摘要：關(guān)節(jié)內(nèi)有豐富的感覺神經(jīng)及交感神經(jīng)纖維分布，這些神經(jīng)將關(guān)節(jié)內(nèi)的物理及化學(xué)性刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動(dòng)傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并參與誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎（OA）等炎癥性關(guān)節(jié)病的痛覺超敏反應(yīng)。本文總結(jié)了關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)的分布及功能特性，并重點(diǎn)介紹了“迷走神經(jīng)-交感神經(jīng)”自主神經(jīng)環(huán)路調(diào)節(jié)OA關(guān)節(jié)內(nèi)免疫微環(huán)境的相關(guān)機(jī)制。此外，關(guān)節(jié)內(nèi)以腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6為代表的炎癥因子也直接或間接誘發(fā)感覺神經(jīng)動(dòng)作電位，激活痛覺從關(guān)節(jié)局部向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)通路；而OA關(guān)節(jié)內(nèi)的感覺神經(jīng)也參與了免疫細(xì)胞及炎癥因子的募集，這種神經(jīng)免疫的互作模式不僅為OA治療提供了多種創(chuàng)新靶點(diǎn)，還提示OA治療應(yīng)采用整體觀念，綜合考慮骨關(guān)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)、免疫微環(huán)境及其相互之間的影響。

關(guān)鍵詞：骨關(guān)節(jié)炎；感覺神經(jīng)；自主神經(jīng)；炎癥因子；交互作用

中圖分類號(hào)： R684.3" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）05-0776-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15872

Research Progress in Neurogram and Neuro-Immune Interaction of Joints in the Case of Osteoarthritis

GU Jian JIANG Tao2

1Graduate School，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 21002 China

2Department Five of Orthopedics and Traumatology，Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Changzhou，Jiangsu 213000，China

Corresponding author：JIANG Tao Tel：0519-88124955，E-mail：doctorjt88@163.com

ABSTRACT：The joints have abundant sensory nerves and sympathetic nerve fibers，which convert physical and chemical stimuli in the joints into nerve impulses that are transmitted to the central nervous system and participate in the hypersensitivity reactions of inflammatory joint diseases such as osteoarthritis （OA）.This paper summarizes the distribution and functional characteristics of intra-articular nerves and focuses on the mechanism of the vagus-sympathetic autonomic circuit in regulating the immune microenvironment in joints in the case of OA.In addition，intra-articular inflammatory cytokines represented by tumor necrosis factor-α and interleukin-6 directly or indirectly induce sensory nerve action potential and activate the pain transduction pathway from the local joint to the central nervous system.The sensory nerves in the joints in the case of OA are also involved in the recruitment of immune cells and inflammatory cytokines.This neuro-immune interaction model not only provides a variety of new targets for the treatment of OA but also suggests that the treatment of OA should adopt a holistic view with comprehensive consideration of the nerve and immune microenvironment in the bone and joint and their mutual influences.

Key words：osteoarthritis；sensory nerve；autonomic nerve；inflammatory cytokines；interaction

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：776-782

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的肌肉骨骼疾病，其病變多起于滑膜，并逐漸累及關(guān)節(jié)囊、韌帶、軟骨和骨等整個(gè)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。疼痛是OA患者最常見的主訴，也是首要臨床癥狀，但是X線及MRI顯示的結(jié)構(gòu)損傷程度常常與患者的疼痛反應(yīng)等級(jí)不成正比［1-2］。因此，從生理學(xué)的角度探索OA患者疼痛的機(jī)制是相關(guān)研究的主要關(guān)注點(diǎn)。目前，許多研究報(bào)道指出，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)中的感覺神經(jīng)及交感神經(jīng)末梢釋放的傷害性神經(jīng)遞質(zhì)及關(guān)節(jié)微環(huán)境中的炎癥風(fēng)暴是引起OA病程中痛覺超敏反應(yīng)的主要原因［3-4］。因此，本文主要介紹了支配關(guān)節(jié)功能的主要神經(jīng)類型及其各自調(diào)節(jié)OA關(guān)節(jié)病理改變的相關(guān)機(jī)制，同時(shí)總結(jié)了關(guān)節(jié)免疫微環(huán)境中部分炎癥因子調(diào)節(jié)神經(jīng)功能及痛覺傳導(dǎo)通路的相關(guān)機(jī)制，為OA治療提供更多潛在的靶點(diǎn)及方向。

