郭雨昕 白 雪 張佳佳 姜 晨

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease CKD）[1]是各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常＞3 個月，以血液、尿液、腎小球濾過率以及腎臟影像學(xué)表現(xiàn)異常為診斷指標的一類慢性疾病。目前CKD 的全球發(fā)病率已高達14.3%[2]，我國的一項橫斷面研究顯示該病的成人（＞18 周歲）發(fā)病率為10.8%，且每年約有1‰的CKD患者進展至終末期，需行腎臟代替治療。CKD發(fā)病隱匿，病程纏綿難愈，治療費用昂貴。據(jù)一項有關(guān)于369項全球疾病負擔調(diào)查結(jié)果顯示，CKD作為一項嚴重的公共健康問題已逐漸成為老年人疾病負擔的主要驅(qū)動因素之一[3]。

近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療CKD的研究日益劇增，中醫(yī)藥的介入不僅延緩了CKD的進展，且在提高患者生活質(zhì)量以及減輕經(jīng)濟負擔方面均有很好的表現(xiàn)?，F(xiàn)將CNKI 數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年4月2日公開發(fā)表的相關(guān)文獻進行科學(xué)計量分析及知識圖譜繪制，以期對中醫(yī)中藥治療慢性腎臟病的相關(guān)研究領(lǐng)域熱點及未來發(fā)展做出整理及概述。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源以中國知網(wǎng)（CNKI）為原始數(shù)據(jù)庫，選擇專業(yè)檢索，以主題詞進行檢索，檢索式為“中藥+CKD” OR “慢性腎臟病+中醫(yī)藥” OR “動物藥+慢性腎臟病” OR “植物藥+慢性腎臟病” OR “慢性腎臟病+中草藥” OR “中成藥+慢性腎臟病” OR “礦物藥+慢性腎臟病” OR “經(jīng)方+慢性腎臟病” OR “CKD+中西醫(yī)” OR “中醫(yī)藥+慢性腎臟病” OR “慢性腎臟病+經(jīng)驗”，時間跨度為自建庫至2022 年4 月2 日。共檢索到2232 條結(jié)果。經(jīng)Noteexpress 降重及人工篩選排除會議文獻、作者及年份信息的文獻、不相關(guān)文獻以及網(wǎng)絡(luò)首發(fā)文獻（因CiteSpace V5.8.R3 無法對齊進行分析）后，最終納入分析文獻2190篇。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化 將所有納入文獻（包括題目、作者、發(fā)文機構(gòu)、期刊名、摘要、關(guān)鍵詞等信息）以 Refworks 格式導(dǎo)出保存，并將其命名為 “download_*.txt”文本文件。通過CiteSpace V5.8.R3內(nèi)置的CNKI、WOS數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器輸出為軟件可識別的數(shù)據(jù)格式。

1.2.2 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)完成轉(zhuǎn)換后，以2 年時間作為一個切片，運行g(shù)-index算法，分別設(shè)置Author、Keyword的節(jié)點類型繪制可視化圖譜進行分析。

2 研究結(jié)果分析

2.1 發(fā)文趨勢分析對納入的2190 篇文獻按年份進行發(fā)文量統(tǒng)計，趨勢見圖1，該研究領(lǐng)域首篇文獻發(fā)布于1981年，1981年—2000年發(fā)文量逐漸上升，但上升幅度不明顯，2000年以后上升趨勢顯著，2018年出現(xiàn)短暫波動，近三年上升趨勢依舊。2022年由與僅統(tǒng)計至4月2日，故發(fā)文量較少。由圖1可知，該領(lǐng)域研究文獻歷年來不斷增加，中醫(yī)藥治療CKD 逐漸被關(guān)注，是當前研究熱點。

圖1 年發(fā)文量對比圖

2.2 作者分析發(fā)文量排名前十的學(xué)者共有11 位（見表1），學(xué)者孫偉發(fā)文量高達61 篇，位居第一。參照普賴斯定律[4]核心作者的計算公式：M = 0.749 *，據(jù)表1 可知，Nmax 為61，帶入公式中M 為5.85，即發(fā)表論文5 篇以上的作者為本研究領(lǐng)域的核心作者。對樣本文獻進行分析發(fā)現(xiàn)1981—2022 年間，在CNKI 期刊上發(fā)文5 篇及以上的學(xué)者共有113人，發(fā)文數(shù)總計1055 篇，占樣本總量（2190）的48.17%，未達到50%，由此得出中醫(yī)藥在治療慢性腎臟病的研究中尚未形成核心作者群。

