N5O6S2，準(zhǔn)確分子量M為547.1559，在（+）-ESI譜中觀察到在高質(zhì)量端的m/z 586.1184，為M分子與氫離子的加合離子[M+K]+，證明該出峰位置的分子量與目標(biāo)物一致。

雜質(zhì)18號(hào)（31.4 min） 提取離子流色譜圖見圖9，推測(cè)分子式為C48H59N9O13S3，準(zhǔn)確分子量M為1065.3394，在（+）-ESI譜中觀察到在高質(zhì)量端的m/z 1066.3465，為M分子與氫離子的加合離子[M+H]+，m/z 1104.3014為M分子與鉀離子的加合離子[M+K]+，證明該出峰位置的分子量與目標(biāo)物一致。

雜質(zhì)19（41.3 min） 提取離子流色譜圖見圖10，推測(cè)分子式為C48H57N9O12S3，在（+）-ESI譜中觀察到在高質(zhì)量端的m/z 1048.3359（文獻(xiàn)報(bào)道為氨芐西林閉環(huán)三聚體[9]），為M分子與氫離子的加合離子[M+H]+，m/z 1086.2906為M分子與鉀離子的加合離子[M+K]+，證明該出峰位置的分子量與目標(biāo)物一致。

雜質(zhì)15、18與19號(hào)未觀察到碎片離子峰，裂解途徑需進(jìn)一步研究。

3.4 雜質(zhì)與生產(chǎn)工藝相關(guān)性分析

根據(jù)降解試驗(yàn)和影響因素結(jié)果，雜質(zhì)5號(hào)含量與非結(jié)晶水含量、溫度均呈正相關(guān)，說明氨芐西林易開環(huán)產(chǎn)生氨芐西林脫羧青霉噻唑酸，雜質(zhì)3、12、16和19號(hào)含量與溫度呈正相關(guān)，提示氨芐西林高溫下容易降解產(chǎn)生氨芐青霉噻唑酸，容易聚合產(chǎn)生氨芐西林開環(huán)二聚體、閉環(huán)三聚體。廠家B與廠家C氨芐西林膠囊均采用混合后直接填充工藝，且原料均來源于同一廠家A，二者雜質(zhì)譜與原料基本一致，說明該2個(gè)企業(yè)工藝過程未引入新的雜質(zhì)，原料雜質(zhì)譜影響制劑雜質(zhì)譜；廠家D注射用氨芐西林鈉雜質(zhì)譜、雜質(zhì)含量與其原料一致，說明原料雜質(zhì)譜決定制劑雜質(zhì)譜，廠家D和廠家E均采用原料直接分裝生產(chǎn)工藝，且原料均為溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝，但是雜質(zhì)譜和雜質(zhì)量仍有一定差異，提示廠家D原料生產(chǎn)工藝應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注水分和溫度。

4 討論

4.1 有關(guān)物質(zhì)方法的建立

由于氨芐西林雜質(zhì)種類復(fù)雜且結(jié)構(gòu)類似，本研究前期通過對(duì)比中國(guó)藥典2020年版二部、EP10.8、USP2022氨芐西林三水合物及氨芐西林鈉原料有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，發(fā)現(xiàn)各條件不利于降解雜質(zhì)的分離，且部分雜質(zhì)RRT較為接近，用雜質(zhì)對(duì)照品定位仍存在誤判雜質(zhì)歸屬的問題。本研究參照EP10.8色譜條件，通過對(duì)流動(dòng)相的組成（如甲酸和乙酸銨等具有揮發(fā)性的酸堿鹽濃度、pH值等）和色譜柱的種類（3種不同填料的UPLC色譜柱）進(jìn)行篩選，確定緩沖液為10 mmol/L醋酸銨水溶液（用甲酸調(diào)節(jié)pH值至5.2），色譜柱為ACE C18（2.1 mm×100 mm，1.7 μm），各雜質(zhì)達(dá)到有效分離且靈敏度高（各雜質(zhì)檢測(cè)限在0.005%～0.02%），同時(shí)適用于UPLC-PDA和HPLC-MS/MS有關(guān)物質(zhì)分析，具有無需改變流動(dòng)相體系對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量研究的特點(diǎn)，既能準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)含量又能界定雜質(zhì)歸屬，避免普通HPLC方法誤判雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 氨芐西林原料及制劑雜質(zhì)譜