1 誘導(dǎo)OA痛覺超敏反應(yīng)的神經(jīng)圖譜

從解剖學(xué)的角度來看，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)中各個(gè)組成部分均存在廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分布，其中以關(guān)節(jié)囊纖維層以及滑膜內(nèi)的神經(jīng)密度最為豐富。研究表明約20%的關(guān)節(jié)神經(jīng)屬于分布有Aδ痛覺感受器的有髓鞘神經(jīng)纖維（Aδ-纖維），而其余80%的關(guān)節(jié)神經(jīng)屬于無髓鞘的C-纖維。根據(jù)神經(jīng)纖維的生理特性，感覺神經(jīng)與交感神經(jīng)是支配關(guān)節(jié)功能的主要神經(jīng)類型，也是誘導(dǎo)OA神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的重要參與者［5］。下文主要梳理了這兩種神經(jīng)參與調(diào)節(jié)OA疼痛的生理學(xué)機(jī)制及功能差異，同時(shí)還基于一些最新研究揭示外周迷走神經(jīng)刺激對(duì)OA的治療作用。

1.1 感覺神經(jīng)誘導(dǎo)疼痛反應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路

支配關(guān)節(jié)功能的感覺神經(jīng)主要由神經(jīng)纖維以及感受器組成，主要參與痛覺的中樞傳遞，是OA患者局部痛覺的主要來源。

1.1.1 關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)的分布特點(diǎn)

關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)中的滑膜、韌帶及骨性結(jié)構(gòu)內(nèi)均有豐富的感覺神經(jīng)分布［6］。研究表明，不同部位分布的感覺神經(jīng)密度具有顯著的差異性。雖有研究認(rèn)為滑膜前部是關(guān)節(jié)最敏感的區(qū)域［7］，但免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，與滑膜相比，支配韌帶的感覺神經(jīng)密度更高，且常與血管伴生［8］。而在骨性結(jié)構(gòu)中，骨膜上的感覺神經(jīng)分布最密集，這些神經(jīng)軸突常與骨膜內(nèi)側(cè)的生發(fā)層緊密相連，并沿股骨長(zhǎng)軸呈線性分布［9］。研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)纖維密度顯著下降，但骨膜周圍分布的神經(jīng)密度仍十分豐富［10］，這提示靶向抑制OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)功能的治療應(yīng)考慮年齡因素的影響。由此可見，感覺神經(jīng)的分布在關(guān)節(jié)內(nèi)不同結(jié)構(gòu)處呈現(xiàn)顯著的差異，并且受機(jī)體狀態(tài)及年齡等因素的影響，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步細(xì)致描繪身體不同部位關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)的分布圖譜。

1.1.2 關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)參與痛覺傳導(dǎo)通路

現(xiàn)有研究指出感覺神經(jīng)主要參與關(guān)節(jié)內(nèi)痛覺信號(hào)的傳導(dǎo)。經(jīng)典理論認(rèn)為，感覺神經(jīng)末梢存在多種類型的機(jī)械感受器與化學(xué)感受器［11］。其中，前者主要捕捉關(guān)節(jié)處壓力、牽拉等物理信號(hào)［12］，而后者除了捕捉傷害性刺激信號(hào)外還可以監(jiān)測(cè)到關(guān)節(jié)局部溫度的變化信號(hào)［13］。此外，關(guān)節(jié)局部一些炎癥因子也可以激活神經(jīng)末梢的化學(xué)感受器并誘發(fā)關(guān)節(jié)局部的動(dòng)作電位。

