摘要：甲狀腺激素抵抗綜合征合并甲狀腺乳頭狀癌臨床少見。馬德龍病是一種罕見的脂質(zhì)代謝紊亂。本文對(duì)1例甲狀腺激素抵抗綜合征合并甲狀腺乳頭狀癌、馬德龍病進(jìn)行臨床資料分析，采用高通量測(cè)序?qū)颊咄庵苎獦颖具M(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)，并對(duì)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床診治提供經(jīng)驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：甲狀腺激素抵抗綜合征；甲狀腺乳頭狀癌；馬德龍病

中圖分類號(hào)： R581.9" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）05-0783-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15913

Thyroid Hormone Resistance Syndrome Complicated With Papillary Thyroid Carcinoma and Madelung’s Disease：Report of One Case

MA Xiaohan，LIU Ruiqi，CHEN Xue，ZHAO Ruxing，HE Qin，DONG Ming

Department of Endocrinology and Metabolism，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 25001 China

Corresponding author：DONG Ming Tel：0531-82165030，E-mail：dr_dongming@email.sdu.edu.cn

ABSTRACT：Thyroid hormone resistance syndrome complicated with papillary thyroid cancer is clinically rare.Madelung’s disease is a rare disorder of lipid metabolism.We analyzed the clinical data of a case of thyroid hormone resistance syndrome complicated with papillary thyroid carcinoma and Madelung’s disease，performed whole-exon sequencing for the patient’s peripheral blood samples，and retrospectively analyzed the relevant literature.This review is expected to provide experience for clinical diagnosis and treatment.

Key words：thyroid hormone resistance syndrome；papillary thyroid carcinoma；Madelung’s disease

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：783-787

甲狀腺激素抵抗（resistance to thyroid hormone，RTH）是靶組織對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)性降低導(dǎo)致的綜合征，典型生化特征是血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）和游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）水平升高而促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在正常范圍或輕度升高，其中大多數(shù)是由甲狀腺激素受體β（thyroid hormone receptor β，THRβ）突變所致［1］。RTH合并甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）病例臨床上較為罕見［2］。馬德龍病又稱多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤病，是一種罕見的脂質(zhì)代謝紊亂，多發(fā)于長期飲酒的中年男性，其特征是脂肪組織彌漫性、對(duì)稱性堆積，主要位于頸部、背部、肩部和四肢近端［3］。本文報(bào)道1例RTH綜合征合并PTC、馬德龍病，并對(duì)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床診治提供經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者男，63歲，2017年1月因“手顫”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查甲狀腺功能示FT3、FT4、TSH均高于正常值，給予藥物治療，具體不詳，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。2017年3月復(fù)查甲狀腺功能示FT3 8.25 pmol/L（正常值3.10～6.80 pmol/L）、FT4 29.1 pmol/L（正常值12～22 pmol/L），TSH 5.12 μU/mL（正常值0.27～4.20 μU/mL），甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb） 16.35 U/mL（正常值0～115.00 U/mL）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）lt;5 U/mL（正常值0～34.00 U/mL）。甲狀腺超聲檢查提示甲狀腺左葉上極見0.9 cm×0.8 cm×0.6 cm低回聲結(jié)節(jié)，左葉中部見0.5 cm×0.3 cm×0.3 cm低回聲結(jié)節(jié)，形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清，內(nèi)見數(shù)枚點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，同時(shí)行甲狀腺細(xì)針穿刺活檢考慮為PTC，遂行甲狀腺全切+左側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+左側(cè)頸部改良根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理示（左葉及峽部）PTC，直徑3.0 cm，伴腺內(nèi)播散，未侵及甲狀腺被膜；周圍甲狀腺組織呈結(jié)節(jié)性甲狀腺腫改變，部分腺體呈腺瘤樣增生，送檢Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)內(nèi)癌轉(zhuǎn)移（2/7），最終診斷為PTC（T2N1bM0）。術(shù)后1個(gè)月行131I治療，之后予左甲狀腺素鈉片100～125 μg每日口服。2018年1月患者因心悸、多汗就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行奧曲肽抑制試驗(yàn)示TSH在服藥前和服藥后2、4、8、24 h分別為66.02、34.04、27.23、34.69、27.51 μU/mL，溴隱亭抑制試驗(yàn)示TSH在服藥前和服藥后2、4、6、8 h分別為66.21、36.09、23.06、22.12、26.31 μU/mL，垂體MRI平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)示垂體后部囊腫可能性大，診斷為RTH合并PTC，調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量為每日150 μg口服，并加用溴隱亭治療，后者因患者不能耐受自行停用?；颊叨ㄆ趶?fù)查甲狀腺功能（表1）。2023年4月7日因間斷出現(xiàn)心悸、多汗、消瘦、大便次數(shù)增多等癥狀，就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科門診，將藥物調(diào)整為左甲狀腺素鈉片100 μg聯(lián)合甲狀腺片80 mg每日口服，并予美托洛爾緩釋片47.5 mg/d控制心率，于2023年4月19日以“RTH合并PTC、甲狀腺全切術(shù)后、131I治療后”收入院?；颊?017年超聲示雙側(cè)頸部脂肪堆積，診斷為馬德龍病，未行特殊治療，2018年前自覺甲狀腺全切術(shù)后頜下、頸枕部、雙側(cè)肩部及上臂結(jié)節(jié)狀隆起體積增大，超聲示雙側(cè)頸部軟組織瘤樣增厚，左側(cè)最厚處2.4 cm，右側(cè)最厚處2.3 cm。2022年復(fù)查超聲示左側(cè)頸部皮下軟組織最厚處2.1 cm，右側(cè)最厚處1.5 cm?；颊呒韧嬀?0余年，2017年行甲狀腺全切術(shù)后戒酒3年，之后再次飲酒?；颊呙妹糜屑谞钕俳Y(jié)節(jié)病史。

