摘要：目的 基于文獻計量學分析2018至2023年系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并妊娠的相關文獻，探索該領域的研究熱點，為未來研究提供潛在的方向。方法 選取PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據庫，檢索2018年1月1日至2023年12月31日發(fā)表的SLE合并妊娠相關研究文獻，采用VOSviewer軟件對選取文獻的高頻關鍵詞進行可視化分析。結果 共納入266篇文獻，其中高頻關鍵詞25個。文獻計量學分析顯示，目前SLE合并妊娠相關研究主要集中在母體合并癥、母嬰結局及藥物應用等方面，預測因素、自身免疫、免疫治療及子代遠期結局方面研究較少。結論 母體合并癥、母嬰結局及藥物應用是目前SLE合并妊娠的熱點研究內容，而預測因素、自身免疫、免疫治療及子代遠期結局等方面或可成為未來的研究方向。

關鍵詞：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；妊娠；關鍵詞；文獻計量學

中圖分類號： R173" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）05-0685-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15955

Research Hotspots on Systemic Lupus Erythematosus in Pregnancy Based on Bibliometrics

SHAO Shuming，ZHANG Yimin，ZHANG Xiaorui，LIU Jie，ZENG Chaomei，QIN Jiong

Department of Pediatrics，Peking University People’s Hospital，Beijing 100044，China

Corresponding author：ZHANG Xiaorui Tel：010-88324188，E-mail：icy.zhang@163.com

ABSTRACT：Objective To explore the research hotspots on systemic lupus erythematosus （SLE） in pregnancy based on the bibliometric analysis of the related articles published from 2018 to 2023 and provide directions for the future research in this field.Methods PubMed，Web of Science，and Embase were searched for the articles on SLE in pregnancy that were published from January "018 to December 3 023.VOSviewer was used to visualize the high-frequency keywords in the selected articles.Results A total of 266 articles were selected，from which 25 high-frequency keywords were extracted.The bibliometric analysis showed that the available studies about SLE in pregnancy mainly focused on maternal complications，maternal and fetal outcomes，and medications.The studies were limited regarding the predictors，autoimmunity，immunotherapy，and long-term outcomes of offspring.Conclusion Maternal complications，maternal and fetal outcomes，and medications are currently hotspots in the research on SLE in pregnancy，while predictors，autoimmunity，immunotherapy，and long-term outcomes of offspring may become future research directions.

Key words：systemic lupus erythematosus；pregnancy；keyword；bibliometrics

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：685-691

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，常累及多臟器和多系統(tǒng)，以育齡期女性最常見。SLE患者的生育能力與普通人群相似，盡管隨著疾病診療和多學科協(xié)同管理水平的不斷提高，SLE患者的妊娠結局不斷改善［1］，但與普通人群相比，SLE患者的妊娠仍處于高危狀態(tài)，可能導致子癇前期、妊娠丟失、早產、轉入新生兒重癥監(jiān)護室等母嬰不良結局的發(fā)生率增加［2］。因此，SLE合并妊娠的母嬰結局是產科及兒科醫(yī)師關注的焦點。近年來，文獻計量學分析在醫(yī)學研究的多個領域得到廣泛應用，如青少年特發(fā)性脊柱側凸、急性呼吸窘迫綜合征、小耳畸形等［3-5］，其可以幫助科研人員更直觀地管理知識，并將知識結構可視化。關鍵詞是從文章中提取的反映文章主要觀點的單詞或短語，可以體現(xiàn)特定研究領域的方向，其變化也能揭示該領域的發(fā)展趨勢［3］。VOSviewer是一款基于Java平臺的文獻計量分析軟件，能夠生成關鍵詞等相關可視化圖形，其分析結果以網絡視圖、覆蓋視圖等形式呈現(xiàn)。目前關于SLE合并妊娠的文獻計量學研究較少。因此，本研究對2018至2023年SLE合并妊娠的相關研究進行文獻計量學分析，探索該領域的現(xiàn)狀及研究熱點，為未來研究提供可能的方向。