這些感受器檢測(cè)到特定的刺激信號(hào)后，通過觸發(fā)電壓門控的鈉和鉀通道將動(dòng)作電位經(jīng)過背根神經(jīng)節(jié)傳遞至脊髓背角［14］。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為電壓門控鈉通道Nav1.8在關(guān)節(jié)的機(jī)械性感覺傳導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用［15］。但近年研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)Piezo2離子通道在外周感覺神經(jīng)的痛覺傳遞中也扮演重要角色，其不僅參與外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間以及軸突與施萬細(xì)胞之間的信息傳遞，還可以在外部機(jī)械刺激作用下經(jīng)過背根神經(jīng)節(jié)連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺傳導(dǎo)通路［16］。痛覺信號(hào)經(jīng)脊髓背角細(xì)胞整合后通過脊髓丘腦束和脊髓網(wǎng)膜丘腦束投射到丘腦和腦干區(qū)域［17］，最終使患者感受到疼痛的同時(shí)也精準(zhǔn)定位到疼痛的部位（圖1）。

1.1.3 中樞敏化對(duì)感覺傳入信號(hào)的放大作用

盡管現(xiàn)有研究已經(jīng)闡釋OA患者關(guān)節(jié)局部疼痛的產(chǎn)生機(jī)制，但是患者感受到的疼痛程度常與影像學(xué)技術(shù)檢測(cè)到的局部損傷程度不成正比，這提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)除了整合外周傳入的痛覺信號(hào)外，還可能將其信號(hào)放大并輸出至關(guān)節(jié)局部的效應(yīng)器，最終加劇OA患者的局部疼痛。這個(gè)過程被稱為中樞敏化，其主要形成原因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞具有強(qiáng)大的可塑性［14］。研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在長(zhǎng)期的外周傳入信號(hào)作用下，自發(fā)活動(dòng)增加，激活閾值降低，且捕捉感覺信號(hào)的范圍也顯著擴(kuò)大，最終表現(xiàn)為對(duì)痛覺信號(hào)的敏感性增加，同時(shí)還會(huì)將一些無感覺的信號(hào)整合輸出為痛覺信號(hào)［18-19］。因此，OA患者關(guān)節(jié)局部疼痛的生理學(xué)機(jī)制主要涉及感覺神經(jīng)末梢感受器的刺激信號(hào)捕捉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息整合與痛覺信號(hào)的放大。

1.2 自主神經(jīng)維護(hù)關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)

近年來，隨著影像學(xué)及病毒示蹤技術(shù)的發(fā)展，人們已經(jīng)可以直觀觀測(cè)到關(guān)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)的分布特點(diǎn)及OA病理狀態(tài)下交感神經(jīng)纖維的密度變化。研究顯示，軟骨下骨性結(jié)構(gòu)、滑膜、肌腱和韌帶部位均有豐富的交感神經(jīng)纖維分布，與感覺神經(jīng)相似，這些不同結(jié)構(gòu)處分布的交感神經(jīng)密度也具有顯著的差異性，同時(shí)關(guān)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)的密度變化也被證明是OA病理反應(yīng)的特征之一［20-21］。

1.2.1 關(guān)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)的功能特性及其對(duì)OA狀態(tài)的雙向調(diào)節(jié)作用

對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)的功能特性目前尚未達(dá)成明確一致的結(jié)論，這主要?dú)w因于外周交感神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)的廣泛作用。首先，去甲腎上腺素（noradrenalin，NE）作為關(guān)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)末梢主要釋放的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)OA的發(fā)生與發(fā)展發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用。一方面，OA關(guān)節(jié)內(nèi)的NE主要作用于β2腎上腺素能受體，通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2-蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號(hào)通路，干擾軟骨內(nèi)Ⅱ型膠原酶的合成，從而抑制軟骨基質(zhì)的生成［22］，加劇OA關(guān)節(jié)局部的病理變化和干擾組織修復(fù)進(jìn)程；另一方面，關(guān)節(jié)內(nèi)NE也具有抗炎作用，NE治療可以顯著降低混合滑膜細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［23］，利用NE刺激OA患者的軟骨細(xì)胞可以顯著降低炎癥因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-8的表達(dá)［24］。此外，關(guān)節(jié)內(nèi)的交感神經(jīng)末梢除了釋放NE，還會(huì)釋放神經(jīng)肽Y及ATP。其中，神經(jīng)肽Y在OA患者軟骨中過表達(dá)，通過與其受體結(jié)合，激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1通路，促進(jìn)下游因子Runx2的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)節(jié)局部的軟骨細(xì)胞肥大和軟骨降解［25］（圖1）；ATP近期也被證明是關(guān)節(jié)局部炎癥擴(kuò)散至遠(yuǎn)端部位的關(guān)鍵性因子，其受到關(guān)節(jié)局部核因子κB信號(hào)的激活后促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)IL-6表達(dá)上調(diào)［26］。

