摘要：特發(fā)性多中心型Castleman?。╥MCD）是一種可危及生命的罕見淋巴增殖性疾病，臨床常表現(xiàn)為全身性炎癥癥狀、多發(fā)淋巴結(jié)腫大、血細胞減少和多器官功能障礙。既往認(rèn)為iMCD主要由白細胞介素-6介導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴驅(qū)動，然而，超過50%的患者對白細胞介素-6或其受體的阻斷治療無效。因此，迫切需要探索和確定其他疾病驅(qū)動途徑，以獲得新的有效治療方法。近年來，iMCD發(fā)病機制的研究取得了顯著進展。本文就其最新成果進行綜述，以期為進一步的研究提供理論依據(jù)，協(xié)助優(yōu)化治療策略，進而改善患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性多中心型Castleman病；發(fā)病機制；治療

中圖分類號： R552" 文獻標(biāo)識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）05-0756-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16008

Research Advances in Pathogenesis of Idiopathic Multicentric Castleman Disease

GAO Yuhan，LI Jian，ZHANG Lu

Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZHANG Lu Tel：010-69155549，E-mail：pumczhanglu@126.com

ABSTRACT：Idiopathic multicentric Castleman disease （iMCD） is a rare and life-threatening lymphoproliferative disorder involving systemic inflammatory symptoms，polyclonal lymphoproliferation，cytopenia，and multiple organ dysfunction.Although interleukin-6-mediated cytokine storm is thought to be the key driver of iMCD，more than 50% of the patients fail to respond to the treatments targeting interleukin-6 or its receptors.This underscores the urgent need to identify other cytokines and pathogenic pathways that may underlie iMCD.Fortunately，recent years have witnessed notable research advances in the pathogenesis of iMCD.This article reviews the latest progress in this field，aiming to provide a theoretical foundation for further research and facilitate the optimization of treatment strategies to improve the prognosis of the patients.

Key words：idiopathic multicentric Castleman disease；pathogenesis；treatment

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：756-762

多中心型Castleman?。╩ulticentric Castleman disease，MCD）是一類具有特征性病理改變、多個淋巴結(jié)區(qū)域受累、以全身性炎癥為特征的多克隆性淋巴增殖性疾病。根據(jù)是否感染人類皰疹病毒-8（human herpes virus-8，HHV-8），可將MCD進一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD。我國絕大多數(shù)MCD患者HHV-8呈陰性［1］。HHV-8陰性MCD，由于其致病機制尚未充分明確，也被稱為特發(fā)性多中心型Castleman?。╥diopathic MCD，iMCD）。白細胞介素（interleukin，IL）-6是既往已知的在iMCD發(fā)病機制中起最關(guān)鍵作用的細胞因子［2］。使用針對IL-6或其受體的單克隆抗體阻斷IL-6信號級聯(lián)反應(yīng)，能夠緩解部分患者的全身性炎癥癥狀，并減小腫大淋巴結(jié)的體積［3-5］?？笽L-6人-鼠嵌合單克隆抗體司妥昔單抗也是目前唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療iMCD的藥物［5］。然而，超過半數(shù)的患者對靶向IL-6或其受體的阻斷治療無效［ 5］。因此，尋找新的治療方法已成為亟待解決的臨床問題。對iMCD發(fā)病機制認(rèn)識的局限性嚴(yán)重制約了藥物研發(fā)和治療選擇，并導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。2016年國內(nèi)學(xué)者曾對Castleman病的發(fā)病機制進行了初步綜述［2］。近年來，國內(nèi)外在iMCD發(fā)病機制領(lǐng)域取得了重大突破，特別是在外周血和淋巴結(jié)細胞成分、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、關(guān)鍵促炎因子及遺傳學(xué)改變等方面的研究成果顯著。因此，本文從以上4個方面綜述了iMCD發(fā)病機制的最新進展，旨在為新的治療方法提供理論依據(jù)，助力改進現(xiàn)有治療策略，進而改善患者的預(yù)后。