1 資料和方法

1.1 資料來源

選取PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據庫，檢索2018年1月1日至2023年12月31日發(fā)表的SLE合并妊娠研究文獻，PubMed檢索策略：（“systemic lupus erythematosus”［TIAB］OR “l(fā)upus erythematosus，systemic”［Mesh］） AND （“pregnancy”［TIAB］OR “pregnancy”［Mesh］）；Web of Science檢索策略：TS=（“disseminated lupus”O(jiān)R “disseminated lupus erythematodes” OR “disseminated lupus erythematosis” OR “disseminated lupus erythematosus” OR “erythematodes visceralis” OR “l(fā)upovisceritis” OR “l(fā)upus erythematodes disseminatus” OR “l(fā)upus erythematosus disseminatus” OR “l(fā)upus erythematosus visceralis” OR “l(fā)upus erythematosus，systemic” OR “Osler Libman Sacks disease” OR “systemic LE” OR “systemic lupus” OR “systemic lupus erythematodes” OR “systemic lupus erythematosis” OR “systemic lupus erythematous” OR “systemic lupus erythematosus”） AND TS=（pregnancy OR pregnancies OR gestational）；Embase檢索策略：（systemic lupus erythematosus：ti，ab OR systemic lupus erythematosus/exp） AND （pregnancy：ti，ab OR pregnancy/exp）。排除重復文獻、會議文獻、非SLE合并妊娠文獻、綜述及Meta分析、非英語文獻、無關鍵詞文獻。

1.2 方法

對選取文獻的關鍵詞進行整理，將不同文獻中具有相同含義的關鍵詞規(guī)范合并為1個關鍵詞，如將“SLE”“systemic lupus erythematosus（SLE）”“l(fā)upus erythematosus，systemic”等替換為“systemic lupus erythematosus”。采用EndNote X9對提取的關鍵詞進行統(tǒng)計，記錄各關鍵詞的出現(xiàn)頻次。根據Donohue提出的高頻及低頻詞界分公式T＝（1+ 1+8×I）/2進行計算［6］，其中，T代表關鍵詞詞頻，I代表詞頻為１的關鍵詞數(shù)量。采用VOSviewer 1.6.17軟件對選取的高頻關鍵詞進行數(shù)據分析，生成可視化圖形，功能參數(shù)：形象化規(guī)模=1.6，標簽尺寸=0.5，線條尺寸=0.8。

2 結果

2.1 文獻檢索及高頻關鍵詞分析

通過檢索獲得文獻5097篇，其中PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據庫分別為856、1858和2383篇。排除重復文獻2022篇、會議文獻965篇、非SLE合并妊娠文獻1603篇、綜述及Meta分析106篇、非英語文獻38篇、無關鍵詞文獻97篇，最終納入266篇文獻。266篇文獻中詞頻為１（I＝1）的關鍵詞共251個，經計算T＝22.9 以T≥23為高頻關鍵詞，得到SLE、妊娠、狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）、妊娠結局、子癇前期、早產、抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）7個關鍵詞，累計出現(xiàn)594次，但這7個高頻關鍵詞及其之間的相互關系并不能全面展現(xiàn)近6年SLE合并妊娠研究的整體情況，故選取T≥6作為高頻關鍵詞進行研究，篩選相關高頻關鍵詞共25個（表1）。

2.2 關鍵詞網絡視圖分析

網絡視圖顯示SLE節(jié)點最大，其次為妊娠，兩者之間的關聯(lián)最為緊密，為核心關鍵詞；LN、APS、子癇前期、早產等節(jié)點也較大，與核心關鍵詞的連線較粗、距離較近；母體結局、不良妊娠結局、羥氯喹等雖靠近外圍，但節(jié)點也較大；而糖皮質激素、自身免疫、貝利尤單抗、新生兒狼瘡等節(jié)點小，與核心關鍵詞的距離遠且連線細（圖1）。

2.3 關鍵詞覆蓋視圖分析

在覆蓋視圖中，節(jié)點的顏色代表關鍵詞的平均出版年份，顏色越偏黃，表示近期的研究越多。糖皮質激素、預測因素、自身免疫、貝利尤單抗等關鍵詞節(jié)點顏色偏黃，反映了這些領域近期研究的活躍度和關注度較高（圖2）。