國(guó)內(nèi)廠家B與廠家C均采用原輔料混合后直接填充工藝，且原料均來源于同一廠家A，二者雜質(zhì)譜與原料基本一致，說明原料雜質(zhì)譜影響制劑雜質(zhì)譜，制劑生產(chǎn)工藝未引入新的雜質(zhì)。雖然該2個(gè)廠家的產(chǎn)品尚未通過一致性評(píng)價(jià)，但雜質(zhì)譜與參比制劑基本一致，提示產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)較低。

4.3 氨芐西林鈉原料及制劑雜質(zhì)譜

本研究未以美國(guó)橙皮書收載的注射用氨芐西林鈉參考標(biāo)準(zhǔn)藥物作為參比制劑，而是以國(guó)內(nèi)通過一致性評(píng)價(jià)且上市銷售的廠家E產(chǎn)品作為參考，對(duì)比尚未通過一致性評(píng)價(jià)廠家D產(chǎn)品質(zhì)量。研究結(jié)果表明，廠家D檢出雜質(zhì)譜與廠家E略有差異，廠家E未檢出雜質(zhì)F和雜質(zhì)14號(hào)。廠家D和廠家E均采用氨芐西林鈉原料直接分裝工藝，其原料均為溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝，文獻(xiàn)報(bào)道溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)的氨芐西林鈉質(zhì)量?jī)?yōu)于冷凍干燥法和噴霧干燥法[2]。廠家D產(chǎn)品尚未通過一致性評(píng)價(jià)，建議可進(jìn)一步優(yōu)化原料的溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝，盡可能除去產(chǎn)品中雜質(zhì)F與雜質(zhì)14號(hào)。

4.4 小結(jié)

本研究建立了同時(shí)分離和檢測(cè)氨芐西林/氨芐西林鈉原料和制劑雜質(zhì)譜的LC-MS/MS方法，共檢測(cè)到19個(gè)雜質(zhì)峰，13個(gè)已知雜質(zhì)準(zhǔn)分子離子峰與EP收載的相符，根據(jù)準(zhǔn)分子離子峰和特征碎片峰解析并推測(cè)了6個(gè)未知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，該方法將有力幫助企業(yè)全面準(zhǔn)確掌握產(chǎn)品雜質(zhì)概貌，從而降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)14號(hào)與EP雜質(zhì)K保留時(shí)間一致（均約為17.1 min），但二者提取離子流圖譜中準(zhǔn)分子離子峰不一致，提示并非同一雜質(zhì)，故本研究色譜條件有待進(jìn)一步優(yōu)化，使雜質(zhì)K與未知雜質(zhì)14號(hào)有效分離，以更精準(zhǔn)評(píng)價(jià)產(chǎn)品雜質(zhì)分布。本研究為尚未通過一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品優(yōu)化處方工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)提供技術(shù)支撐，將助推產(chǎn)品通過一致性評(píng)價(jià)；為已通過一致性評(píng)的產(chǎn)品保障質(zhì)量持續(xù)安全、穩(wěn)定可控提供技術(shù)監(jiān)控。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2023-01-14

基金項(xiàng)目：重慶市藥品安全監(jiān)測(cè)專項(xiàng)

作者簡(jiǎn)介：劉沙，女，生于1986年，碩士，主管藥師，從事臨床藥學(xué)與藥物分析，E-mail： 349585274@qq.com

*通信作者，E-mail： 499258077@qq.com