1 外周血和淋巴結(jié)細胞成分

1.1 外周血淋巴細胞亞群

最新研究發(fā)現(xiàn)，iMCD活動期存在顯著的T細胞激活［6-8］?；诹魇郊毎g(shù)和單細胞RNA測序的研究結(jié)果顯示，iMCD活動期激活的CD8+ T細胞比例顯著增加，并伴隨T細胞受體（T cell receptor，TCR）表型的寡克隆現(xiàn)象［7-9］。T細胞激活后，其表面表達的IL-2受體α亞單位部分脫落，形成可溶性IL-2Rα鏈（soluble IL-2Rα，sIL-2Rα），是監(jiān)測T細胞活化的重要標(biāo)志。在21例報告血清sIL-2Rα水平的iMCD病例中，有20例出現(xiàn)sIL-2Rα升高［10］。Fajgenbaum等［6］通過對iMCD患者自身對照樣本（緩解至下一次復(fù)發(fā)）的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，sIL-2Rα的顯著增加先于臨床復(fù)發(fā)的啟動，并在臨床復(fù)發(fā)時血清sIL-2Rα水平達到峰值，提示T細胞的活化可能是臨床復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。進一步的研究顯示，使用T細胞活化抑制劑西羅莫司可以有效降低iMCD患者激活的CD8+ T細胞比例，并顯著改善患者的炎癥癥狀［6，11］。此外，基于患者源性異種移植小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將iMCD患者受累淋巴結(jié)細胞懸液注入重度免疫缺陷小鼠體內(nèi)時，可觀察到與iMCD相似的顯著高炎癥狀態(tài)及多器官淋巴細胞浸潤的現(xiàn)象；然而，當(dāng)注射的淋巴結(jié)細胞懸液中缺失T細胞成分時，小鼠未出現(xiàn)上述改變，進一步支持了T細胞在iMCD發(fā)病中的潛在驅(qū)動作用［12］。

另一方面，iMCD活動期多項B細胞相關(guān)的生物標(biāo)志物呈顯著變化。具體表現(xiàn)為血清中B淋巴細胞趨化因子、前B細胞集落增強因子及γ-球蛋白水平顯著升高［13-14］，提示在疾病進展過程中，B細胞處于異?；钴S狀態(tài)。此外，外周血中漿母細胞數(shù)量的顯著增加及受累淋巴結(jié)內(nèi)漿細胞的彌漫性浸潤表現(xiàn)，也為B細胞/漿細胞在疾病活動中的積極參與提供了直接證據(jù)［7，15］。這些表現(xiàn)不僅揭示了疾病狀態(tài)下免疫細胞的異常功能和分布，也為后續(xù)的治療策略提供了方向。其中，采用針對B細胞/漿細胞的耗竭治療策略如利妥昔單抗、達雷妥尤單抗等在部分患者中取得了顯著的治療效果［16-17］。但針對B細胞受體信號通路的抑制劑澤布替尼在iMCD中的治療價值似乎有限［18］。

1.2 淋巴結(jié)細胞成分

對于伴有類似于iMCD高炎癥狀態(tài)的單中心型Castleman病，通過切除淋巴結(jié)能夠顯著改善患者的高炎癥狀態(tài)［19］；此外，使用iMCD患者受累淋巴結(jié)細胞懸液輸注重度免疫缺陷小鼠，可成功模擬iMCD高炎癥狀態(tài)［12］，這些結(jié)果強調(diào)了淋巴結(jié)細胞成分在iMCD發(fā)病中的重要地位。在iMCD受累淋巴結(jié)中，除顯著的漿細胞浸潤現(xiàn)象外，還?？捎^察到生發(fā)中心內(nèi)濾泡樹突細胞網(wǎng)架出現(xiàn)明顯破壞、發(fā)育不良或異常突出等形態(tài)學(xué)改變［20-21］。功能學(xué)方面，在活動期iMCD患者的淋巴結(jié)中，濾泡樹突細胞、成纖維網(wǎng)狀細胞以及內(nèi)皮細胞中與炎癥和免疫激活相關(guān)的標(biāo)志物轉(zhuǎn)錄水平均顯著上調(diào)［14，20，22-24］，這些發(fā)現(xiàn)提示淋巴結(jié)內(nèi)的基質(zhì)細胞可能也參與了iMCD的致病過程。

2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1 Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3通路

