許譯尹?余霞霞?張學(xué)麗?邵華

摘要：目的 調(diào)研分析我國《β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則（2021年版）》頒布后醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)行情況，為推進該類藥物皮試規(guī)范管理提供參考。方法 設(shè)計問卷開展調(diào)查并運用Excel匯總整理，SPSS 26.0統(tǒng)計分析。調(diào)研覆蓋我國18個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）共計143家醫(yī)療機構(gòu)。問卷內(nèi)容涵蓋醫(yī)院基本信息、院內(nèi)皮試管理相關(guān)規(guī)定、β-內(nèi)酰胺類藥物皮膚試驗方法等共計42個問題。結(jié)果 共收到有效反饋問卷143份。調(diào)研顯示大部分醫(yī)療機構(gòu)已根據(jù)《指導(dǎo)原則》規(guī)范院內(nèi)β-內(nèi)酰胺類藥物皮膚試驗流程，在不同發(fā)文部門更新率、是否選擇皮試、皮試液來源及濃度、判讀標準等方面有顯著性差異。結(jié)論 各醫(yī)療機構(gòu)對于《指導(dǎo)原則》執(zhí)行情況良好，但仍存在固有觀念及流程難以轉(zhuǎn)變，實際操作缺乏統(tǒng)一管理標準等問題。我國皮試相關(guān)權(quán)威資料應(yīng)統(tǒng)一修訂管理，各級醫(yī)療機構(gòu)皮試規(guī)定有待進一步規(guī)范化與精細化，流程制定需藥學(xué)專業(yè)人員參與。

關(guān)鍵詞：β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物；皮膚試驗；問卷調(diào)查；分析研究

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Investigation and analysis of the implementation of the guidelines for skin testing of β-lactam antibiotics （2021 edition） in medical institutions

Xu Yiyin， Yu Xiaxia， Zhang Xueli， and Shao Hua

（Department of Pharmacy， Zhongda Hospital， Southeast University， Nanjing 210009）

Abstract Objective To investigate and analyze the implementation of the guidelines for skin testing of β-lactam antibiotics （2021 edition） in medical institutions in China to provide a reference for promoting the standardized management of skin testing of these drugs. Methods A questionnaire was designed to carry out surveys， and the results were summarized by Excel and analyzed by SPSS 26.0. The survey covered a total of 143 medical institutions in 18 provinces （autonomous regions and municipalities） in China. The questionnaire had a total of 42 questions， including basic hospital information， hospital skin test management regulations， and the method of skin testing for β-lactam drugs. Results A total of 143 valid feedback questionnaires were received. The investigation showed that most hospitals had standardized the procedures for skin tests of β-lactamides in hospitals according to the guidelines， and there were significant differences in the updating rate of different departments， the selection of skin tests， the source and concentration of skin test solutions， and the interpretation standard. Conclusion? The guidelines have been well implemented by medical institutions， but there are still some problems， such as the difficulty of changing the inherent concepts and procedures and the lack of unified management standards in practical operation. The provisions of skin tests in various medical institutions need to be further standardized and refined， and pharmaceutical professionals should be involved in the formulation of the process.

Key words β-lactam antibiotics; Skin tests; Questionnaire survey; Analysis study

β-內(nèi)酰胺類藥物是目前臨床廣泛應(yīng)用的一類抗菌藥物，其不良反應(yīng)與嚴重不良反應(yīng)報告數(shù)量在我國抗感染藥物排名中均居于首位[1]。過敏反應(yīng)是β-內(nèi)酰胺類藥物最常見的不良反應(yīng)之一，有可能引發(fā)休克等嚴重后果，是限制臨床選用該類藥物的主要原因。因皮膚試驗（均指皮內(nèi)試驗，以下簡稱皮試）對過敏反應(yīng)具有一定預(yù)測作用，我國先后發(fā)布了多項β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試相關(guān)規(guī)定，但文件之間意見不一，精細化程度不足，覆蓋區(qū)域、藥品種類不夠全面，企業(yè)制定的藥品說明書對于皮試規(guī)定部分尚有分歧，臨床實際操作中的皮試規(guī)范仍未統(tǒng)一。

鑒于全國皮試現(xiàn)狀，國家衛(wèi)生健康委員會于2021年制定《β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則（2021年版）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），首次從國家層面規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)皮試管理全流程。該文件頒布后臨床β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物具體皮試操作未見相關(guān)研究報道，本文旨在調(diào)研全國各地區(qū)醫(yī)院對于最新皮試指導(dǎo)原則執(zhí)行情況，以期為進一步規(guī)范β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試流程提供參考。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象