表1 發(fā)文量排名前十位的作者

2.3 機構(gòu)合作分析將發(fā)文機構(gòu)進行可視化分析，圖2 所示為1981—2022 年發(fā)文量排名前五的機構(gòu)。其中北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院于1995 年最早發(fā)文，之后呈現(xiàn)波動趨勢。其余各機構(gòu)自2004—2007年開始陸續(xù)發(fā)表相關(guān)文獻。南京中醫(yī)藥大學(xué)于2013年出現(xiàn)發(fā)文高峰，其余年份發(fā)文量平穩(wěn)。上海曙光醫(yī)院在2015年達到發(fā)文高峰。江蘇省中醫(yī)院發(fā)文量多的年份出現(xiàn)在2009年、2013年、2019年。天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院發(fā)文量逐年增加，峰值尚未出現(xiàn)，猜測該院將中醫(yī)藥治療CKD 作為近年來的研究重點之一。

圖2 發(fā)文機構(gòu)排名前五趨勢對比圖

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是論文發(fā)表的標志性內(nèi)容，對本領(lǐng)域關(guān)鍵詞進行統(tǒng)計分析得出該領(lǐng)域的高頻關(guān)鍵詞即為研究熱點。慢性腎衰竭（Chronic Renal Failure，CRF）作為慢性腎臟病發(fā)展的終點成為該領(lǐng)域研究熱點。通過對該領(lǐng)域的關(guān)鍵詞分布、聚類以及其之間的聯(lián)系進行解釋，并將所分析對象的主題及內(nèi)容直觀地顯示出來即為關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析[5]，詳見圖3。中介中心性[6]表示該關(guān)鍵詞在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中影響強度的高低，中心性數(shù)值越大，表示該詞與其他關(guān)鍵詞共同出現(xiàn)的次數(shù)越多。關(guān)鍵詞頻次排名詳見表2，根據(jù)表2 所示，中介中心性＞0.1 的核心關(guān)鍵詞共有4個，分別為慢性腎臟病、慢性腎衰竭、中西醫(yī)結(jié)合、CKD。除此之外，診斷CKD 的必要化驗指標腎功能，以及臨床試驗觀察亦是該領(lǐng)域研究的主要熱點。

表2 高頻關(guān)鍵詞頻次統(tǒng)計

圖3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

觀察由關(guān)鍵詞繪制的Time Zone時區(qū)圖（圖4），可見以2000 年作為時間節(jié)點分成兩個階段，前階段中腎陽虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛、濕濁內(nèi)蘊為該研究領(lǐng)域的主要中醫(yī)證型，水腫、高血壓為主要臨床癥狀，故治療方法以利水消腫、滋陰益腎、平肝潛陽、健脾溫腎為多見，該時段主要研究中藥多為單味藥，如：炒杜仲、炒牛膝、炒川連等，其中大黃粉及大黃注射液作為臨床結(jié)腸透析的主要藥物研究持續(xù)至今。后階段的研究主要包括糖尿病腎病、IgA 腎病、急性腎損傷、腎臟纖維化等引起CKD 的原發(fā)病，以及腎性貧血、腎性骨病、高尿酸血癥等CKD 終末期出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥，中藥研究多以中藥復(fù)方及中成藥為主，例如腎衰方、活血方、尿毒清顆粒及金水寶膠囊等。該時段的主要CKD 證型為脾腎陽虛和脾腎氣虛，研究對象多為CKD3 期患者。由圖發(fā)現(xiàn)2000 年之后的關(guān)鍵詞相較于之前明顯細化及多面，可能與KDIGO 指南(2005 年版）[7]的發(fā)布及治療規(guī)范有關(guān)。近些年數(shù)據(jù)挖掘、信號通路、微炎癥狀態(tài)以及提高慢性腎臟病患者的生活質(zhì)量正逐漸成為該領(lǐng)域的研究熱點話題。