入院體格檢查示身高162 cm，體重50 kg，體重指數(shù)19.05 kg/m 心率 54次/min，血壓129/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）?；颊哳M下、頸枕部、雙側(cè)肩部及上臂見彌漫性結(jié)節(jié)狀隆起，呈“駝峰樣”“大力水手臂”樣改變，左右近乎對(duì)稱，觸之質(zhì)軟，有輕微活動(dòng)度（圖1）。左側(cè)頸前方可見陳舊性手術(shù)瘢痕。余心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。甲狀腺功能：FT3 7.21 pmol/L（正常值2.30～6.30 pmol/L）、FT4 20.11 pmol/L（正常值10.3～24.5 pmol/L），TSH 7.48 μU/mL（正常值0.35～5.5 μU/mL），甲狀腺球蛋白lt;0.04 ng/mL（正常值1.40～78.00 ng/mL），TgAb 21.18 U/mL（正常值lt;115.00 U/mL）。睪酮1061.19 ng/dL（正常值86.98～813.86 ng/dL），性激素結(jié)合球蛋白59.65 nmol/L（正常值13.60～76.30 nmol/L）。血常規(guī)、肝腎功能、血脂、心肌損傷標(biāo)志物及電解質(zhì)未見明顯異常。皮質(zhì)醇和胰島素樣生長因子1水平正常。甲狀腺超聲：甲狀腺區(qū)未見甲狀腺組織及異常包塊回聲，雙側(cè)頸部未見異常腫大淋巴結(jié)。頸部CT：頸部多發(fā)小淋巴結(jié)，頸部脂肪增多。垂體MRI平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)：考慮Rathke囊腫不除外。采用高通量測(cè)序?qū)颊咄庵苎獦颖具M(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)，以鑒別RTH和垂體TSH瘤，結(jié)果顯示THRβ基因發(fā)生雜合錯(cuò)義突變（c.701Cgt;A）（圖2），未發(fā)現(xiàn)與脂質(zhì)代謝異常、馬德龍病相關(guān)的變異。父母已故，未能采集血樣。送檢女兒外周血樣本行全外顯子基因測(cè)序未發(fā)現(xiàn)THRβ基因突變。