本研究充分考慮地區(qū)差異，采用多階段抽樣法，按照行政區(qū)域劃分為5個區(qū)域（東部、南部、西部、北部、中部），每個區(qū)域抽取代表性醫(yī)院，覆蓋省會/非省會城市的三級/二級醫(yī)院、教學(xué)/非教學(xué)醫(yī)院、地方醫(yī)院、部隊醫(yī)院等，納入醫(yī)院中所有符合條件、自愿參加調(diào)查的藥師，納入標準：從事臨床一線工作1年以上或?qū)υ簝?nèi)皮試規(guī)定較為了解的藥師。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1 調(diào)查工具

采用《β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試管理規(guī)定調(diào)研問卷》進行調(diào)查。該問卷基于《指導(dǎo)原則》及既往相關(guān)文件，由我院自行設(shè)計并經(jīng)醫(yī)藥護相關(guān)專家討論審核后編制而成，由醫(yī)院基本情況、皮試管理規(guī)定、其他相關(guān)問題3部分，共計42個問題組成。

1.2.2 資料收集方法

通過網(wǎng)絡(luò)定向發(fā)放問卷，藥師掃描二維碼進行不記名填寫，同時在選中醫(yī)院中設(shè)置醫(yī)院負責(zé)人，動員、督導(dǎo)本醫(yī)院問卷發(fā)放和回收的情況。填寫時間為6周，共回收問卷180份，有效問卷143份，有效回收率79.5%。

1.2.3 統(tǒng)計與分析

將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel軟件建立原始數(shù)據(jù)庫，并進行邏輯檢錯，剔除無效及重復(fù)問卷。因主要調(diào)查執(zhí)行情況，因此新規(guī)后僅計入對于皮試規(guī)定有更新的醫(yī)院數(shù)，并排除“其他”項后導(dǎo)入SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本次調(diào)查覆蓋安徽、北京、福建、廣東、廣西、貴州、河南、黑龍江、吉林、江蘇、江西、遼寧、寧夏、山東、上海、四川、浙江和重慶等18個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的143家醫(yī)院。

2.1 醫(yī)院皮試規(guī)定發(fā)文部門及更新情況現(xiàn)狀

本次調(diào)研顯示大部分醫(yī)院既往有皮試相關(guān)規(guī)定并已根據(jù)《指導(dǎo)原則》及時更新。其中發(fā)文部門含專業(yè)藥學(xué)人員（藥學(xué)部、醫(yī)藥護聯(lián)合、藥事管理委員會）的醫(yī)療機構(gòu)皮試規(guī)定更新率最高，與護理部相比有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2 =6.583，P=0.010），詳見表1。未更新理由主要包括：《指導(dǎo)原則》法律效應(yīng)不如說明書、傳統(tǒng)觀念難以改變、藥品質(zhì)量存疑及部分醫(yī)院正在籌備更新。

2.2 具體執(zhí)行情況

《指導(dǎo)原則》提出不推薦在使用頭孢菌素及其他β-內(nèi)酰胺類藥物前常規(guī)進行皮試，目前仍對其進行常規(guī)皮試的醫(yī)療機構(gòu)數(shù)量顯著減少。大部分醫(yī)療機構(gòu)已根據(jù)《指導(dǎo)原則》推薦濃度對院內(nèi)青霉素類藥物（P=0.046）及其復(fù)方制劑（P=0.025）、頭孢菌素類藥物（P=0.001）及其復(fù)方制劑（P=0.001）的皮試液濃度進行規(guī)范，一半以上的醫(yī)療機構(gòu)已調(diào)整皮試液用量為0.02～0.03mL（P=0），詳見表2。調(diào)研顯示醫(yī)療機構(gòu)選擇皮試的頭孢菌素類藥物多為頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢曲松、頭孢西丁、頭孢米諾及說明書中要求皮試品種。

2.3皮試結(jié)果判讀

《指導(dǎo)原則》規(guī)定皮試應(yīng)設(shè)立陰性對照，比原皮丘增大超過3 mm者判斷為皮試陽性。本次調(diào)研顯示各級醫(yī)療機構(gòu)皮試陽性判讀標準規(guī)范性有顯著提升（P=0.001），不進行皮試陰性對照的醫(yī)療機構(gòu)（32.43%）較前有所下降，僅6家醫(yī)療機構(gòu)將皮試結(jié)果交予變態(tài)反應(yīng)學(xué)專家判讀，詳見表3。