圖4 關(guān)鍵詞Time Zone時區(qū)圖

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析 本研究的關(guān)鍵詞聚類圖譜顯示N=578，E=1472，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0088，通過LLR 算法對所有關(guān)鍵詞進行標識及計算后，得出13 個比較明顯的聚類標簽揭示了該領(lǐng)域研究趨勢及發(fā)展方向。網(wǎng)絡(luò)模塊化Modularity（Q＞0.3）、輪廓系數(shù)Silhouette（S＞0.5）是代表聚類效果可用的參考指標[8，9]。本研究聚類網(wǎng)絡(luò)顯示Q=0.5801，S=0.8375，提示該圖譜合理可用。結(jié)合聚類圖(圖5)和中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的時間線視圖(圖6)，對關(guān)鍵詞及相關(guān)文獻內(nèi)容進行分析歸類：#0氮質(zhì)血癥期、#6慢性腎衰竭是腎臟病進展致終末期的相關(guān)研究；#1 糖尿病腎病、#3 慢性腎炎、#9腎病綜合征是腎臟病相關(guān)原發(fā)病的研究；#2腎纖維化是對腎臟病理改變的研究；#4中成藥治療是中成藥對腎臟病特別是IgA腎病的治療研究；#5是慢性腎臟病的相關(guān)研究，#7 腎性貧血和#8 高尿酸血癥是尿毒癥期的相關(guān)并發(fā)癥的研究；#10強調(diào)了中醫(yī)治療CKD注重辨證論治；#11 則是慢性腎臟病的中醫(yī)辨證分型以腎陽虛為主及其他證候規(guī)律的探索；#12 中藥療法是中醫(yī)特色治療如耳穴、灌腸等療法的研究以及中藥整體調(diào)節(jié)改善患者的睡眠障礙等作用研究。由圖可見不同研究方向在出現(xiàn)和持續(xù)時間上各不相同，依據(jù)其不同聚類出現(xiàn)的時間順序來看，出現(xiàn)最早的是#0 ，就持續(xù)時間來看，#0和#1聚類持續(xù)時間最長，聚類#4和#12 持續(xù)時間最短，聚類#0、#1、#2、#4、#5、#6、#7、#8近兩年保持活躍。

圖5 關(guān)鍵詞聚類圖譜

圖6 聚類時間線圖

2.4.3 突現(xiàn)詞分析 繪制該領(lǐng)域的突現(xiàn)詞圖譜（如圖7），根據(jù)所得的25 個突現(xiàn)詞分析該領(lǐng)域研究熱點的演進過程[10]，現(xiàn)將其演進過程分為如下四個階段。①腎陽虛為早期（1981年開始）主要研究證型，持續(xù)時間約20 年，中醫(yī)治療在尿毒癥期、氮質(zhì)血癥期及CRF時期為研究熱點，可以看出在早期研究中，中醫(yī)藥治療慢性腎臟病主要著眼于疾病進展的終末期危重癥的患者。②中藥灌腸、辨證分型、治療組、臨床觀察等關(guān)鍵詞在1992 年激增，說明在此階段中藥治療腎臟病的研究開始逐步推進至臨床，隨機對照試驗的研究日漸廣泛，中藥外治法開始被關(guān)注。③2002 年開始，從該階段激增的關(guān)鍵詞發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病成為該領(lǐng)域的主要研究方向，可能與糖尿病伴腎功能不全的發(fā)病率逐年升高有關(guān)，且中西醫(yī)結(jié)合治療之效逐漸凸顯。④由于2005 年及2012 年KDIGO 指南的相繼出版更新，對CKD 分期及治療進行了規(guī)范，CKD 及慢性腎臟病在2017年后突現(xiàn)。腸道菌群、腎性貧血、血液透析等關(guān)鍵詞突現(xiàn)且強度持續(xù)至今，成為該領(lǐng)域的新興研究熱點。