明確關(guān)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)雙向調(diào)控的優(yōu)勢(shì)效應(yīng)是目前備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。2022年Rsch等［27］發(fā)現(xiàn)利用6羥基多巴胺化學(xué)消融OA模型小鼠外周交感神經(jīng)時(shí)，雖然對(duì)小鼠軟骨退化和滑膜炎癥的嚴(yán)重程度沒有影響，但是顯著加重了OA特征性的軟骨鈣化和軟骨下骨增厚等病理改變。這表明雖然交感神經(jīng)纖維對(duì)OA關(guān)節(jié)局部的功能尚未明確，但是關(guān)節(jié)內(nèi)存在交感神經(jīng)支配仍是維護(hù)關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要前提。

1.2.2 刺激外周迷走神經(jīng)治療OA

從解剖學(xué)的角度來看，骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)缺少迷走神經(jīng)纖維的支配。然而，近年來許多報(bào)道指出刺激外周迷走傳入神經(jīng)可以激活關(guān)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)的抗炎功能，這種由外周迷走神經(jīng)激發(fā)的膽堿能抗炎通路可能成為OA治療的前沿方法。

Tracey［28］在2002年提出刺激外周迷走神經(jīng)不僅可以快速有效地抑制全身性炎癥反應(yīng)，還可以改善炎癥局部的神經(jīng)功能，以整體調(diào)節(jié)相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的內(nèi)環(huán)境。基于該理論基礎(chǔ)，Akoolo等［29］利用電針針刺小鼠下肢足三里穴（ST36）刺激外周迷走神經(jīng)，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進(jìn)腎上腺分泌多巴胺以發(fā)揮全身性抗炎作用，從而有效降低關(guān)節(jié)內(nèi)Th17以及Th1細(xì)胞的表達(dá)，減少關(guān)節(jié)內(nèi)巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的募集與浸潤(rùn)，最終改善萊姆病誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎癥狀。以上研究表明，刺激外周迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的膽堿能抗炎通路不僅可以有效緩解關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的浸潤(rùn)，還可以激活關(guān)節(jié)內(nèi)NE的抗炎特性，整體改善OA的炎癥狀態(tài)及相關(guān)癥狀。這種從迷走神經(jīng)傳入、交感神經(jīng)傳出的自主神經(jīng)環(huán)路維系了關(guān)節(jié)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，并可能是探索OA有效治療方式的重要研究靶點(diǎn)，但其神經(jīng)免疫互作的具體機(jī)制還有待于深入研究。

2 OA關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥因子對(duì)神經(jīng)及痛覺傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)作用

OA關(guān)節(jié)內(nèi)復(fù)雜的免疫微環(huán)境是限制其療效的重要因素之一。關(guān)節(jié)內(nèi)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞釋放大量的炎癥因子，不僅加重了局部組織損傷，還通過兩種途徑參與調(diào)節(jié)OA的痛覺傳導(dǎo)通路。一方面，關(guān)節(jié)內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥因子可以降低感覺神經(jīng)末梢的激活閾值，從而提升關(guān)節(jié)局部感覺神經(jīng)對(duì)傷害性刺激的敏感性［30］；另一方面，炎癥因子可以直接上調(diào)關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)的激活比例［31］。OA關(guān)節(jié)內(nèi)痛覺傳導(dǎo)通路的主要炎癥因子在神經(jīng)免疫互作中發(fā)揮著重要作用，為理解OA病理過程中的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的視角。