2 討論

本例患者全外顯子基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)THRβ基因第7號(hào)外顯子編碼區(qū)第701號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為腺嘌呤（c.701Cgt;A），導(dǎo)致第234號(hào)氨基酸由丙氨酸變?yōu)樘於彼幔╬.Ala234Asp）。THRβ基因突變多發(fā)生于第7～10號(hào)外顯子編碼的234～283、310～353、429～461號(hào)氨基酸熱點(diǎn)區(qū)段，本例患者c.701Cgt;A為新發(fā)現(xiàn)變異，位于THRβ基因重要蛋白結(jié)構(gòu)域［4-5］，盡管根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南，該變異初步被判定為臨床意義未明，但有文獻(xiàn)報(bào)道在ClinVar數(shù)據(jù)庫中同一位點(diǎn)存在c.701Cgt;T（p.Ala234Val）突變，導(dǎo)致丙氨酸變?yōu)槔i氨酸，因此考慮該突變可能具有致病性。

RTH合并PTC少見。2001年Taniyama等［6］首次報(bào)道RTH合并PTC病例，其發(fā)病年齡在9～63歲，兒童發(fā)病率遠(yuǎn)低于成人，患病男女比例與PTC近似?；颊叨嘁约谞钕俳Y(jié)節(jié)或甲狀腺腫就診，可伴或不伴有甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，大部分患者接受甲狀腺全切或次全切手術(shù)和/或頸部淋巴結(jié)清掃治療［2］，術(shù)后通常采用TSH抑制治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但RTH合并PTC患者在甲狀腺全切術(shù)后需要更大藥物劑量降低血清TSH水平。左甲狀腺素鈉片是PTC術(shù)后TSH抑制治療及甲狀腺功能減退癥的首選藥物［7-8］。研究表明對(duì)于部分甲狀腺功能減退癥患者，如果足量左甲狀腺素鈉片未能使TSH水平恢復(fù)正常，可嘗試左甲狀腺素鈉片聯(lián)合三碘甲狀腺原氨酸治療［7-9］。已報(bào)道的17例RTH合并PTC患者中，3例在左甲狀腺素鈉片治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合三碘甲狀腺原氨酸鈉（碘塞羅寧鈉）或三碘甲腺乙酸使TSH水平恢復(fù)正常。三碘甲狀腺原氨酸鈉隨劑量增加其甲狀腺激素毒性作用明顯，而三碘甲腺乙酸對(duì)THRβ親和力高于三碘甲狀腺原氨酸，可能會(huì)抑制TSH而不引起嚴(yán)重的外周組織反應(yīng)，但臨床上三碘甲腺乙酸較難獲得［ 9-10］。甲狀腺片是動(dòng)物來源的甲狀腺干制劑，其三碘甲狀腺原氨酸含量較高，臨床主要用于甲狀腺激素缺乏的補(bǔ)充。本例患者僅通過增加左甲狀腺素鈉片劑量難以抑制TSH水平，因此在減少左甲狀腺素鈉片劑量的同時(shí)加用甲狀腺片2周，血清TSH水平由63.12 mU/mL降至7.48 μU/mL，并通過口服β受體阻滯劑緩解患者心悸等癥狀。此外，溴隱亭也可以抑制垂體TSH分泌，并減少甲狀腺腫癥狀［11］。本例患者溴隱亭抑制試驗(yàn)TSH抑制率gt;50%，但治療過程中患者因不能耐受頭痛等不良反應(yīng)而自行停用。將血清TSH水平控制在何種具體范圍內(nèi)能夠預(yù)防PTC復(fù)發(fā)仍需進(jìn)一步深入探究。

THRβ突變與甲狀腺腫瘤是否相關(guān)尚無明確定論，有研究表明THRβ突變可能會(huì)增加發(fā)生甲狀腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［12］。首先，THRβ突變會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，對(duì)功能性甲狀腺激素受體缺乏的小鼠（TRɑ1-/-和TRβ-/-）進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長可自發(fā)地發(fā)展為濾泡性甲狀腺癌［13］；其次，由于RTH發(fā)病率低且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，常被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥或Graves病，進(jìn)而接受抗甲狀腺藥物治療，這導(dǎo)致TSH水平進(jìn)一步升高［14］。持續(xù)升高的TSH是分化型甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TSH每升高1 mU/L，甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加22%［15］。