2.4青霉素皮試陽性患者管理辦法

《指導(dǎo)原則》表明皮試結(jié)果除誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)外，應(yīng)記錄為“皮試陽性”，而非“過敏”。既往僅皮試陽性的患者，亦可在密切觀察基礎(chǔ)上重復(fù)皮試。目前青霉素與頭孢菌素之間的交叉過敏性較少見[2]，因此不具有相互借鑒意義。調(diào)查結(jié)果顯示大部分醫(yī)療機構(gòu)仍將陽性患者等同于過敏管理，且青霉素皮試陽性后，僅少部分醫(yī)療機構(gòu)會選擇直接使用頭孢菌素，詳見表4。

3 討論

3.1 醫(yī)療機構(gòu)皮試規(guī)定現(xiàn)狀

目前尚無《指導(dǎo)原則》更新后全國醫(yī)院關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試情況相關(guān)調(diào)查，執(zhí)行程度尚不明確，僅有研究也局限于既往省市[3]、院內(nèi)[4]或部分β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物[5]。本研究顯示我國目前大部分醫(yī)療機構(gòu)皮試操作規(guī)范性皆有提升，但實際操作中仍存在細節(jié)問題。

3.1.1 發(fā)文部門

本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)有藥學(xué)部參與制定院內(nèi)皮試規(guī)定的醫(yī)療機構(gòu)及時更新率更高且操作規(guī)范更具體。已有研究表明藥師的參與可以促進抗菌藥物在預(yù)防和治療中的合理使用[6]。自《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識（2008版）》發(fā)布以來，浙江、廣東、重慶等地在藥學(xué)專家的牽頭下陸續(xù)出臺β-內(nèi)酰胺類藥物皮試相關(guān)規(guī)定[7-9]。綜上所述，規(guī)范皮試操作流程需要藥學(xué)專家參與。

3.1.2 皮試選擇

本次調(diào)研顯示目前頭孢菌素類藥物及其他β-內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)皮試率顯著降低，超過80%的醫(yī)療機構(gòu)選擇不再對其進行常規(guī)皮試，但仍有一半以上的醫(yī)療機構(gòu)（62.16%）常規(guī)開展口服青霉素類藥物皮試。無甄別的盲目皮試非但不能獲益，假陽性結(jié)果一經(jīng)記錄即在患者醫(yī)療過程中持續(xù)存在，從而導(dǎo)致患者無法選用一線治療方案[10-11]。假陰性結(jié)果則容易使醫(yī)務(wù)人員放松警惕、疏于觀察，忽略皮試本身也可引起過敏性休克甚至死亡的風(fēng)險[12]，錯過最佳搶救時機[13]。不同于既往規(guī)定中“無論采用何種給藥途徑，使用青霉素抗菌藥物前必須先做青霉素皮試”[14]，《指導(dǎo)原則》呼吁精準定位青霉素皮試適應(yīng)證，從口服青霉素類藥物起，逐步取消常規(guī)青霉素皮試，同時首次明確規(guī)范了頭孢菌素類藥物及其他β-內(nèi)酰胺類藥物皮試適應(yīng)證。然而由于未具體規(guī)范口服青霉素藥物的皮試操作、說明書模糊用詞[15]、患者自身不愿意選擇皮試等多項因素，既往各醫(yī)院執(zhí)行情況不佳，《指導(dǎo)原則》頒布后口服青霉素類藥物皮試院內(nèi)規(guī)范并無較大變動。

3.1.3 具體皮試操作

《指導(dǎo)原則》規(guī)定β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試液用量統(tǒng)一變更為0.02～0.03 mL，一半以上的醫(yī)療機構(gòu)已作出調(diào)整（P=0），但仍有進一步改進空間。美國過敏哮喘免疫學(xué)會相關(guān)指南提示，對于常規(guī)注射器而言，小容量（<0.03 mL）難以正常輸注，臨床操作時需考慮注入皮內(nèi)實際劑量出現(xiàn)誤差的可能性[16]。

3.1.4 皮試結(jié)果判讀及陽性患者管理

目前極少醫(yī)院（6.76%）常規(guī)開展皮膚陰性對照試驗，尚無醫(yī)院設(shè)置組胺陽性對照試驗且臨床觀察時間往往不一。各級醫(yī)療機構(gòu)對于皮試陽性判讀標準仍存在分歧，甚至院內(nèi)不同藥物判讀標準亦不相同。調(diào)研顯示，皮試結(jié)果判讀者多為當班護士（85.14%），僅少部分醫(yī)院（8.11%）交由變態(tài)反應(yīng)學(xué)專家判讀， 其可靠性值得懷疑。研究表明過敏標簽與醫(yī)療相關(guān)感染增加有關(guān)，使用非β-內(nèi)酰胺類藥物預(yù)防的患者手術(shù)切口感染幾率增加50%[17]，同時可增加艱難梭菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）定植/感染幾率[18]。一項基于3萬名手術(shù)患者的真實世界研究表明，對于有過敏標簽患者，臨床醫(yī)生往往避免使用致敏藥物乃至所有β-內(nèi)酰胺類藥物[19-20]。較前一致，本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)一半以上的醫(yī)院（68.53%）將青霉素皮試陽性患者等同于青霉素過敏管理，僅有極少數(shù)醫(yī)院會選擇繼續(xù)直接使用頭孢菌素。大部分（83.92%）醫(yī)院往往會在嚴密監(jiān)護下進行皮試后再行選擇，部分醫(yī)院（6.99%）甚至直接禁用頭孢菌素類藥物?！吨笇?dǎo)原則》指出患者皮試陽性不應(yīng)等同于過敏，但對其管理方面無進一步具體規(guī)定。