2.1 IL-6和腫瘤壞死因子-α為代表的的經(jīng)典炎癥因子

IL-6與腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）作為經(jīng)典的炎癥因子，不僅是誘導(dǎo)OA與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性關(guān)節(jié)病的主要參與者，還是調(diào)節(jié)OA關(guān)節(jié)內(nèi)痛覺傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子［32-33］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明關(guān)節(jié)內(nèi)IL-6的表達(dá)水平不僅與OA軟骨體積密切相關(guān)，還與患者的疼痛程度呈正比［34］。關(guān)節(jié)內(nèi)IL-6參與誘導(dǎo)OA的許多關(guān)鍵病理表征，包括驅(qū)動(dòng)增生性骨關(guān)節(jié)重塑、激活破骨細(xì)胞、抑制骨和軟骨修復(fù)途徑等［35］。敲減IL-6后，OA模型小鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)密度及小鼠的局部痛覺感受明顯下降，這主要是由于IL-6級(jí)聯(lián)的Janus激酶及ERK信號(hào)通路功能下調(diào)［36］。上述研究結(jié)果證實(shí)IL-6對(duì)OA關(guān)節(jié)局部神經(jīng)及痛覺傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)效應(yīng)，并揭示了IL-6的下游關(guān)鍵信號(hào)通路及相關(guān)分子。此外，TNF-α也可以發(fā)揮與IL-6類似的效應(yīng)，其作用機(jī)制與IL-6略有不同。研究表明，關(guān)節(jié)內(nèi)浸潤(rùn)的TNF-α可以上調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（nerve growth factor，NGF）的表達(dá)［37］，而NGF已被證實(shí)參與誘導(dǎo)小鼠OA術(shù)后及晚期的疼痛傳導(dǎo)通路［38］，且多項(xiàng)研究表明關(guān)節(jié)內(nèi)直接注射NGF可以顯著加劇OA模型小鼠的疼痛程度［39-40］。因此，TNF-α主要通過誘導(dǎo)NGF的表達(dá)調(diào)節(jié)OA關(guān)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)密度及痛覺傳導(dǎo)通路（圖1）。

2.2 其他炎癥因子

除了IL-6和TNF-α，OA關(guān)節(jié)內(nèi)一些其他炎癥因子也參與調(diào)節(jié)神經(jīng)及痛覺傳導(dǎo)通路。IL-1β是OA患者關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)常見的炎癥因子。研究表明，在滑膜成纖維外植體內(nèi)注射IL-1β可以顯著促進(jìn)NGF的表達(dá)［37］，這表明IL-1β可能通過與TNF-α類似的方式調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)的分布及功能。此外，與IL-1β作用的受體IL-1R已被證明在支配關(guān)節(jié)功能的瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1+感覺神經(jīng)元末梢高表達(dá)，而特異性敲減IL-1R基因可以顯著誘發(fā)小鼠的痛覺反應(yīng)［41］，這表明IL-1β還可能作為配體直接參與了OA狀態(tài)下感覺神經(jīng)的激活。除了IL-1β，近年來研究者還關(guān)注了關(guān)節(jié)內(nèi)IL-8對(duì)OA發(fā)生與發(fā)展的影響。關(guān)節(jié)內(nèi)的IL-8不僅是區(qū)分OA與銀屑病關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵指標(biāo)［42］，還參與誘導(dǎo)OA關(guān)節(jié)內(nèi)IL-6與一氧化氮合酶等的表達(dá)［33］。重要的是IL-8還可以通過誘導(dǎo)纖維環(huán)細(xì)胞的表達(dá)，促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)NGF的上調(diào)［43］，這可能是IL-8參與調(diào)節(jié)OA神經(jīng)及痛覺傳導(dǎo)通路的潛在機(jī)制。然而，對(duì)于OA關(guān)節(jié)內(nèi)浸潤(rùn)的IL-8功能仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上，以IL-6及TNF-α為代表的的炎癥因子是誘導(dǎo)OA痛覺傳導(dǎo)通路的重要因素，這主要與其對(duì)關(guān)節(jié)局部神經(jīng)密度及功能的調(diào)節(jié)作用相關(guān)。改善OA患者關(guān)節(jié)局部的炎癥微環(huán)境可能是神經(jīng)阻斷治療發(fā)揮長(zhǎng)期療效的必要前提。此外，關(guān)節(jié)局部的感覺神經(jīng)纖維也參與了巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞及IL-6、TNF-α、IL-1β等炎癥因子的募集［44-46］。許多研究發(fā)現(xiàn)OA患者的關(guān)節(jié)滑液中可以檢測(cè)出大量的降鈣素基因相關(guān)肽與P物質(zhì)，這些感覺神經(jīng)相關(guān)遞質(zhì)不僅可以發(fā)揮強(qiáng)大的擴(kuò)張血管作用，還對(duì)包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞具有趨化和激活作用［47］。例如，SP可以與關(guān)節(jié)局部巨噬細(xì)胞表面的神經(jīng)激肽-1受體結(jié)合，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞（促炎型）轉(zhuǎn)變，同時(shí)釋放IL-1β和TNF-a等炎癥因子［48］。因此，在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)局部炎癥狀態(tài)方面，感覺神經(jīng)與交感神經(jīng)可能發(fā)揮相互拮抗的作用；同時(shí)，炎癥因子與關(guān)節(jié)局部神經(jīng)之間的交互作用，即炎癥因子促進(jìn)感覺神經(jīng)的痛覺傳導(dǎo)和感覺神經(jīng)對(duì)炎癥因子的募集作用，在關(guān)節(jié)局部形成一種正反饋的惡性循環(huán)，這也是限制OA臨床療效的主要因素之一。