馬德龍病發(fā)病機(jī)制不清，因常發(fā)生于酗酒患者中，多數(shù)研究認(rèn)為酒精導(dǎo)致線粒體功能障礙可能是其發(fā)病的主要原因［16］。在一些馬德龍病患者中發(fā)現(xiàn)了與MFN2、LIPE基因和線粒體基因相關(guān)的突變［17-19］。本例患者全外顯子基因測(cè)序中未發(fā)現(xiàn)與脂質(zhì)代謝異?；蝰R德龍病相關(guān)基因的變異。THRβ突變對(duì)馬德龍病的影響有待進(jìn)一步研究。患者頸部脂肪瘤體積在術(shù)后明顯增加，且在TSH水平控制后略有縮小，因此推斷RTH可能通過影響TSH水平對(duì)馬德龍病產(chǎn)生影響。一項(xiàng)針對(duì)6例馬德龍病患者的研究表明，脂肪瘤是由于蛋白激酶B、酪蛋白激酶2和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2上調(diào)引起白色脂肪組織過度增生所致［20］。白色脂肪組織主要由白色脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞組成，前者主要以甘油三酯的形式儲(chǔ)存能量，TSH可通過不依賴甲狀腺激素的方式促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞中甘油三酯的合成［21］，同時(shí)TSH可與白色脂肪細(xì)胞TSH受體結(jié)合，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)脂肪生成［22］。

綜上，RTH合并PTC、馬德龍病是一種罕見的疾病，本例患者全外顯子基因測(cè)序提示THRβ基因突變?yōu)樾碌淖儺愵愋?，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道考慮為致病性，而關(guān)于RTH對(duì)馬德龍病的影響仍需動(dòng)態(tài)隨訪觀察。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 馬曉晗：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)搜集、起草論文及修改；劉睿琪：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)搜集和分析；陳雪：數(shù)據(jù)搜集和分析；趙汝星：數(shù)據(jù)搜集、對(duì)學(xué)術(shù)問題進(jìn)行解答；何芹：數(shù)據(jù)搜集和分析、對(duì)學(xué)術(shù)問題進(jìn)行解答；董明：對(duì)學(xué)術(shù)問題進(jìn)行解答、同意對(duì)研究工作各方面的誠信問題負(fù)責(zé)

參 考 文 獻(xiàn)

［1］Pappa T，Refetoff S.Resistance to thyroid hormone beta：a focused review[J].Front Endocrinol （Lausanne），202 12：656551.DOI：10.3389/fendo.2021.656551.

［2］Fang Y，Liu T，Hou H，et al.Resistance to thyroid hormone beta coexisting with papillary thyroid carcinoma-two case reports of a thyroid hormone receptor beta gene mutation and a literature review[J].Front Genet，202 13：1014323.DOI：10.3389/fgene.2022.1014323.

［3］Liu Q，Lyu H，Xu B，et al.Madelung disease epidemiology and clinical characteristics：a systemic review[J].Aesthetic Plast Surg，202 45（3）：977-986.DOI：10.1007/s00266-020-02083-5.

［4］Lee JH，Kim EY.Resistance to thyroid hormone due to a novel mutation of thyroid hormone receptor beta gene[J].Ann Pediatr Endocrinol Metab，2014，19（4）：229-231.DOI：10.6065/apem.2014.19.4.229.

［5］Weiss RE，Weinberg M，Refetoff S.Identical mutations in unrelated families with generalized resistance to thyroid hormone occur in cytosine-guanine-rich areas of the thyroid hormone receptor beta gene.Analysis of 15 families[J].J Clin Invest，199 91（6）：2408-2415.DOI：10.1172/JCI116474.

［6］Taniyama M，Ishikawa N，Momotani N，et al.Toxic multinodular goitre in a patient with generalized resistance to thyroid hormone who harbours the R429Q mutation in the thyroid hormone receptor beta gene[J].Clin Endocrinol （Oxf），200 54（1）：121-124.DOI：10.1046/j.1365-2265.2001.01033.x.