3 討論

SLE是一種慢性自身免疫性結締組織病，病程遷延反復，對患者生活質量影響較大［7-9］。盡管近年來疾病監(jiān)測和治療水平已有明顯提高，但SLE患者仍面臨較高的妊娠并發(fā)癥風險［ 10］。文獻計量學是近年來新興的分析某領域熱點的研究方法，其結果以網絡視圖、覆蓋視圖等呈現(xiàn)，可以反映某一特定領域的研究趨勢。網絡視圖中不同的節(jié)點代表不同的元素，節(jié)點越大代表出現(xiàn)頻率越高；節(jié)點之間的距離越近、連線越粗，則表示相互關系越緊密［11］。而覆蓋視圖可以展現(xiàn)研究主題隨時間的動態(tài)變化［4］。本研究采用文獻計量學方法，對2018至2023年國內外發(fā)表的關于SLE合并妊娠的相關文獻進行深入分析，結果顯示SLE合并妊娠的研究內容主要集中在母體合并癥、母嬰結局及藥物應用等方面。并且現(xiàn)有文獻在預測因素、自身免疫、貝利尤單抗等免疫治療及子代遠期結局方面涉及較少，可能成為未來的研究方向。

本研究中，在母體相關合并癥方面，LN節(jié)點是除核心關鍵詞以外，網絡視圖中較大的節(jié)點，并且與核心關鍵詞的連線粗、距離近，關系相對緊密，提示其為目前的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)約60%的SLE患者合并LN，通常需要使用大劑量糖皮質激素與免疫抑制劑，且LN在SLE所有合并癥中發(fā)病率和死亡率均最高［12］。SLE妊娠患者若處于疾病活動期，LN發(fā)病率將顯著上升［1］；而患者既往的LN病史與妊娠期SLE疾病活動亦存在顯著相關性［13］。母體合并LN時可出現(xiàn)高血壓、內皮功能障礙，并需要使用大劑量糖皮質激素治療，這些因素導致胎盤血管功能障礙、胎盤血流量減少，進而增加不良妊娠結局的風險［14］。此外，APS節(jié)點亦較大，且與核心關鍵詞距離較近，表明目前有較多研究。APS是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡期女性，主要表現(xiàn)為動靜脈血栓形成、反復流產以及抗磷脂抗體陽性［15］。APS患病率約為5/10萬，20%～35%的SLE患者合并APS［16］。SLE合并APS妊娠患者可引起胎盤血栓形成，從而導致不良妊娠結局的發(fā)生。多中心前瞻性隊列研究顯示，SLE伴抗磷脂抗體陽性患者妊娠丟失、子癇前期、小于胎齡兒等不良妊娠結局的發(fā)生率可達43.8%，遠超不伴抗磷脂抗體陽性的SLE患者（15.4%）［17］。2023年美國母胎醫(yī)學會咨詢系列指南建議，對于既往沒有發(fā)生血栓且符合產科APS診斷標準的患者，聯(lián)合使用預防性普通肝素或低分子肝素及低劑量阿司匹林進行治療［18］，以期獲得更佳的母嬰結局。

針對母嬰結局的研究方面，母體結局中子癇前期節(jié)點雖然靠近網絡視圖外圍，但與LN節(jié)點大小相近，且與核心關鍵詞的連線較粗，也是目前SLE患者妊娠期合并癥的研究熱點之一。子癇前期是導致產婦圍產期死亡的主要原因之一，影響2%～5%的妊娠女性，并可導致早產兒、極低出生體重兒、死產和新生兒死亡等的發(fā)生［19］。SLE患者由于存在氧化應激，可誘發(fā)慢性內皮功能障礙，并可使胎盤過度釋放抗血管生成因子，從而影響血管生成，進一步誘發(fā)胎盤內皮功能障礙以及胎盤灌注不良，導致子癇前期發(fā)生風險明顯增加［9，19］。由于子癇前期與不良妊娠結局相關，因此SLE患者應密切監(jiān)測妊娠期血壓變化情況，并及時干預及治療。在嬰兒結局中，詞頻出現(xiàn)最高的是早產。早產兒由于各器官、系統(tǒng)發(fā)育不成熟，易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，是新生兒入院及死亡的主要原因，并可能導致神經系統(tǒng)發(fā)育后遺癥，影響嬰兒遠期的生活質量。盡管近年來對SLE患者的診治水平不斷提高，但相對于普通人群，SLE妊娠患者早產的發(fā)生率仍然明顯增高［20］。一項基于以色列人群的隊列研究結果顯示，SLE合并妊娠患者早產發(fā)生率為28.0%，明顯高于普通人群（6.9%），其中母親患SLE是子代早產的獨立危險因素［21］。Rezaieyazdi等［22］研究指出妊娠期疾病活動的SLE患者子代出生胎齡為（35.2±2.1）周，明顯低于無疾病活動的SLE患者［（37.4±1.5）周］［23］。因此，SLE患者妊娠期需要積極控制疾病活動程度，以降低早產兒的發(fā)生率，改善患兒預后。