IL-6作為已知的iMCD發(fā)病中的核心細胞因子，其介導(dǎo)的IL-6/Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription" STAT3）通路被認(rèn)為是iMCD的主要致病途徑。然而，基于血清蛋白質(zhì)組學(xué)的研究顯示，司妥昔單抗治療無效的患者JAK/STAT3通路仍顯著富集［25］。進一步的免疫組織化學(xué)染色分析發(fā)現(xiàn)，治療無效患者的淋巴結(jié)濾泡間區(qū)同樣顯著表達磷酸化的STAT3（STAT3激活形式），且表達水平與司妥昔單抗治療有效組沒有顯著差異［25］。這些結(jié)果表明，除IL-6外，可能還存在其他能夠過度激活JAK/STAT3通路的配體，并參與了iMCD的致病過程。因此，對于IL-6靶向治療無效的患者，JAK抑制劑可能仍是值得考慮的治療選擇（圖1）。多篇關(guān)于復(fù)發(fā)或難治性iMCD的個案報道顯示，患者在接受JAK抑制劑蘆可替尼治療后，病情獲得了半年以上的持續(xù)緩解［26-28］，證實了JAK抑制劑在iMCD治療中的潛在療效。

2.2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路是多種細胞表面受體如TCR、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體等的下游中心信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在細胞增殖、細胞活化及血管生成過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［29］。2019年，F(xiàn)ajgenbaum等［6］首次報道了3例IL-6靶向治療失敗的iMCD患者中PI3K/Akt/mTOR通路顯著激活的現(xiàn)象。隨后，該團隊在更大規(guī)模的研究（n=88）中進一步證實了這一通路在iMCD患者中的過度激活狀態(tài)［30］。mTOR激活后與下游蛋白形成復(fù)合物mTORC1（雷帕霉素復(fù)合物1）和mTORC2（雷帕霉素不敏感復(fù)合物2），進而發(fā)揮多種生物學(xué)功能［29］。已有的研究證據(jù)表明，iMCD患者淋巴結(jié)濾泡間區(qū)mTORC1的激活產(chǎn)物表達量較對照組（包括霍奇金淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及非特異性反應(yīng)性增生患者的淋巴結(jié)樣本）顯著增加［6，30］，并與自身免疫性淋巴細胞增生性綜合征患者的淋巴結(jié)樣本表達量相近，而后者為一種已知由mTOR信號驅(qū)動并可使用mTOR抑制劑治療的疾病。這一發(fā)現(xiàn)不僅證實了mTORC1在iMCD中的高度激活狀態(tài)與炎癥相關(guān)的非特異性淋巴細胞增殖之間的顯著差異，還提示iMCD與自身免疫性淋巴細胞增生性綜合征在病理機制上可能存在相似性。多個個案報告顯示，使用mTORC1抑制劑（西羅莫司）治療iMCD患者效果顯著［6，31］。目前，西羅莫司在iMCD患者中的治療有效性研究尚在進行中，國際上已啟動一項針對復(fù)發(fā)難治性iMCD患者的開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床試驗（NCT03933904）。此外，Phillips等［23］研究還發(fā)現(xiàn)，iMCD患者淋巴結(jié)中mTORC2激活產(chǎn)物表達量也顯著升高，這一發(fā)現(xiàn)提示除了針對mTORC1的抑制劑外，mTORC2抑制劑可能同樣具有治療潛力（圖1）。

3 關(guān)鍵促炎因子

3.1 CXCL13

基于蛋白質(zhì)組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，相較于IL和其他細胞因子，趨化因子在iMCD活動期間上調(diào)最為顯著［14］。其中，CXCL13是活動期上調(diào)水平最高的趨化因子，并與疾病活動性存在顯著相關(guān)性［13-14］。然而，其具體來源仍尚待明確。既往認(rèn)為循環(huán)中的CXCL13主要由淋巴結(jié)生發(fā)中心內(nèi)的濾泡樹突細胞及濾泡輔助T細胞產(chǎn)生，盡管活動期iMCD患者血清中的CXCL13水平顯著高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，但兩者淋巴結(jié)內(nèi)單位生發(fā)中心的CXCL13表達量并無顯著差異。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，iMCD患者單位切片中的生發(fā)中心數(shù)量顯著高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，這一結(jié)果為iMCD患者循環(huán)中總CXCL13水平升高的原因提供了合理解釋［13-14］。另一方面，最新的研究揭示了一種新的可能性：CD4+PD-1highCXCR5-T細胞，即外周輔助T細胞，可能是導(dǎo)致iMCD循環(huán)中CXCL13水平升高的另一重要來源［1 32］。這一發(fā)現(xiàn)提示，在iMCD的病理環(huán)境下，升高的CXCL13可能來源于更多種類的細胞亞群。此外，Pierson等［13］發(fā)現(xiàn)iMCD患者在接受司妥昔單抗有效治療8 d后，循環(huán)中CXCL13水平即出現(xiàn)顯著下降。Harada等［12］的進一步研究表明，阻斷循環(huán)中的CXCL13信號通路可以明顯改善iMCD模型小鼠的高炎癥狀態(tài)，并顯著延長其總生存期［12］。這些結(jié)果證實了CXCL13在iMCD致病中的關(guān)鍵作用，并為CXCL13作為iMCD潛在治療靶點提供了強有力的證據(jù)，提示未來通過阻斷CXCL13信號通路可能成為iMCD一種新的治療策略。