3.2 建議

國外已通過實施抗菌藥物過敏測試-抗菌藥物管理計劃（AAT-AMS）取消抗菌藥物過敏標簽[21]，并推薦對于皮試陽性患者進行分層管理、逐級脫敏[22-23]，鼓勵藥師主動規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物皮試操作流程[24-25]。因此應(yīng)積極推進《指導(dǎo)原則》落地，及時更新院內(nèi)規(guī)定；確切落實《指導(dǎo)原則》規(guī)范化措施，扭轉(zhuǎn)皮試固有觀念；將β-內(nèi)酰胺類藥物皮試單純一刀切模式改為用藥前詳細詢問既往史、用藥后密切觀察患者反應(yīng)、完善應(yīng)急搶救措施等多方位監(jiān)護；加強醫(yī)護人員皮試相關(guān)培訓(xùn)，直至能準確進行皮試操作及結(jié)果判讀；逐步推廣生理鹽水陰性對照和組胺陽性對照，以提高預(yù)測準確率。同時督促生產(chǎn)企業(yè)對標國際標準，優(yōu)化生產(chǎn)工藝、嚴格質(zhì)檢，從根源上縮短國內(nèi)外同品藥品的質(zhì)量差距；強化企業(yè)責(zé)任意識，明晰說明書內(nèi)皮試要求，避免出現(xiàn)“慎用”等模糊詞語，減少臨床實際操作中的困惑；鼓勵生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)頭孢菌素類抗菌藥物專用皮試液，統(tǒng)一種類及濃度以減少人為因素導(dǎo)致的誤差。建議國家衛(wèi)生主管部門對頭孢菌素類、其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試操作規(guī)程及皮試陽性患者管理規(guī)范進行細化以便于實際操作；呼吁制定相關(guān)法律法規(guī)為醫(yī)生停止β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物常規(guī)皮試提供保障，肯定合規(guī)操作，規(guī)避行業(yè)風(fēng)險；國家藥監(jiān)部門需審查說明書內(nèi)皮試標準及相關(guān)描述，及時修訂《中國藥典臨床用藥須知》等相關(guān)規(guī)定，保證權(quán)威資料內(nèi)容一致，讓醫(yī)務(wù)人員有章可循，避免不必要的法律糾紛。

4總結(jié)

本次調(diào)研顯示《指導(dǎo)原則》對各醫(yī)療機構(gòu)規(guī)范皮試管理有積極作用，但仍存在皮試適應(yīng)證不一，皮試固有觀念及流程難以轉(zhuǎn)變，實際操作中皮試液種類、濃度、劑量選擇差異較大，皮試結(jié)果判讀不規(guī)范，皮試陽性患者缺乏統(tǒng)一管理標準等問題。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試管理受醫(yī)務(wù)人員觀念、行政法規(guī)、生產(chǎn)企業(yè)、群眾認知等諸多影響，實際操作涉及醫(yī)、藥、護多學(xué)科參與，亟須各方面共同努力。本次調(diào)研采用橫斷面研究，具有耗時短、成本低、覆蓋面廣等優(yōu)點，及時反映《指導(dǎo)原則》頒布后我國醫(yī)療機構(gòu)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試現(xiàn)狀，但也由于調(diào)查項目不夠全面、時間限制等問題造成調(diào)查結(jié)果相對滯后。因此可以本次調(diào)查為基礎(chǔ)，為皮試規(guī)定進一步精細化與規(guī)范化提供依據(jù)。

致謝： 感謝江蘇省醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會各委員單位對本次調(diào)研工作的支持。

參 考 文 獻

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收稿日期：2023-03-01

基金項目：國家科技重大專項（民口）重大新藥創(chuàng)制（No. 2020ZX09201-015）

作者簡介：許譯尹，女，生于1995年，藥師，研究方向為抗感染藥物，臨床藥學(xué)，E-mail： 1185770201@qq.com

*通信作者，E-mail： gycsh@163.com