［7］Ahluwalia R，Baldeweg SE，Boelaert K，et al.Use of liothyronine （T3） in hypothyroidism：Joint British Thyroid Association/Society for endocrinology consensus statement[J].Clin Endocrinol （Oxf），202 99（2）：206-216.DOI：10.1111/cen.14935.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)甲狀腺及代謝外科學(xué)組，中國抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤專業(yè)委員會(huì)，等.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南（第二版）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2023（3）：181-226.DOI：10.3760/cma.j.cn311282-20221023-00589.

［9］Jonklaas J，Bianco AC，Cappola AR，et al.Evidence-based use of levothyroxine/liothyronine combinations in treating hypothyroidism：a consensus document[J].Thyroid，202 31（2）：156-182.DOI：10.1089/thy.2020.0720.

［10］Xing W，Liu X，He Q，et al.BRAF（V600E） mutation contributes papillary thyroid carcinoma and hashimoto thyroiditis with resistance to thyroid hormone：a case report and literature review[J].Oncol Lett，2017，14（3）：2903-2911.DOI：10.3892/ol.2017.6486.

［11］Ohzeki T，Hanaki K，Motozumi H，et al.Efficacy of bromocriptine administration for selective pituitary resistance to thyroid hormone[J].Horm Res，199 39（5-6）：229-234.DOI：10.1159/000182741.

［12］Lu C，Cheng SY.Extranuclear signaling of mutated thyroid hormone receptors in promoting metastatic spread in thyroid carcinogenesis[J].Steroids，201 76（9）：885-891.DOI：10.1016/j.steroids.2011.03.016.

［13］Zhu XG，Zhao L，Willingham MC，et al.Thyroid hormone receptors are tumor suppressors in a mouse model of metastatic follicular thyroid carcinoma[J].Oncogene，2010，29（13）：1909-1919.DOI：10.1038/onc.2009.476.

［14］Agrawal NK，Goyal R，Rastogi A，et al.Thyroid hormone resistance[J].Postgrad Med J，2008，84（995）：473-477.DOI：10.1136/pgmj.2008.069740.

［15］Hu N，Li ZM，Liu JF，et al.An overall and dose-response meta-analysis for thyrotropin and thyroid cancer risk by histological type[J].Oncotarget，2016，7（30）：47750-47759.DOI：10.18632/oncotarget.10282.

［16］Lemaitre M，Chevalier B，Jannin A，et al.Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis[J].Presse Med，202 50（3）：104077.DOI：10.1016/j.lpm.2021.104077.

［17］Capel E，Vatier C，Cervera P，et al.MFN2-associated lipomatosis：clinical spectrum and impact on adipose tissue[J].J Clin Lipidol，2018，12（6）：1420-1435.DOI：10.1016/j.jacl.2018.07.009.

［18］Lopez-Gallardo E，Cammarata-Scalisi F，Emperador S，et al.Mitochondrial DNA pathogenic mutations in multiple symmetric lipomatosis[J].Clin Genet，2020，97（5）：731-735.DOI：10.1111/cge.13701.

［19］Zolotov S，Xing C，Mahamid R，et al.Homozygous LIPE mutation in siblings with multiple symmetric lipomatosis，partial lipodystrophy，and myopathy[J].Am J Med Genet A，2017，173（1）：190-194.DOI：10.1002/ajmg.a.37880.

［20］Sanna M，Borgo C，Compagnin C，et al.White adipose tissue expansion in multiple symmetric lipomatosis is associated with upregulation of CK AKT and ERK1/2[J].Int J Mol Sci，2020，21（21）：7933.DOI：10.3390/ijms21217933.

［21］Ma S，Jing F，Xu C，et al.Thyrotropin and obesity：increased adipose triglyceride content through glycerol-3-phosphate acyltransferase 3[J].Sci Rep，2015，5：7633.DOI：10.1038/srep07633.

［22］Walczak K，Sieminska L.Obesity and thyroid axis[J].Int J Environ Res Public Health，202 18（18）：9434.DOI：10.3390/ijerph18189434.

（收稿日期：2023-11-02）