3.2 干擾素

干擾素（interferon，IFN）是一類具有干擾病毒作用的細胞因子，目前被劃分為3種類型：Ⅰ型（IFN-α、IFN-β）、Ⅱ型（IFN-γ）和Ⅲ型［33-34］。最近的研究表明，Ⅰ型和Ⅱ型IFN可能是驅(qū)動iMCD發(fā)病的重要上游細胞因子。Pai等［9］發(fā)現(xiàn)在iMCD的潛在致病細胞群（CD8+ T細胞、自然殺傷細胞、經(jīng)典和非經(jīng)典單核細胞）中，Ⅰ型IFN信號通路均顯著富集，同時Ⅱ型IFN信號通路在CD8+ T細胞和自然殺傷細胞中也呈顯著富集。此外，多項研究觀察到iMCD活動期患者血清中與Ⅰ型和Ⅱ型IFN通路相關(guān)的翻譯產(chǎn)物（如CXCL10、IL-18BP、CXCL11、CXCL9）顯著增加［9，35-36］。Ⅰ型和Ⅱ型IFN與其受體結(jié)合后可在細胞內(nèi)激活JAK/STAT通路，并經(jīng)由JAK進一步觸發(fā)PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活［33］?；贗FN-α的體外實驗顯示，iMCD患者的單核細胞和T細胞對Ⅰ型IFN高度敏感，IFN-α刺激后mTORC1激活較健康對照樣本顯著提高，但這種激活可被JAK1/2抑制劑所抑制。該發(fā)現(xiàn)支持了Ⅰ型IFN信號通過增加JAK依賴性mTOR激活參與iMCD發(fā)病機制的推測［9］，還提示除JAK1/2和mTOR抑制劑外，IFN本身可能也是治療iMCD的潛在靶點。

3.3 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是免疫細胞在應(yīng)答過程中產(chǎn)生的一種關(guān)鍵促炎細胞因子。部分iMCD患者血清中TNF-α水平顯著升高，且TNF-α/核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號顯著富集［10，25］。體外實驗進一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)iMCD患者的初始CD4+細胞受到多克隆激活劑（PMA/I）刺激時，其產(chǎn)生的TNF-α遠高于健康對照者［37］。這種過度分泌的TNF-α被認(rèn)為是導(dǎo)致淋巴結(jié)炎癥和腫大的重要因素。此外，TNF-α還能夠激活NF-κB等信號通路，進而促進淋巴細胞的增殖和存活，進一步促進iMCD的疾病進程。目前，針對NF-κB的蛋白酶體抑制劑硼替佐米在iMCD治療中已展現(xiàn)出良好療效［38］。此外，有報告顯示，1例難治性iMCD患者在接受靶向TNF-α阻斷治療（阿達木單抗）后，其癥狀和器官功能障礙得到顯著改善，且持續(xù)緩解時間超過6個月［37］。