圖7 突現(xiàn)圖

3 討論

3.1 病機復(fù)雜，辨證論治，中西醫(yī)結(jié)合本研究表明，“慢性腎衰竭”為頻次最高的關(guān)鍵詞，中心性最高的高頻關(guān)鍵詞是“慢性腎臟病”。中醫(yī)將慢性腎臟病歸屬為“水腫”“腰痛”“虛勞”的范疇，后根據(jù)中醫(yī)診療術(shù)語國家標準及中藥新藥原則，確立了“腎衰病”的中醫(yī)診斷及臨床路徑[11，12]。CKD 中醫(yī)病機復(fù)雜多樣，各路醫(yī)家眾說紛紜，但究其根本不離脾腎二臟，以脾腎陽虛為主，兼氣虛血瘀濁毒濕熱為輔，故辨證論治后多采用健脾溫腎配合補氣養(yǎng)陰、利水祛濕、活血化瘀之法[13-15]。我國CKD的發(fā)病率近40年來不斷升高，中醫(yī)藥治療CKD應(yīng)用廣泛，中西醫(yī)結(jié)合治療日漸成為主流研究方向。張宇等[16-18]發(fā)現(xiàn)真武湯的主要活性成分中，茯苓多糖、芍藥苷、姜酮類及蒼術(shù)多糖均有抗炎抗氧化等作用，附子中的烏頭堿及皂苷可通過調(diào)控JNK/Bcl-2 通路減少腎小管上皮細胞的凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化，并借助動物實驗[19]證實了該方配合氯沙坦鉀治療老年糖尿病腎病的主要機制。近些年從藥理方面揭示中藥的治療作用亦是本領(lǐng)域研究的一大熱點，不僅重視對于單味中藥的研究，中藥復(fù)方、中成藥的相關(guān)研究也同樣深入。管益君、Li S、康冰亞等人證實[20-22]冬蟲夏草、生黃芪、雷公藤的活性成分有緩解機體氧化應(yīng)激、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)等作用。以陳香美院士為代表研制的尿毒清顆粒及腎炎康復(fù)片等中成藥在防治慢性腎炎蛋白尿等方面亦有很好的療效，突出中藥治療腎臟病的優(yōu)勢。另外腎衰方、活血方、抑囊方等中藥復(fù)方在改善CKD 患者臨床癥狀及腎功能指標方面亦均得到驗證[23-25]。筆者課題組[26]有關(guān)益腎化濕顆粒治療IgA腎病大鼠的研究證實該方可有效降低24 h 尿蛋白，改善腎組織病理并延緩IgA 腎病的進展。

3.2 病因多樣，整體調(diào)節(jié)，關(guān)注并發(fā)癥在關(guān)鍵詞的聚類分析中，慢性腎炎、高血壓一直以來被認為是慢性腎臟病進展的主要因素[27]，而隨著糖尿病腎?。―N）、腎病綜合征（NS）的發(fā)病率日漸增多，其成為CKD進展至終末期腎病不可忽略的病因，故也逐漸引起人們的關(guān)注。DN 發(fā)病不僅與微血管病變有關(guān)，腎小球高濾過及腎間質(zhì)纖維化亦是其加重甚至進展至尿毒癥的重要機制[28，29]。Liebeskind D S[30]認為腎小球基底膜通透性增加以及腎小球濾過率下降是NS的病理機制，研究發(fā)現(xiàn)右歸丸[31]不僅能夠減輕多種原因誘導(dǎo)的腎臟組織損傷并抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)治療NS，且可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)礦物質(zhì)含量及骨代謝異常改善患者乏力等癥狀。CKD 患者因個體差異臨床表現(xiàn)多種多樣，中藥治療具有多靶點、多途徑等特點，中醫(yī)強調(diào)因人施治并以五臟一體觀實現(xiàn)對機體的整體調(diào)節(jié)。筆者臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)可加入酸棗仁、茯神等寧心安神類中藥治療CKD 合并睡眠障礙，加入大黃、麻仁等通便泄?jié)犷愔兴幐纳仆肝龌颊吣c道菌群紊亂所致的便秘。中藥灌腸是本領(lǐng)域主要研究之一，筆者所在醫(yī)院開展結(jié)腸透析[32]治療可使腎衰竭尿毒癥毒素經(jīng)腸道排出進而延緩疾病進展，目前通過基因組學(xué)、代謝組學(xué)探討腸-腎軸理論[33]成為新的研究熱點，為臨床治療CKD 提供新的思路，除此之外，腎性貧血、高尿酸血癥、腎性骨病、低蛋白血癥以及鈣磷代謝紊亂等并發(fā)癥亦受到格外關(guān)注。本研究通過CiteSpace V5.8.R3 進行可視化圖譜分析，展示了中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的研究現(xiàn)狀?？紤]篩選文章時間跨度較長，納入文獻紛雜多面、分布不均等不足，未來可選擇較近年份更具有針對性，且研究中心廣泛均勻的相關(guān)文獻進行分析。結(jié)合以上可視化圖譜得出結(jié)論中醫(yī)中藥在治療CKD 領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛、效果明顯。CKD，CRF 仍然是未來的研究熱點，除此之外腎衰患者的生活質(zhì)量、腎性貧血、數(shù)據(jù)挖掘、腸道菌群以及信號通路等研究或?qū)⒊蔀樵擃I(lǐng)域的新興發(fā)展趨勢。