3 總結(jié)及展望

近年來，關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)的相關(guān)功能不斷被闡明，OA關(guān)節(jié)內(nèi)的傷害性刺激和化學(xué)性刺激誘導(dǎo)從關(guān)節(jié)局部感覺神經(jīng)纖維至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺傳導(dǎo)通路。此外，關(guān)節(jié)內(nèi)的交感神經(jīng)纖維雖然與OA多種關(guān)鍵病理特征相關(guān)，但是在關(guān)節(jié)局部也表現(xiàn)出獨(dú)特的抗炎特性?；谶@一特性，外周迷走神經(jīng)刺激觸發(fā)的迷走神經(jīng)-交感神經(jīng)自主神經(jīng)環(huán)路在OA治療中的作用是值得探索的方向。然而，由這些基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化而成的臨床成果卻很少取得預(yù)期的療效，這也揭示了靶向性治療OA所面臨的主要挑戰(zhàn)與限制。一方面可能因?yàn)槟壳八捎玫闹苯哟碳っ宰呱窠?jīng)的手段在抗炎效力方面仍有不足；另一方面目前臨床治療OA的主流觀念還是以抗炎、鎮(zhèn)痛為主，非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥以及感覺神經(jīng)阻滯術(shù)等多種療法雖然在短期內(nèi)可以緩解關(guān)節(jié)局部的疼痛，但是卻很難延緩OA的進(jìn)展。炎癥是一把雙刃劍，在各種病理?xiàng)l件下既有傷害性作用，又可以發(fā)揮局部保護(hù)作用。繼發(fā)于炎癥風(fēng)暴的痛覺傳導(dǎo)通路不僅是誘發(fā)關(guān)節(jié)局部的痛覺超敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素，同時(shí)也是激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的重要途徑。因此，靶向性抗炎鎮(zhèn)痛的方式還會(huì)抑制機(jī)體自身對(duì)病理信號(hào)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，這也是引起許多OA患者病情遷延不愈的重要因素之一。后續(xù)研究可以從以下3個(gè)方向探索OA的相關(guān)治療方案：首先，可以根據(jù)OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)的分布及功能特性制訂個(gè)體化治療方案；其次，關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥因子也是誘導(dǎo)痛覺傳導(dǎo)的主要因素，要綜合考慮關(guān)節(jié)局部神經(jīng)纖維與免疫相關(guān)細(xì)胞因子之間的交互作用；最后，治療OA的理念應(yīng)在“靶向”與“抑制”的基礎(chǔ)上注重“激發(fā)”，根據(jù)疾病的發(fā)展?fàn)顩r設(shè)立不同的治療時(shí)間窗，動(dòng)態(tài)地使用抗炎鎮(zhèn)痛藥和免疫增強(qiáng)劑，以整體性恢復(fù)關(guān)節(jié)局部?jī)?nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 顧?。貉芯克悸返奶岢?、文獻(xiàn)檢索和篩選、整理資料和撰寫文章；蔣濤：論文修訂、質(zhì)量控制和審查、同意対研究工作誠信負(fù)責(zé)

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（收稿日期：2023-10-09）