3.4 其他

除上述細胞因子/趨化因子外，在iMCD活動期間其他炎癥因子如IL-1、VEGF-A、CCL21和CCL23等亦顯著增加［14，39-40］。IL-1是觸發(fā)全身性炎癥級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵上游因子，在iMCD患者淋巴結(jié)中顯著升高［20，40］。個案報道顯示，使用IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素）后，患者癥狀和炎癥指標(biāo)快速緩解，提示IL-1阻斷治療在iMCD中的潛在有效性［40］。與單中心型Castleman病和健康對照相比，iMCD患者淋巴結(jié)生發(fā)中心和濾泡間區(qū)VEGF表達顯著上調(diào)，血清中VEGF-A水平顯著升高，并?？捎^察到與VEGF-A相關(guān)的高度血管化淋巴結(jié)、毛細血管滲漏綜合征和暴發(fā)性櫻桃狀血管瘤?。?0，2 39］。此外，血清中升高的CCL21和CCL23在iMCD進展過程中可能也發(fā)揮著關(guān)鍵作用［14］。CCL21介導(dǎo)淋巴細胞的遷移和歸巢，其表達水平顯著上升可能導(dǎo)致淋巴細胞的異常歸巢現(xiàn)象，進而擾亂淋巴組織的正常結(jié)構(gòu)。同時，CCL21作為共刺激分子參與T細胞的活化與擴增過程，其過度表達可能導(dǎo)致T細胞的過度活化，從而加劇iMCD中的炎癥反應(yīng)，并造成組織和器官的損傷。CCL23同樣能夠趨化T細胞和單核細胞到達炎癥局部，并促進新生血管的形成。CCL23異常升高可能會進一步加劇炎癥細胞的浸潤以及血管的異常增生，從而推動疾病的持續(xù)進展。

4 遺傳學(xué)改變

CABIN1基因在生物體內(nèi)通過負調(diào)控肌細胞增強因子2的轉(zhuǎn)錄過程，抑制TCR/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子通路的激活，從而有效抑制T細胞的激活［41］。Laczko等［42］報道了1例攜帶CABIN1 p.V2185M胚系突變的iMCD患者，并構(gòu)建了CABIN1V2185M小鼠模型，通過使用卵清蛋白和淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒對小鼠進行免疫后發(fā)現(xiàn)，相較于野生型CABIN1小鼠，攜帶CABIN1V2185M突變的小鼠在免疫后血清中的IL-6和CXCL13水平顯著升高，同時CXCR5+CD4+ T細胞數(shù)量明顯增加，成功模擬了人類iMCD的免疫環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)提示CABIN1 p.V2185M突變可能導(dǎo)致CABIN1功能部分或完全喪失，進而引發(fā)下游信號通路的持續(xù)激活，成為推動iMCD發(fā)病的重要誘因。

Chan等［24］在一對患有iMCD的同卵雙胞胎體內(nèi)檢測到胚系突變，全基因組測序顯示兩人存在NCOA4基因的純合突變和TRAF3基因的雜合突變，而這兩種突變在家系健康成員中分別表現(xiàn)為雜合和野生型純合狀態(tài)。盡管NCOA4基因的純合突變在gnomAD數(shù)據(jù)庫中的記錄極為罕見［24］，然而，另一項研究在非家族性iMCD患者的淋巴結(jié)樣本中檢測到NCOA4基因的體系突變頻率相對較高（5/22）［43］，表明NCOA4突變與iMCD之間可能存在著非偶然性的關(guān)聯(lián)，且這種關(guān)聯(lián)可能在iMCD的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，Rae等［44］描述了一組由TRAF3基因雜合突變引起的疾病，并定義為TRAF3基因單倍劑量不足綜合征（TRAF3HI），TRAF3HI患者臨床表現(xiàn)與iMCD高度相似，表現(xiàn)為高炎癥狀態(tài)、淋巴結(jié)腫大及高免疫球蛋白血癥，說明兩者可能共享某些潛在的病理機制；體外實驗進一步證實TRAF3HI患者外周血B細胞對IL-6呈高反應(yīng)性，且存在TNF/NF-κB2和JAK/STAT3通路的顯著激活。這些發(fā)現(xiàn)為探索iMCD的遺傳發(fā)病機制提供了新的線索，并提示部分iMCD病例的發(fā)病可能具有遺傳基礎(chǔ)。

綜上，疾病的發(fā)病機制研究是制訂治療策略的基石。各種新型實驗技術(shù)手段的應(yīng)用為深入探索iMCD的發(fā)病機制提供了新的途徑和思路。隨著研究的不斷推進，這些成果有望為新的治療方法提供科學(xué)依據(jù)，優(yōu)化現(xiàn)有診療策略，進而改善患者的預(yù)后。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 高雨菡：文章選題和設(shè)計、文獻搜集、圖表制作及撰寫文章初稿；李劍：文章選題和設(shè)計、對學(xué)術(shù)性內(nèi)容做出關(guān)鍵性修訂；張路：文章選題和設(shè)計、修改文章、對文稿做最終審閱和定稿、同意對研究工作誠信負責(zé)

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-01-19）