關于SLE患者妊娠期治療藥物選擇的相關研究方面，網絡視圖顯示羥氯喹節(jié)點較糖皮質激素大，但在覆蓋視圖中顏色偏藍，表明其為既往研究熱點。羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，具有抗炎和免疫調節(jié)作用，可降低膽固醇和葡萄糖水平以及抗血栓形成，并減少SLE疾病活動，常用于SLE疾病的治療［24-25］。妊娠期應用羥氯喹可顯著降低妊娠期和產后的SLE疾病活動，有利于獲得良好的母嬰結局［26］。與未應用羥氯喹的SLE患者相比，妊娠期應用羥氯喹治療可減少89.4%子癇前期的發(fā)生，從而降低早產兒及低出生體重兒的發(fā)生率。同時，還能顯著降低宮內生長受限、妊娠期糖尿病、新生兒紅斑狼瘡心臟表現(xiàn)等不良結局的發(fā)生率［24，27-29］。因此，目前認為SLE患者妊娠期應用羥氯喹是安全的，有助于實現(xiàn)更好的產科結局。2022中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南［30］也推薦，若無禁忌或不耐受，建議在妊娠期全程持續(xù)服用羥氯喹。糖皮質激素在網絡視圖中雖然節(jié)點偏小，距離較遠，但在覆蓋視圖中顏色偏黃，表明其為當前的研究熱點。糖皮質激素是SLE治療的核心藥物，主要用于控制疾病活動及維持治療。非氟化的糖皮質激素（潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍）大多被胎盤11β-羥基類固醇脫氫酶2滅活，可降低胎兒對糖皮質激素的暴露，從而減少藥物對胎兒的不良影響［31］。但在妊娠期間，大劑量糖皮質激素可影響胎盤血管生成，使胎盤血流量減少，從而導致宮內生長受限、早產等的發(fā)生［32］。但目前關于SLE患者妊娠期應用糖皮質激素的劑量尚無統(tǒng)一標準。Oishi等［33］認為SLE患者受孕時糖皮質激素劑量≥10 mg/d（潑尼松龍等效劑量）是早產兒（敏感度80%，特異度79%）和低出生體重兒（敏感度66%，特異度79%）發(fā)生的預測因素。Kim等［34］研究表明妊娠期間糖皮質激素劑量（潑尼松等效劑量）lt;6 mg/d可控制疾病活動及降低母嬰并發(fā)癥的風險。然而Louthrenoo等［20］研究發(fā)現(xiàn)受孕時潑尼松龍gt;10 mg/d和免疫抑制劑的應用降低了SLE患者妊娠期疾病活動的風險，從而可減少早產的發(fā)生。盡管目前關于糖皮質激素的應用劑量仍存在爭議，但普遍觀點認為SLE患者妊娠期應盡可能采用控制病情所需的最低劑量［30，35］，以避免及減少不良結局的發(fā)生。

綜上，本研究結果表明，目前SLE合并妊娠的研究熱點集中在母體合并癥、母嬰結局及藥物應用等方面。針對預測因素、自身免疫及免疫治療等研究相對較少，同時由于SLE患者的子代在宮內暴露于母體自身抗體、細胞因子和藥物，可能對子代的發(fā)育造成不良影響，而目前關于SLE患者子代遠期發(fā)育結局的研究更為有限，這些或可成為未來的研究方向。由于本研究未納入中文及其他語言的文獻，可能會存在一定的選擇偏倚，后續(xù)需擴大數(shù)據庫進一步證實。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 邵樹銘：數(shù)據搜集、分析、起草論文；張懿敏：數(shù)據搜集、稿件修訂和審閱；張曉蕊：研究選題、設計、稿件修訂、審閱和定稿；劉捷、曾超美：數(shù)據分析、稿件修訂和審閱；秦炯：研究設計、稿件修訂和審閱

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-11-27）